UPDATE ZU NITROSAMINVERUNREINIGUNGEN

Hintergrund

Die Arzneimittelbehörden wurden erstmals im Juli 2018 auf das Vorhandensein der Nitrosaminverunreinigung Nnitrosodimethylamin (NDMA) in valsartanhaltigen Produkten aufmerksam. Valsartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und gehört zu einer Familie von analogen Verbindungen, die üblicherweise als Sartane bezeichnet werden.

Weitere Nitrosaminverunreinigungen wurden anschließend in anderen Arzneimitteln der Sartan-Familie nachgewiesen, darunter: N-Nitrosodiethylamin (NDEA), N -Nitrosodiisopropylamin (NDIPA), N -nitrosoethylisopropylamin (NEIPA) und N -Nitroso-N-methyl-4-aminobuttersäure (NMBA).

In jüngerer Zeit wurden Nitrosaminverunreinigungen in Pioglitazon- und ranitidinhaltigen Produkten berichtet.1-3

Was sind Nitrosamine?

Nitrosamine oder richtiger N-Nitrosoamine beziehen sich auf jedes Molekül, das die nitrosofunktionelle Gruppe enthält. Diese Moleküle sind besorgniserregend, da Nitrosaminverunreinigungen wahrscheinlich Karzinogene für den Menschen sind. Obwohl sie auch in einigen Lebensmitteln und in der Trinkwasserversorgung enthalten sind, wird ihr Vorhandensein in Arzneimitteln dennoch als inakzeptabel angesehen.

Warum sind sie vorhanden?

Die Bildung von Nitrosaminen ist im Allgemeinen nur möglich, wenn sekundäre oder tertiäre Amine mitnitronensäure reagieren. Salpetrige Säure selbst ist instabil, kann aber in situ aus Nitriten (NO2) unter sauren Bedingungen gebildet werden.

Im Falle der Sartanverbindungen enthalten die meisten einen Tetrazolring, und die Bildung dieses Tetrazolringes erfordert die Verwendung von Natriumnitrit. Zufälligerweise waren die verwendeten Lösungsmittel entweder Amine oder enthielten Spuren von Aminen, und dies ergab wahrscheinlich das beobachtete NDMA und NDEA. Die Ursprünge von NDMA contentin Chargen von Ranitidin bleibt derzeit unklar.

Während laufender Untersuchungen wurde jedoch auch der Schluss gezogen, dass die Möglichkeit eines Nitrosamin-Verunreinigungsinhalts breiter ist als nur die gleichzeitige Anwesenheit von Nitriten und Aminen bei der Synthese des aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs (API).4

Es gibt Hinweise darauf, dass Quellen von Nitriten oder Aminen als unbeabsichtigte Verunreinigungen von Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Lösungsmitteln – wie Dimethylamin im üblichen Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) – auch Umstände schaffen können, unter denen sich Nitrosamine bilden können. Die Verschleppung von Nitriten oder Aminen aus nachfolgenden Schritten kann ebenfalls Möglichkeiten zur Bildung bieten. Insbesondere wurde eine Kontamination durch externe Quellen als Quelle für den Nitrosamingehalt identifiziert. Insbesondere Kontamination durch die Verwendung von recycelten Materialien und Lösungsmitteln, die bereits Nitrosamine enthalten. Ein zitiertes Beispiel hierfür ist die Verwendung von recyceltem DMF, das im Rahmen des Rückgewinnungsprozesses mit Natriumnitrit abgeschreckt wird, um restliches Azid zu zerstören. Darüber hinaus wird das Recycling von Materialien und Lösungsmitteln häufig an Dritte ausgelagert, die möglicherweise keine angemessenen Kontrollen im Hinblick auf den Inhalt der von ihnen verarbeiteten Materialien durchführen.Materialien und Lösungsmittel können mit Nitrosaminen oder Verunreinigungen, die nachgelagert zu Nitrosaminen reagieren könnten, kreuzkontaminiert werden, wenn die Geräte zwischen den Kunden nicht ausreichend gereinigt werden.4b

Wichtig ist, dass diese zusätzlichen Mechanismen, insbesondere die Kreuzkontamination, in unterschiedlichem Maße produktunspezifisch sind und Produkte betreffen können, bei denen sonst kein Risiko für die Bildung von Nitrosaminen zu erwarten wäre. Diese umfassenderen Bedenken haben die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA)5 veranlasst, die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen aller pharmazeutischen Fertigprodukte (FPP) aufzufordern, eine Risikobewertung durchzuführen, um das Risiko des Nitrosamingehalts zu bestimmen.

Toxizität

NDMA und NDEA gehören zur sogenannten „Cohort of concern“, einer Gruppe hochpotenter mutagener Karzinogene, die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO als wahrscheinlich Humankarzinogene eingestuft wurden. Trotz der Wirksamkeit dieser Verunreinigungen besteht immer noch ein sehr geringes Risiko, Dassnitrosaminverunreinigungen in den gefundenen Mengen können beim Menschen Krebs verursachen.

Für NDMA und NDEA liegen nur begrenzte verunreinigungsspezifische Toxizitätsdaten vor. Auf der Grundlage dieser Informationen wurden von den meisten wichtigen Regulierungsbehörden interimsmäßig akzeptable Zufuhrmengen für diese spezifischen Verunreinigungen festgelegt, wie in Tabelle 1 angegeben.

Aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit werden NDIPA, NEIPA und NMBA von internationalen Regulierungsbehörden als toxikologisch eingestuft Profil wie NDMA und NDEA.

Für eine Nitrosaminverunreinigung, die nicht in Tabelle 1 enthalten ist, wird empfohlen, die in ICH’s M7(R1)Guideline8 beschriebenen Prinzipien zu verwenden, um eine akzeptable Aufnahme zu bestimmen. Mindestens ein Nitrosaminanalog von Valsartan erwies sich als Ames-Test negativ.4

Regulatorische Maßnahmen

In der Europäischen Union (EU) wurden nach einer Überprüfung von Sartanen, bei denen das Risiko besteht, dass sie Nitrosaminverunreinigungen enthalten (solche, die einen Tetrazolring enthalten), nach Artikel 31 9 Hersteller aufgefordert, ihre Herstellungsprozesse zu überprüfen und Änderungen vorzunehmen, um Nitrosaminverunreinigungen so weit wie möglich zu minimieren. Für diese Änderungen wurde ein Übergangszeitraum von zwei Jahren eingeräumt. Während dieses Übergangszeitraums gelten für Erzeugnisse vorläufige Grenzwerte gemäß Tabelle 1. Produktchargen, die diese Grenzwerte für eine einzelne Verunreinigung überschreiten, oder Chargen, die sowohl NDMA als auch NDEA enthalten, sind in der EU nicht zulässig.

Das Europäische Arzneibuch für die Sartanserie wird überarbeitet, um die Prüfung auf Nitrosamine einzubeziehen. Darüber hinaus befindet sich die allgemeine Monographie für APIs (General monograph2034) in Überarbeitung und wird auch entsprechende Tests enthalten.Infolge dieser Maßnahmen wurden mehrere Sartan-Produkte vorübergehend vom EU-Markt zurückgerufen.Viele sind jetzt auf den Markt zurückgekehrt; die EU riet den Patienten jedoch, ihre Behandlungen nicht abzubrechen, es sei denn, sie wurden von ihrem Apotheker oder Arzt dazu aufgefordert.

In ähnlicher Weise arbeitete die USFDA daran, Arzneimittel mit Werten über den interimacceptable Limits zu identifizieren und zurückzurufen. Die USFDA veröffentlicht eine Liste von ARB-Produkten und deren Status in Bezug auf Nitrosamingehalt.10 Wie die EMA betonte auch die USFDA, dass die Risiken (z. B. Schlaganfall) eines abrupten Absetzens dieser Arzneimittel das geringe Risiko einer Fortsetzung der Arzneimittel mit diesen Verunreinigungen bei weitem überwiegen.

In jüngerer Zeit wurden Konzentrationen der Verunreinigung NDMA in Chargen von Ranitidin- und Nizatidinprodukten nachgewiesen. Ranitidin-Medikamente werden häufig verwendet, um die Produktion von Magensäure bei Patienten mit zu Reduzierenzustände wie Sodbrennen und Magengeschwüre. Sie sind rezeptfrei und auf Rezept erhältlich.Die Reaktionen der Regulierungsbehörden sind unterschiedlich. Einige einzelne europäische nationale Regulierungsbehörden sowie Swissmedic und Health Canada ergriffen Vorsichtsmaßnahmen, um den Vertrieb von Allranitidin-Produkten entweder zurückzurufen oder auszusetzen, bis die Analyse der Chargen ergab, dass NDMA unter akzeptablen Werten lag. Die EMAis werten derzeit die verfügbaren Daten aus, um zu beurteilen, ob bei Patienten, die Ranitidin einnehmen, ein NDMA-Risiko besteht.11

Andere Behörden, wie die USFDA, haben nur dann einen freiwilligen Rückruf von Produkten beantragt, wenn die Testergebnisse NDMA-Werte über den Zwischenwerten anzeigen.12 Die USFDA hat festgestellt, dass die in den meisten Ranitidin- und Nizatidinprodukten beobachteten NDMA-Spiegel den Werten ähneln, die zu erwarten sind, wenn Sie gewöhnliche Lebensmittel wie gegrilltes oder geräuchertes Fleisch essen.Viele Unternehmen haben freiwillige Rückrufe ihrer Ranitidin-Produkte als vorbeugende Maßnahmen eingeleitet.

Als allgemeine Maßnahme hat die EMA die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen aller FPPs aufgefordert, die Möglichkeit zu bewerten, dass in allen Erzeugnissen, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten, Nitro-amine enthalten sind.5 Wenngleich bei der Herstellung der allermeisten Arzneimittel nicht mit der Bildung von Nitrosaminen zu rechnen ist, hat die Möglichkeit einer Kreuzkontamination oder eines unbeabsichtigten Einbringens von Aminen und Nitriten die Unternehmen veranlasst, diese vorsorgliche Überprüfung durchzuführen. Es wird erwartet, dass diese Überprüfungen umfassend sind und alle Aspekte des Herstellungsprozesses einschließlich der FPP-Herstellung berücksichtigen. Die EMA hat die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen aufgefordert, diese Überprüfung innerhalb von 6 Monaten abzuschließen.

Prüfmethoden

Die geringen Konzentrationen der Nitrosaminverunreinigungen stellen die Prüfung vor Herausforderungen. Um das Testen von Proben zu unterstützen, hat die USFDA mehrere Testmethoden veröffentlicht, die bei der Bestimmung des Nitrosamingehalts im API oder FPP berücksichtigt werden können.

• https://www.USFDA.gov/media/124025/download
• https://www.USFDA.gov/media/115965/download
• https://www.USFDA.gov/media/130801/download
• https://www.USFDA.gov/media/131868/download

Die wir empfehlen die Verwendung einer LC-HRMS-Methode beim Testen von Ranitidin aufgrund der niedrigeren Temperaturbedingungen der Methode; Höhere Temperaturbedingungen einiger Testmethoden können dazu führen, dass die Probe NDMA erzeugt.13

In ähnlicher Weise hat das offizielle Netzwerk der Arzneimittelkontrolllaboratorien (OMCLs) des Europarates auch mehrere Methoden veröffentlicht, die bei der Prüfung auf Nitrosamine verwendet werden können, und ist unter folgender Webadresse abrufbar:

• https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

Empfehlungen

Für Sartan, Ranitidin und andere Produkte, bei denen der Nitrosamingehalt positiv festgestellt wurde Die Regulierungsbehörden sollten Maßnahmen ergreifen, um:

• Überprüfen Sie den Nitrosamingehalt in den Produkten auf ihren Märkten mithilfe nationaler Prüflaboratorien oder Selbsterklärungen der Lieferanten. Es sollten geeignete Prüfmethoden verwendet werden.
• Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen dieser Produkte müssen Risikobewertungen durchführen, um die Ursachen der Nitrosaminkontamination zu ermitteln, und Grenzwerte festlegen, um die Kontrolle solcher Verunreinigungen unter akzeptable Werte zu gewährleisten.
• Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auffordern, Änderungen vorzunehmen, um sicherzustellen, dass die künftigen Nitrosamingehalte im Wesentlichen ausbleiben.

Als Zwischenmaßnahme stellen die Werte in Tabelle 1 die besten verfügbaren Informationen zur täglichen zulässigen Aufnahme dar. Für andere Nitrosaminverunreinigungen, die nicht in Tabelle 1 aufgeführt sind, wird empfohlen, die in ICH’Sm7 (R1) Leitlinie8 beschriebenen Prinzipien zu verwenden, um eine akzeptable Aufnahme zu bestimmen.

Als Ergebnis von Untersuchungen zum Vorhandensein von Nitrosaminen ist es offensichtlich, dass eine vollständige Betrachtung der potenziellen Nitrosaminkontamination in einem FPP breiter sein muss als die Frage, ob Quellen von Aminen Undnitriten gleichzeitig bei der Herstellung des Wirkstoffs verwendet werden. Hersteller aller FPPs sollten ihre Produkte auf alle Umstände untersuchen, die unbeabsichtigt zu einem Nitrosamingehalt führen könnten, und Schritte unternehmen, um diese Risiken zu mindern. Die Aufforderung der EU an die Hersteller5 enthält eine detaillierte Beschreibung der zu berücksichtigenden Faktoren.

In Fällen, in denen der Gehalt einer einzelnen Nitrosaminverunreinigung unterhalb der vorläufig zulässigen Grenzwerte beobachtet wird, gelten solche Produkte im Allgemeinen als sicher und können auf dem Markt verbleiben.

In Fällen, in denen der Gehalt an Nitrosaminen akzeptable Grenzwerte überschreitet oder mehr als ein Nitrosamin beobachtet wird, sollten solche Produkte im Allgemeinen nicht auf dem Markt zugelassen werden. Bei der Prüfung dieser Maßnahme muss jede nationale Behörde jedoch auch die Auswirkungen auf den Patienten abwägen, wenn das Produkt nicht mehr verfügbar ist.Dies beinhaltet die Bestimmung der Verfügbarkeit alternativer Marken oder Behandlungen auf ihrem eigenen Markt und derklinische Einfluss des Abbruchs oder Wechsels zu einer anderen Behandlung.

In allen bisherigen Fällen wird den Patienten geraten, die Behandlung nur auf Anraten eines medizinischen Fachpersonals abzubrechen.

Die WHO wird das Problem der Nitrosaminkontamination weiterhin überwachen und bei Bedarf Aktualisierungen bereitstellen.Es sollte auch auf die Websites der USFDA und der EMA geachtet werden, auf denen neue Informationen aus den laufenden Untersuchungen veröffentlicht werden.

• 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities- medicines_de.pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/