KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Der genaue Mechanismus (die genauen Mechanismen) vonwelches Levetiracetam seine antiepileptische Wirkung ausübt, ist unbekannt. Die antiepileptische Aktivität von Levetiracetam wurde in einer Reihe von Tiermodellen epileptischer Anfälle untersucht. Levetiracetam hemmte nicht einzelne Anfälle, die durch maximale Stimulation mit elektrischem Strom oder verschiedenen Chemokonvulsiva hervorgerufen wurden, und zeigte nur minimale Aktivität in submaximalen Stimulations- und Schwellwerttests. Es wurde jedoch ein Schutz gegen sekundäre generalisierte Aktivität durch fokale Anfälle beobachtet, die durch Pilocarpin und Kainicacid induziert wurden, zwei Chemokonvulsiva, die Anfälle induzieren, die einige Merkmale vonmenschliche komplexe partielle Anfälle mit sekundärer Generalisierung. Levetiracetam zeigte auch hemmende Eigenschaften im Kindling-Modell bei Ratten, einem anderen Modell menschlicher komplexer partieller Anfälle, sowohl während der Kindling-Entwicklung als auch im vollständig entzündeten Zustand. Der Vorhersagewert dieser Tiermodelle fürspezifische Arten von menschlicher Epilepsie sind ungewiss.In-vitro- und In-vivo-Aufzeichnungen der epileptiformen Aktivität aus dem Hippocampus haben gezeigt, dass Levetiracetam das Burst-Firing hemmt, ohne die normale neuronale Erregbarkeit zu beeinträchtigen, was darauf hindeutet, dass Levetiracetam selektiv die Hypersynchronisation des epileptiformen Burst-Firing und die Ausbreitung der Anfallsaktivität verhindern kann.

Levetiracetam zeigte bei Konzentrationen von bis zu 10 µM keine Bindungsaffinität für eine Vielzahl bekannter Rezeptoren, wie z. B. solche, die mit Benzodiazepinen, GABA (Gamma-Aminobuttersäure), Glycin, NMDA (N-Methyl-D-aspartat), Wiederaufnahmestellen und Second-Messenger-Systemen assoziiert sind. Darüber hinaus haben In-vitro-Studien keine Wirkung von Levetiracetam auf neuronale spannungsgesteuerte Natrium- oder T-Typ-Calcium-Ströme gefunden, und Levetiracetam scheint die hypabaerge Neurotransmission nicht direkt zu fördern. In-vitro-Studien haben jedoch gezeigt, dass Levetiracetam der Aktivität negativer Modulatoren von GABA- Undglycin-gesteuerten Strömen entgegenwirkt und teilweise N-Typ-Calciumströme hemmt inneuronale Zellen.

Für Levetiracetam wurde eine sättigbare und stereoselektiveneuronale Bindungsstelle im Gehirngewebe von Ratten beschrieben.Experimentelle Daten zeigen, dass diese Bindungsstelle das synaptische Vesikelprotein SV2A ist, von dem angenommen wird, dass es an der Regulation der Vesikel-Exozytose beteiligt ist.Obwohl die molekulare Bedeutung der Bindung von Levetiracetam an das synaptische Vesikelprotein SV2A nicht verstanden wird, zeigten Levetiracetam und verwandte Analoga eine Rangfolge der Affinität für SV2A, die mit der Wirksamkeit ihrer Antiseizure-Aktivität in audiogenen, anfallsanfälligen Mäusen korrelierte. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Wechselwirkung von Levetiracetam mit dem SV2A-Protein zum antiepileptischen Wirkmechanismus des Arzneimittels beitragen kann.

Pharmakodynamik

Auswirkungen auf das QTc-Intervall

Es wird erwartet, dass KEPPRA XR die gleichen Auswirkungen auf die QTc-Verlängerung hat wie KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Die Wirkung von sofort freisetzendem KEPPRA auf die QTc-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten Crossover-Studie von KEPPRA (1000 mg oder 5000 mg) bei 52 gesunden Probanden untersucht. Die Obergrenze des 90% -Konfidenzintervalls für das größte Placebo-adjustierte, Baseline-korrigierte QTc lag unter 10 Millisekunden. Daher gab es in dieser Studie keine Hinweise auf eine signifikante QTc-Verlängerung.

Pharmakokinetik

Übersicht

Die Bioverfügbarkeit von KEPPRA XR-Tabletten ähnelt der der KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik (AUC und Cmax) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1000 mg, 2000 mg und 3000 mg Levetiracetam mit verlängerter Wirkstofffreisetzung dosisproportional war. Die Plasmahalbwertszeit von Levetiracetam mit verlängerter Freisetzung beträgt ungefähr 7 Stunden.

Levetiracetam wird nach oraler Verabreichung fast vollständig resorbiert. Die Pharmakokinetik von Levetiracetam ist linear und zeitinvariant mit geringer intra- und interindividueller Variabilität. Levetiracetam istnicht signifikant proteingebunden ( < 10% gebunden) und sein Verteilungsvolumen liegt nahe am Volumen von intrazellulärem und extrazellulärem Wasser. Sechsundsechzigprozent (66%) der Dosis werden unverändert renal ausgeschieden. Der Hauptstoffwechselweg von Levetiracetam (24% der Dosis) ist eine enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe. Es ist nicht Leber Cytochrom P450 abhängig. Die Metabolitenhaben keine bekannte pharmakologische Aktivität und werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit von Levetiracetam beträgt in allen Studien etwa 6-8 Stunden. Die Halbwertszeit ist bei älteren Menschen (hauptsächlich aufgrund einer gestörten renalen Clearance) und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.

Absorption und Verteilung

Levetiracetam mit verlängerter Freisetzung maximale Plasmakonzentrationentreten in etwa 4 Stunden auf. Die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentrationen beträgt bei Levetiracetam mit verlängerter Wirkstofffreisetzung etwa 3 Stundenlänger als bei Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Die einmalige Verabreichung von zwei 500 mg Retardtabletten einmal täglich führte zu vergleichbaren maximalen Plasmakonzentrationen und einer Fläche unter der Plasmakonzentration im Vergleich zur Zeit wie die Verabreichung einer 500 mg Retardtablette zweimal täglich unter fastenden Bedingungen. Nach Einnahme von mehrfach verabreichten Levetiracetam-Retardtabletten war das Expositionsausmaß (AUC0-24) vergleichbar mit dem Expositionsausmaß nach Einnahme von Mehrfachdosen-Retardtabletten. Cmax und Cmin waren nach Einnahme von Levetiracetam-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung um 17% bzw. 26% niedriger als nach Einnahme von Levetiracetam-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Die Einnahme eines fettreichen, kalorienreichen Frühstücks vor der Verabreichung von Levetiracetam-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung führte zu einer höheren Spitzenkonzentration und einer längeren medianen Zeit zupeak. Die mediane Zeit bis zum Peak (Tmax) war im Fed-Zustand 2 Stunden länger.

Zwei 750 mg Levetiracetam-Retardtabletten waren bioäquivalent zu einer einmaligen Gabe von drei 500 mg Levetiracetam-Retardtabletten.

Metabolismus

Levetiracetam wird beim Menschen nicht extensiv metabolisiert.Der Hauptstoffwechselweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe, die den Carbonsäuremetaboliten ucb L057 (24% der Dosis) produziert und nicht von irgendwelchen Leber-Cytochrom-P450-Isoenzymen abhängig ist. Der Hauptmetabolit ist in tierischen Anfallsmodellen inaktiv. Zwei Nebenmetaboliten wurden als Produkt der Hydroxylierung des 2-Oxo-Pyrrolidinrings (2% der Dosis) und der Öffnung des 2-Oxo-Pyrrolidinrings an Position 5 (1% der Dosis) identifiziert. Es gibt keine enantiomere Umwandlung von Levetiracetam oder seinem Hauptmetaboliten.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Levetiracetam beträgt bei Erwachsenen 7 ± 1 Stunde und wird weder durch Dosis noch durch wiederholte Verabreichung beeinflusst. Levetiracetam wird durch renale Ausscheidung als unverändertes Arzneimittel, das 66% der verabreichten Dosis ausmacht, aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 0,96 ml / min / kg und die renale Clearance 0,6 ml / min / kg. Der Mechanismus Derexkretion ist glomeruläre Filtration mit anschließender partieller tubulärer Reabsorption. Der Metabolit ucb L057 wird durch glomeruläre Filtration ausgeschieden undaktive tubuläre Sekretion mit einer renalen Clearance von 4 ml/ min /kg. Die Levetiracetamelimination korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Levetiracetam-Clearance erniedrigt .

Spezifische Populationen

ältere Menschen

Es liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor, um die Anwendung von Levetiracetam mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in der älteren Populationspezifisch zu behandeln.

Die Pharmakokinetik von Levetiracetam mit sofortiger Freisetzung wurde bei 16 älteren Probanden (61-88 Jahre) mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 30 bis 74 ml/min untersucht. Nach oraler Verabreichung der zweimal täglichen Dosis über einen Zeitraum von 10 Tagen verringerte sich die Gesamtkörperclearance um 38%, und die Halbwertszeit war bei älteren Menschen im Vergleich zu gesunden Erwachsenen 2,5 Stunden länger. Dies ist am wahrscheinlichstenaufgrund der Abnahme der Nierenfunktion bei diesen Probanden.

Pädiatrische Patienten

Eine offene, multizentrische, zweiarmige Parallelgruppestudie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik von KEPPRA XR bei pädiatrischen Patienten (13 bis 16 Jahre) und bei Erwachsenen (18 bis 55 Jahre) mit Epilepsie zu bewerten.KEPPRA XR Tabletten zum Einnehmen (1000 mg bis 3000 mg) wurden einmal täglich mit einer Behandlung von mindestens 4 Tagen und maximal 7 Tagen an 12 pädiatrische Patienten und 13 Erwachsene in der Studie verabreicht. Die dosisnormalisierten Steady-State-Expositionsparameter Cmax und AUC waren zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten vergleichbar.

Schwangerschaft

Der KEPPRA XR-Spiegel kann während der Schwangerschaft abnehmen.

Geschlecht

Die Cmax von Levetiracetam mit verlängerter Wirkstofffreisetzung war bei Frauen (N=12) um 21-30% höher und bei Männern (N=12) um 8-18% höher. Die für das Körpergewicht bereinigten Clearances waren jedoch vergleichbar.

Race

Formale pharmakokinetische Studien zu den Wirkungen von racehave nicht mit Extended-Release oder Immediate-releaselevetiracetam durchgeführt. Quervergleiche zwischen Kaukasiern (N = 12) und Asiaten (N = 12) zeigen jedoch, dass die Pharmakokinetik von Levetiracetam mit sofortiger Freisetzung zwischen den beiden Rassen vergleichbar war. Da Levetiracetam in erster Linie über die Nieren ausgeschieden wird und bei der Kreatinin-Clearance keine signifikanten Rassenunterschiede bestehen, sind keine pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der Rasse zu erwarten.

Nierenfunktionsstörung

Die Wirkung von KEPPRA XR auf Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde in der kontrollierten Studie nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass die Wirkung bei mit KEPPRA XR behandelten Patienten der in kontrollierten Studien mit KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung beobachtetähnlich sein wird. Bei Dialysepatienten mit Nierenerkrankung im Endstadium wird empfohlen, KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung anstelle von KEPPRA XR zu verwenden.

Die Disposition von Levetiracetam mit sofortiger Freisetzung wurde bei erwachsenen Probanden mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktion untersucht. Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40% in der leichten Gruppe (CLcr = 50-80 ml / min), 50% in der mittelschweren Gruppe (CLcr = 30-50 ml / min) und 60% in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml / min). Die Clearance von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Bei Anuric-Patienten (End Stage renal Disease) verringerte sich die Gesamtkörperclearance im Vergleich zu normalen Probanden um 70% (CLcr > 80 ml/ min).Ungefähr 50% des Levetiracetam-Pools im Körper werden während eines standardmäßigen 4-stündigen Hämodialyseverfahrens entfernt .

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) bis mäßiger(Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung war die Pharmakokinetik von Levetiracetam unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) betrug die Gesamtkörperclearance 50% der normalen Probanden, aber die verminderte renale Clearance machte den größten Teil der Abnahme aus. Bei Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlichmit Leberfunktionsstörung.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Daten zu metabolischen Wechselwirkungen deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Levetiracetam pharmakokinetische Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt. Levetiracetam und sein Hauptmetabolit sind in Konzentrationen, die weit über den im therapeutischen Dosisbereich erreichten Cmax-Werten liegen, weder Hemmstoffe noch hochaffine Substrate für humane Leber-Cytochrom-P450-Isoformen, Epoxidhydrolase oder Udpglucuronidierungsenzyme. Darüber hinaus beeinflusst Levetiracetam die In-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht.Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen von oder mit Levetiracetam wurden in klinischen pharmakokinetischen Studien (Phenytoin, Valproat, Warfarin, Digoxin, orales Kontrazeptivum, Probenecid) und durch pharmakokinetisches Screening mit KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei Epilepsiepatienten untersucht. Es wird erwartet, dass das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen bei KEPPRA XR im Wesentlichen dem von KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung entspricht.

Phenytoin

KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (3000 mg täglich) hatten keinen Einfluss auf die pharmakokinetische Disposition von Phenytoin bei Patienten mit refraktärer Epilepsie. Die Pharmakokinetik von Levetiracetam wurde ebenfalls nicht beeinflusstphenytoin.

Valproat

KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (1500 mg zweimal täglich)veränderten die Pharmakokinetik von Valproat bei gesunden Probanden nicht.Valproat 500 mg zweimal täglich veränderte weder die Geschwindigkeit noch das Ausmaß der Levetiracetamabsorption oder ihre Plasma-Clearance oder Urinausscheidung. Es gab auch keine Auswirkungen auf die Exposition und die Ausscheidung des Primärmetaboliten ucb L057.

Andere Antiepileptika

Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zwischen sofort freisetzenden Keppra-Tabletten und anderen AED (Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Valproat) wurden ebenfalls durch Bewertung der Serumkonzentrationen von Levetiracetam und diesen AED während Placebo-kontrollierter klinischer Studien untersucht. Diese Daten deuten darauf hin, dass Levetiracetam die Plasmakonzentration anderer AED nicht beeinflusst und dass diese AED die Pharmakokinetik von Levetiracetam nicht beeinflussen.

Orale Kontrazeptiva

KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (500 mg zweimal täglich) beeinflussten die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums mit 0,03 Mgethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel oder des luteinisierenden Hormons und des Progesterons nicht Progesteronspiegel, was darauf hindeutet, dass eine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirksamkeit unwahrscheinlich ist. Die gleichzeitige Anwendung dieses oralen Kontrazeptivums hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levetiracetam.

Digoxin

KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (1000 mg zweimal täglich)hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (EKG) von Digoxingiven als tägliche Dosis von 0,25 mg. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin nichtbeeinflussen die Pharmakokinetik von Levetiracetam.

Warfarin

KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (1000 mg zweimal täglich)beeinflussten die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin nicht. Die Prothrombinzeit wurde durch Levetiracetam nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin hatte keinen Einflussdie Pharmakokinetik von Levetiracetam.

Probenecid

Probenecid, ein Mittel zur Blockierung der renalen tubulären Sekretion,das viermal täglich in einer Dosis von 500 mg verabreicht wurde, veränderte die Pharmakokinetik von Levetiracetam 1000 mg zweimal täglich nicht. Css max des Metaboliten, ucb L057, wurde in Gegenwart Vonprobenecid ungefähr verdoppelt, während die Fraktion des unverändert im Urin ausgeschiedenen Arzneimittels gleich blieb. Die renale Clearance von Ucb L057 in Gegenwart von Probenecid nahm ab60%, wahrscheinlich im Zusammenhang mit der kompetitiven Hemmung der tubulären Sekretion von ucbL057. Die Wirkung von KEPPRA-Tabletten mit sofortiger Freisetzung auf Probenecid war nichtstudiert.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von KEPPRA XR als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen bei Erwachsenen wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit refraktären partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung nachgewiesen.Dies wurde durch den Nachweis der Wirksamkeit von Keppratabletten mit sofortiger Freisetzung (siehe unten) bei partiellen Anfällen in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen sowie durch den Nachweis einer vergleichbaren Bioverfügbarkeit zwischen der XR- und der Sofortfreisetzungsformulierung bei Erwachsenen unterstützt. Die Wirksamkeit der KEPPRA XRas-Zusatztherapie bei partiellen Anfällen bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren basierte auf einer einzigen pharmakokinetischen Studie, die eine vergleichbare Pharmakokinetik von KEPPRA XR bei Erwachsenen und Jugendlichen zeigte . Alle Studien sind unten beschrieben.

KEPPRA XR bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von KEPPRA XR als Zusatztherapie(zusätzlich zu anderen Antiepileptika) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie in 7 Ländern bei Patienten mit refraktären partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung nachgewiesen (Studie 1).

Studie 1

Patienten in Studie 1 hatten mindestens acht partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung während der 8-wöchigen Basisperiode und mindestens zwei partielle Anfälle in jedem 4-wöchigen Intervall der Basisperiode. Die Patienten erhielten ein stabiles Dosierungsschema von mindestens einem AED und konnten maximal drei AED einnehmen. Nach einem prospektiven Basiszeitraum von 8 Wochen wurden 158 Patienten auf Placebo (N= 79) oder 1000 mg (zwei 500 mg Tabletten) KEPPRA XR (N= 79) randomisiert, die einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verabreicht wurden.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie 1 war die prozentuale Reduktion der mittleren wöchentlichen Häufigkeit partieller Anfälle gegenüber Placebo. Die prozentuale Reduktion der wöchentlichen partiellen Anfallshäufigkeit von Baseline über den Behandlungszeitraum betrug 46,1% in der KEPPRA XR 1000 mg-Behandlungsgruppe (N= 74) und 33,4% in der Placebogruppe (N= 78). Die geschätzte prozentuale Reduktion der wöchentlichen partiellen Anfallshäufigkeit gegenüber Placebo betrug im Behandlungszeitraum 14,4% (statistisch signifikant).

Der Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der gleichen Tagesdosis von KEPPRA XR und KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurde nicht untersucht und ist unbekannt.

KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung als Zusatztherapie (zusätzlich zu anderen Antiepileptika) bei Erwachsenen wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit refraktären partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung nachgewiesen (Studien 2, 3 und 4). Die Tablettenformelwurde in allen drei Studien verwendet. In diesen Studien wurden 904 Patienten auf Placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg oder KEPPRA 3000 mg/Tag randomisiert. Patienten, die in Studie 2 oder Studie 3 eingeschrieben waren, hatten mindestens zwei Jahre lang refraktäre partielle Anfälle und hatten zwei oder mehr AEDs eingenommen. Patienten, die an Studie 4 teilnahmen, hatten mindestens 1 Jahr lang refraktäre partielle Anfälle und hatten oneAED eingenommen. Zum Zeitpunkt der Studie nahmen die Patienten ein stabiles Dosierungsschema von mindestens einem AED ein und konnten maximal zwei AED einnehmen. Während des Basiszeitraums mussten die Patienten in jedem Zeitraum von 4 Wochen mindestens zwei partielle Anfälle erlebt haben.

Studie 2

Studie 2 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, die an 41 Standorten in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde und bei der KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung von 1000 mg/Tag (N=97), KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung von 3000 mg/Tag (N=101) und Placebo (N=95) in gleich verteilten Dosen zweimal täglich verglichen wurden. Nach einer prospektiven Baseline-Periode von 12 Wochen wurden die Patienten in Studie 2 in eine der drei oben beschriebenen Behandlungsgruppen randomisiert. Die 18-wöchige Behandlungsperiode bestand aus einer 6-wöchigen Titrationsperiode, gefolgt von einer 12-wöchigen fixen Dosisbewertungsperiode, während der die begleitenden AED-Regimes konstant gehalten wurden. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit in Studie 2 war ein Vergleich der prozentualen Reduktion der wöchentlichen partiellen Anfallshäufigkeit zwischen den Gruppen im Vergleich zu Placebo über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titration + Bewertungszeitraum). Zu den sekundären Outcome-Variablen gehörte die Responder-Rate (Inzidenz von Patienten mit ≥ 50% iger Reduktion der Anfallshäufigkeit bei partiellem Anfall im Vergleich zum Ausgangswert). Die Ergebnisse der Studie 2 sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Reduktion des Mittelwerts der wöchentlichen Häufigkeit partiell einsetzender Anfälle gegenüber Placebo In Studie 2

Der Prozentsatz der Patienten(y-Achse), die über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titration + Evaluationsperiode) innerhalb der drei Behandlungsgruppen (x-Achse) in Studie 2 eine ≥ 50% ige Reduktion der wöchentlichen partiell einsetzenden Anfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert erreichten, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Responder-Rate( ≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) in Studie 2

Studie 3

Die erste Periode der Studie(Periode A) wurde entwickelt, um als Parallelgruppenstudie. Nach einer prospektiven Baseline-Periode von bis zu 12 Wochen wurden die Patienten in Studie 3 in eine der drei oben beschriebenen Behandlungsgruppen randomisiert. Die 16-wöchige Behandlungsperiode bestand aus der 4-wöchigen Titrationsperiode, gefolgt von einer 12-wöchigen fixen Dosisbewertungsperiode, während der die begleitenden AED-Therapien konstant gehalten wurden. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit in Studie 3 war ein Vergleich der prozentualen Reduktion der wöchentlichen partiellen Anfallshäufigkeit zwischen den Gruppen im Vergleich zu Placebo über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titration + Bewertungszeitraum). Zu den sekundären Outcome-Variablen gehörte die Responder-Rate (Inzidenz von Patienten mit ≥ 50% iger Reduktion der partiellen Onsetseizure-Häufigkeit gegenüber dem Ausgangswert). Die Ergebnisse der Analyse der Periode A werden in angezeigttabelle 7.

Tabelle 7: Verringerung der wöchentlichen Häufigkeit partieller Anfälle im Vergleich zu Placebo in Studie 3: Periode A

Der Prozentsatz der Patienten(y-Achse), die über die gesamte randomisierte Behandlungsperiode (Titration + Evaluationsperiode) innerhalb der drei Behandlungsgruppen (x-Achse) in Studie 3 eine ≥ 50% ige Reduktion der wöchentlichen partiellen Anfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert erreichten, ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Ansprechrate( ≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) in Studie 3: Zeitraum A

Der Vergleich von KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 2000 mg/Tag mit KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 1000 mg/Tag für die Responderrate in Studie 3 war statistisch signifikant (P=0,02). Die Analyse der Studie als Cross-Over-Studie ergab ähnliche Ergebnisse.

Studie 4

Studie 4 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, die an 47 Zentren in Europa durchgeführt wurde und bei der KEPPRA 3000 mg/Tag mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (N=180) und Placebo (N=104) stationär mit refraktären partiellen Anfällen, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, verglichen wurden, die nur einen begleitenden AED erhielten. Das Studienmedikament wurde in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht. Nach einer prospektiven Baseline-Periode von 12 Wochen wurden die Patienten der inStudy 4 in eine von zwei oben beschriebenen Behandlungsgruppen randomisiert. Die 16-wöchige Behandlungsperiode bestand aus einer 4-wöchigen Titrationsperiode, gefolgt von einer 12-wöchigen fixen Dosisbewertungsperiode, während der die begleitenden AED-Dosen konstant gehalten wurden. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit in Studie 4 war ein gruppenübergreifender Vergleich der prozentualen Reduktion der wöchentlichen Anfallshäufigkeit im Vergleich zu Placebo über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titration + Bewertungszeitraum). Zu den sekundären Outcome-Variablen gehörte die Responder-Rate (Inzidenz von Patienten mit ≥ 50% Reduktion der partiellen Anfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert). Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse der Studie 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statistisch signifikantversus Placebo

Der Prozentsatz der Patienten(y-Achse), die über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titration +Evaluationsperiode) eine ≥ 50% ige Reduktion der wöchentlichen partiellen Onsetseizure-Häufigkeit gegenüber dem Ausgangswert erreichten zwei Behandlungsgruppen (x-Achse) in Studie 4 sind in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: Ansprechrate( ≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) in Studie 4

KEPPRA mit sofortiger Freisetzung Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren

KEPPRA XR bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren wird durch Studie 5 unterstützt, die mit KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung durchgeführt wurde. KEPPRA XR ist nicht indiziert inKinder unter 12 Jahren.

Studie 5

Die Wirksamkeit von KEPPRA mit sofortiger Freisetzung als Zusatztherapie bei pädiatrischen Patienten wurde in einer multizentrischen, randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 60 Standorten in Nordamerika bei Kindern im Alter von 4 bis 16 Jahren mit partiellen Anfällen festgestellt, die durch Standard-Antiepileptika nicht kontrolliert wurden (Studie 5).Geeignete Patienten mit einer stabilen Dosis von 1-2 AED, bei denen in den 4 Wochen vor dem Screening noch mindestens 4 partielle Anfälle auftraten, sowie mindestens 4 partielle Anfälle in jedem der beiden 4-wöchigen Ausgangszeiträume wurden randomisiert, um entweder KEPPRA mit sofortiger Wirkstofffreisetzung oder Placebo zu erhalten. Die eingeschlossene Population umfasste 198 Patienten (KEPPRA N=101; Placebo N=97) mit refraktorisch-partiell einsetzenden Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung. Studie 5 bestand aus einer 8-wöchigen Baseline-Periode und einer 4-wöchigen Titrationsperiode, gefolgt von einer 10-wöchigen Evaluationsperiode. Die Dosierung wurde mit einer Dosis von 20 mg / kg / Tag inzwei geteilte Dosen. Während des Behandlungszeitraums wurden die KEPPRAdosen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Schritten von 20 mg/kg/Tag im Abstand von 2 Wochen auf die Zieldosis von 60 mg/kg/Tag angepasst. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit in Studie 5 war ein gruppenübergreifender Vergleich der prozentualen Reduktion der wöchentlichen partiellen Behandlungshäufigkeit im Vergleich zu Placebo über den gesamten 14-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum (Titration + Bewertungszeitraum). Sekundäre Outcome-Variablenenthielten die Responder-Rate (Inzidenz von Patienten mit ≥ 50% iger Reduktion der Anfallshäufigkeit pro Woche gegenüber dem Ausgangswert). Tabelle 9 zeigt die Ergebnisse dieser Studie.

Tabelle 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statistisch signifikantversus Placebo

Der Prozentsatz der Patienten(y-Achse), die ≥ 50% Reduktion der wöchentlichen partiellen Anfallshäufigkeit über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titration + evaluationperiod) innerhalb der zwei Behandlungsgruppen (x-Achse) in Studie 5 sind in dargestelltbild 4.