Lactoferrin
Lactoferrin ist ein eisenbindendes Protein, das eng mit dem Serum-Eisentransportprotein Transferrin verwandt ist und Teil der größeren Transferrinproteinfamilie ist. Lactoferrin kommt in Schleimhautsekreten (Tränen, Speichel, Vaginalflüssigkeiten, Urin, Nasen- und Bronchialsekreten, Galle, GI-Flüssigkeiten) und insbesondere in Milch und Kolostrum vor. Eine bakteriostatische Wirkung von Lactoferrin ist für eine Vielzahl von Mikroorganismen, einschließlich grampositiver und gramnegativer Aerobier, Anaerobier, Viren, Parasiten und Pilze, gut etabliert. Der ursprünglich vorgeschlagene Wirkmechanismus für seine bakteriostatische Wirkung bestand darin, dem Mikroorganismus Eisen zu entziehen. Eine zweite antibakterielle Wirkung, die eine direkte Wirkung auf bakterielle Oberflächen beinhaltet; bindung negativ geladener Moleküle (Lipoteichonsäure) an der Oberfläche grampositiver Bakterien Neutralisierung der Oberflächenladung ermöglicht die Wirkung anderer antibakterieller Faktoren wie Lysozym oder Bindung von Lipid A an gramnegative Bakterien, Freisetzung des Lipids und Schädigung der Zellmembran. Eine weitere antibakterielle Wirkung ist die Bindung bakterieller Adhäsionen, die die Interaktion der Wirtszellen blockieren.94 Lactoferrin kann Candida albicans und C. krusei abtöten, indem es die Permeabilität der Pilzzelloberfläche verändert. Lactoferrin gilt heute als multifunktionales, immunregulatorisches Protein.
Die biologische Rolle von Lactoferrin wurde in mehreren Studien untersucht.163,164,198,241 Sie weisen darauf hin, dass Lactoferrin reversibel zwei Eisenionen bindet und dass seine Affinität zu Eisen 300-mal größer ist als die von Transferrin und Eisen bis zu einem pH-Wert von 3 zurückhält. Menschliches Lactoferrin ist stark basisch. Lactoferrin ist normalerweise mit Eisen ungesättigt35 und es ist normalerweise weniger als 10% mit Eisen in der Muttermilch gesättigt.72,241 Orale Eisentherapie für einen Säugling kann die bakteriostatische Wirkung von Lactoferrin beeinträchtigen, das für einen Teil seiner bakteriostatischen Funktion von seinem ungesättigten Zustand abhängt. Reddy et al229 zeigten, dass die Gabe von Eisen an die Mutter die Sättigung von Lactoferrin in der Milch und damit deren potenzielle bakteriostatische Wirkung nicht beeinträchtigte. Protein-Energie-Mangelernährung beeinflusst eher die Lactoferrinsynthese in der Brustdrüse als die Eisenversorgung. Unterernährte, aber nicht eisenarme Mütter haben einen Lactoferrinmangel.
Die Konzentration von Lactoferrin im Kolostrum ist hoch — 600 mg/ dl — und nimmt dann in den nächsten 5 Monaten der Laktation progressiv ab und liegt bei etwa 180 mg/ dl. Muttermilch enthält auch geringe Mengen Transferrin (10 bis 15 mg / ml). Lactoferrin macht 10% bis 15% des Gesamtproteingehalts der Muttermilch aus.163 Lactoferrin ist resistent gegen Proteolyse, insbesondere in seiner eisengesättigten Form. Intaktes Lactoferrin ist im Stuhl von Säuglingen nachweisbar, wobei höhere Anteile an Lactoferrin im Stuhl von Frühgeborenen messbar sind.56 Sowohl intaktes Lactoferrin als auch Fragmente wurden im Urin von Frühgeborenen nachgewiesen, obwohl eine Resorption bei Vollzeitkindern weniger wahrscheinlich ist.107 Die Aufnahme von Eisen aus der Muttermilch wird durch Lactoferrin direkt verstärkt.164
Viele Bakterien benötigen Eisen für ein normales Wachstum, und eine bakteriostatische Wirkung von Lactoferrin wurde seiner eisenbindenden Wirkung zugeschrieben. In Neutrophilen bindet Lactoferrin in neutrophilen Granula fest an Eisen, aber Neutrophile mit übermäßigem Eisen sind ineffizient bei der Zerstörung von Bakterien. Lactoferrin begrenzt nicht das Wachstum aller Mikroorganismen; Helicobacter pylori und Neisseria, Treponema und Shigella-Arten haben alle Rezeptoren für Lactoferrin, die Eisen direkt binden und ein angemessenes Wachstum ermöglichen.
Einige Beweise unterstützen verschiedene andere vorgeschlagene Wirkmechanismen für die antimikrobielle Wirkung von Lactoferrin. Es wurde gezeigt, dass Lactoferrin die Bildung von Biofilmen durch bestimmte Organismen begrenzt, die Adhäsion an Wirtszellen durch andere Organismen hemmt und direkt an Viruspartikel des Herpes-simplex-Virus, HIV und Adenovirus bindet. Eine proteolytische Wirkung von Lactoferrin scheint Virulenzfaktoren einiger Organismen zu inaktivieren. Getrennt davon bindet Lactoferrin direkt an Glykosaminglykane (GAGs) und Integrine, die die Bindung verschiedener Viren (Herpes-simplex-Virus, HIV, Adenovirus, CMV, Hepatitis-B-Virus ) an Wirtszellen unterbrechen. Pepsinhydrolysatprodukte von Lactoferrin (B oder H) können eine direkte bakterizide Wirkung ausüben, indem sie an Lipopolysaccharid von gramnegativen Organismen binden und bakterielle Membranen stören.263 Lactoferrin kann eine erhöhte Freisetzung von Zytokinen durch Zellen verursachen, einschließlich entzündungshemmender Zytokine wie IL-10.50.157 Andere haben gezeigt, dass Lactoferrin die Freisetzung von IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 und TNF-α unterdrückt, alles proinflammatorische Zytokine, die eher eine immunmodulierende Wirkung hätten.157 Andere Forscher, die ein rekombinantes humanes Lactoferrin (Talactoferrin) verwendeten, zeigten Hinweise auf Lactoferrin, das eine erhöhte Reifung von DCs252 verursacht, und Talactoferrin, das die Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen und Makrophagen verursacht 233 als weitere Beispiele dafür, wie Lactoferrin den angeborenen Immunschutz des wachsenden Säuglings beeinflusst. Mehrere andere Effekte wurden für Lactoferrin vorgeschlagen, einschließlich der Hemmung der Bildung von Hydroxylradikalen, Verringerung der lokalen Zellschädigung; Lipopolysaccharidbindung, die ebenfalls zu einer verminderten Entzündungsreaktion führt; und DNA-Bindung, die die Transkription und möglicherweise die Regulation der Produktion von Zellprodukten beeinflusst.198 Die Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK), die Modulation der Komplementaktivität und die Blockierung der Adhäsion von enterotoxigenen E. coli und Shigella flexneri98 sind weitere vorgeschlagene Wirkungen von Lactoferrin.Eine spezifische Region von Lactoferrin, in der Nähe des N-Terminus des Moleküls, ist stark basisch und soll einen Teil der antimikrobiellen Aktivität von Lactoferrin vermitteln. „Lactoferricine“, kleine Peptide, die diese basische Region enthalten und durch proteolytische Spaltung hergestellt werden, binden an Lipopolysaccharid, was zu einer Störung der bakteriellen Zellwand und der Zytoplasmamembran führt.263
In einem anderen Bereich des Immunschutzes kann Lactoferrin die Krebsentstehung begrenzen.157 Die vorgeschlagenen Mechanismen seiner Antikrebseffekte umfassen eine Erhöhung der Zytotoxizität von NK-Zellen, eine erhöhte Produktion von IL-18 und eine Hemmung der Angiogenese, eine verstärkte Apoptose von Krebszellen und die Einleitung eines Zellzyklusstillstands in wachsenden Tumorzellen.157
Die vielfältigen Rollen und vorgeschlagenen Wirkmechanismen von Lactoferrin bei gestillten Säuglingen werden weiterhin genauer aufgeklärt.