Als chronische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) ist die Multiple Sklerose (MS) durch ein komplexes Zusammenspiel von Entzündung, Demyelinisierung, Remyelinisierung, Gliose und neuronaler Schädigung gekennzeichnet.1 es ist nach wie vor eine Hauptursache für erworbene neurologische Behinderungen bei jungen Erwachsenen weltweit, insbesondere bei Menschen nordeuropäischer Herkunft.2 es betrifft Frauen mit der doppelten Häufigkeit von Männern und das Durchschnittsalter der Diagnose beträgt 37 Jahre.3 Die weltweit geschätzte Prävalenz in den letzten drei Jahrzehnten beträgt 83 Fälle / 100.000 Einwohner.4

Der klinische Verlauf der MS ist heterogen mit Variabilität zwischen und innerhalb der Patienten und wurde als klinisch isoliertes Syndrom (CIS), schubförmig–remittierende MS (RRMS, die 85 % der MS-Patienten im anfänglichen Krankheitsverlauf ausmacht), primär progrediente MS (PPMs) und sekundär progrediente MS (SPMS) eingestuft.5,6 RRMS ist durch Rückfälle gekennzeichnet, zu deren Symptomen Taubheit, verschwommenes Sehen, Schwierigkeiten beim Gehen, Müdigkeit und Schmerzen gehören. die Symptome sind in der Regel vorübergehend und werden von Remissionsperioden gefolgt.6

Es wird angenommen, dass die Immunpathogenese von MS heterogen ist; Die entzündliche demyelinisierende Plaque ist jedoch charakteristisch für alle Formen von MS.7 Eine immunvermittelte Verletzung von Myelin und Oligodendrozyten kann auftreten, wenn Peptide im Myelin an die Spalte von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse ii an Antigen-präsentierenden Zellen (APCS), einschließlich Makrophagen, Monozyten und dendritischen Zellen, anhaften.8 Die Aktivierung von APCs kann eine Immunantwort gegen das gebundene Antigen auslösen und führt zur Sekretion proinflammatorischer Zytokine und zur Differenzierung naiver cD4 + T-Zellen in T-Helfer 1 (Th1) – und T-Helfer 17 (Th17) -Zellen, was zu Entzündungen und Autoimmunität führt. Th1- und Th17-Zellen können in das ZNS wandern und wurden in aktiven Läsionen identifiziert.9,10 Th1-Zellen unterliegen einer fortgesetzten Proliferation und Sekretion proinflammatorischer Zytokine, was zu Myelinschäden und neuronalem Verlust führt. eine weitere Aktivierung der residenten Mikroglia kann zu einer Kreuzreaktivität führen, die Entzündungen und weitere Schäden an der Myelinscheide aufrechterhält.11 die beeinträchtigte Funktion regulatorischer T-Zellen (Tregs), die gegen Autoimmunität wirken, ermöglicht eine weitere pathologische Aktivierung autoreaktiver T-Zellen und verschärft die Rückkopplungsschleife, die das zns kontinuierlich schädigt.12 Darüber hinaus scheinen aktivierte B-Zellen an der Entstehung von Myelinläsionen beteiligt zu sein, indem sie Antikörper produzieren, die die Demyelinisierung vermitteln und fördern.13

MS stellt aufgrund ihrer signifikanten Heterogenität und ihres unvorhersehbaren klinischen Verlaufs eine erhebliche therapeutische Herausforderung dar. glatirameracetat (GA; copaxone®, Copolymer 1) wurde erstmals Mitte der 1980er Jahre in klinischen Studien getestet und 1996 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (fDA) zur Behandlung von RRMS zugelassen. GA ist eine Mischung synthetischer Peptide, die aus zufälligen Sequenzen von vier Aminosäuren (Tyrosin, Glutamat, Alanin und Lysin) in einem definierten Molverhältnis mit einer Länge von 40-100 Resten besteht und strukturell dem Myelin-Basisprotein (MBP), einem Hauptbestandteil von Myelin, ähnlich ist.14 es wird als tägliche subkutane (sc) Injektion (20 mg) verabreicht.

Seit seiner Einführung wurde GA häufig als First-Line-Krankheitsmodifizierungsmittel bei RRMS eingesetzt. umfangreiche Erfahrung auf seiner Wirksamkeit und Sicherheit ist im regelmäßigen klinischen Gebrauch gewonnen worden. Eine Reihe von klinischen Studien und Analysen haben die kurz- und langfristigen Vorteile von GA (und anderen krankheitsmodifizierenden Erstlinienwirkstoffen wie Interferon Beta-1a und Interferon beta-1b ) bei der Verringerung von Rückfällen, dem Fortschreiten der Behinderung und der Entwicklung neuer Läsionen der Magnetresonanztomographie (MRT) identifiziert. Dieser Artikel wird die langfristigen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von GA überprüfen.

Glatirameracetat Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von GA unterscheidet sich von anderen verfügbaren Behandlungen für MS. es wird angenommen, dass es entzündungshemmende Wirkungen hauptsächlich durch funktionelle Hemmung von MBP-reaktiven T-Lymphozyten und Induktion von T-Helfer-2 (Th2) -Lymphozyten im zns hervorruft. Es wurde ursprünglich angenommen, dass die klinische immunmodulatorische Wirkung von GA auf eine Veränderung der T-Zelldifferenzierung, der Zytokinsekretion in CD4 + -Zellen und einer Zunahme der regulatorischen B-Zell-Eigenschaften zurückzuführen ist.15-17 nachfolgende Ergebnisse aus klinischen Studien und Tiermodellen zeigten, dass GA eine weiter verbreitete immunmodulatorische Wirkung auf Zellen sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems hat.Es wurde gezeigt, dass GA die Expression von Interleukin (IL) -17 und iL-6 in Tiermodellen von MS und in mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Patienten mit MS herunterreguliert und die Entzündungsreaktion von Th1- und Th17-Zellen moduliert.17-19 darüber hinaus wurde festgestellt, dass die GA-Therapie bei Patienten mit MS CD8 + T-Zell-Reaktionen induziert.20

Jüngste Erkenntnisse deuten auf mehrere Wirkmechanismen für GA hin, die mögliche neuroprotektive und / oder neuroregenerative Wirkungen umfassen.21,22 Die Sekretion neurotropher Faktoren, einschließlich des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) und des Insulinwachstumsfaktors (IGF), kann die neuronale Reparatur fördern.23,24

Multiple-Sklerose-Therapie mit Glatirameracetat
Klinische Studiendaten
Die erste klinische Studie mit GA war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit Patienten (n = 50) mit RRMS, die zwei Jahre lang entweder tägliche Injektionen von 20 mg GA oder Placebo erhielten. Die zweijährigen durchschnittlichen Rückfallraten betrugen 0,6 und 2,7 pro Patient in der GA- bzw.14

In der ersten multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (n= 251) mit GA wurden die Patienten randomisiert, um zwei Jahre lang GA (n = 125) oder Placebo (n = 126) zu erhalten. Primärer Endpunkt war ein Unterschied in der MS-Rezidivrate. Die endgültige zweijährige Rückfallrate betrug 1, 19 ± 0, 13 für Patienten, die GA erhielten, und 1, 68 ± 0, 13 für Patienten, die Placebo erhielten, eine Verringerung um 29% zugunsten von GA (p = 0, 007) (annualisierte Raten = 0, 59 für GA und 0, 84 für Placebo). darüber hinaus waren 33,6 % der Patienten, die GA erhielten, und 24,6 %, die Placebo erhielten, rückfallfrei. in einer Bewertung der Behinderung, gemessen anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zeigten signifikant mehr Patienten, die GA erhielten, eine Verbesserung und mehr Patienten, die Placebo erhielten, verschlechterten sich (p = 0, 037).25 Eine verblindete Verlängerung dieser Studie von einem auf 11 Monate (Mittelwert: 5,4 Monate GA-Gruppe, 5,9 Monate Placebo-Gruppe) bestätigte die anhaltende Wirksamkeit in Bezug auf Rückfallrate und Behinderungsprogression, hohe Verträglichkeit und Sicherheitsprofil von GA.26

Die Studie wurde als offene Studie weiter ausgedehnt,27 wie unten im Abschnitt Langzeitstudien erläutert. Diese Studie und ihre Verlängerung stellen nun die längste kontinuierliche Bewertung eines krankheitsmodifizierenden Arzneimittels (DMD) bei MS dar und zeigen anhaltende Vorteile in Bezug auf verringerte Rückfallraten, verringertes Fortschreiten der Behinderung und verringerten Übergang zu SPMS.

Magnetresonanztomographie-Studien
MRT bietet ein nützliches Maß für Entzündungen und Neurodegeneration bei Ms. MRT-Studien zeigten, dass GA eine günstige Wirkung auf die Gewebestörung bei MS-Läsionen hat, sobald sie gebildet sind.28

Eine große Studie in Europa und Kanada randomisierte 239 Patienten mit RRMS entweder mit GA oder Placebo und erhielt neun Monate lang monatliche MRT-Untersuchungen des Gehirns, gefolgt von einer offenen Verlängerung um neun Monate. Das primäre Endpunktmaß, die mittlere Anzahl Gadolinium (GD) -verstärkender Läsionen, zeigte nach neun Monaten in der mit GA behandelten Gruppe eine Reduktion um 29% im Vergleich zu Placebo (p = 0, 003). sekundäre Endpunkte, einschließlich der Anzahl der neuen verstärkenden Läsionen, des Volumens der verstärkenden Läsionen und der Änderungen des Volumens und der Anzahl der T2-gewichteten Bilder, wurden durch die Behandlung mit GA ebenfalls signifikant reduziert.29 im Vergleich zu Placebo reduzierte GA den Anteil neuer MS-Läsionen, die sich über einen Zeitraum von acht Monaten zu chronischen Schwarzen Löchern entwickelten, um 50 % (p = 0, 002).28

Die MRT-Läsionsreduktion ist nur dann ein robustes Maß für die Wirksamkeit der Behandlung, wenn der Effekt bei allen Patienten homogen ist. in einer Analyse der europäischen / kanadischen Studiendaten wurde die 29-Läsionsreduktion aufgrund der Behandlung bei 95 % der Patienten auf 20 bis 54 % geschätzt, was darauf hindeutet, dass GA eine homogene Wirkung auf die MRT-gemessene Krankheitsaktivität bei RRMS hat.30

Die Beurteilung von Hirnvolumenänderungen bei MRT-Scans kann ein Maß für die fortschreitende Atrophie liefern, die die neurodegenerativen Aspekte der MS-Pathologie widerspiegelt. Dies wurde erstmals unter Verwendung der Strukturbildauswertung unter Verwendung der Normalisierung der Atrophie (sienA) -Technik demonstriert, um bei mit GA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in der europäisch / kanadischen GA-Studie einen geringeren Hirnvolumenverlust zu zeigen.31 jüngste Fünfjahresdaten zeigten, dass GA (20 mg sc täglich), niedrig dosiertes ifnâ (Avonex®, 30 ìg intramuskulär wöchentlich) und hoch dosiertes ifnâ (Betaseron®, 250 ìg sc jeden zweiten Tag) den Verlust des Hirnvolumens bei MS im Vergleich zu keiner Behandlung signifikant verringerten (p32 in der Studie Rebif versus Glatirameracetat bei schubförmiger MS-Erkrankung (regArD) reduzierte GA die Hirnatrophie im Vergleich zu ifnâ-1a signifikant.33

Obwohl während der neunmonatigen doppelblinden Phase der europäisch / kanadischen Studie kein signifikanter Unterschied in der prozentualen Hirnvolumenänderung festgestellt wurde, gab es bei GA-Patienten während der offenen Verlängerung eine signifikant niedrigere mittlere prozentuale Hirnvolumenänderung.29 in ähnlicher Weise haben die jüngsten Fünf-Jahres-Daten aus der Studie zur Bewertung der frühen GA-Behandlung bei der Verzögerung der Umstellung auf klinisch definite MS (cDMs) von Probanden mit cis (Precise) -Studie eine Verringerung der Hirnatrophie nach fünf Jahren gezeigt, obwohl dies in der anfänglichen randomisierten Phase nicht beobachtet wurde.34

Wirkung einer frühen Behandlung mit Glatirameracetat
Es wurde festgestellt, dass eine frühe Behandlung mit GA das Risiko der Entwicklung von cDMs im Vergleich zu Placebo verringert. in der randomisierten, doppelblinden Precise-Studie (n = 481) wurden Patienten mit cis mit unifokaler Manifestation, einem ersten Ereignis, das auf MS hindeutet, und zwei oder mehr T2-gewichteten Hirnläsionen von 6 mm oder mehr randomisiert entweder GA (n = 243) oder Placebo (n = 238) für bis zu 36 Monate, es sei denn, sie konvertierten zu cDMs. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum cDMs, basierend auf einem zweiten klinischen Anfall. Es wurde festgestellt, dass GA das Risiko, an cDMs zu erkranken, im Vergleich zu Placebo um 45% senkt (Hazard Ratio 0, 55, 95% Konfidenzintervall 0, 40-0, 77, p = 0, 0005). Die Zeit bis zur Umstellung auf cDMs bei 25 % der mit GA behandelten Patienten wurde im Vergleich zu Placebo um 115 % von 336 auf 722 Tage verlängert (siehe Abbildung 1).35

Kürzlich wurden Fünfjahresdaten aus der Precise-Studie gemeldet. Die meisten Patienten aus der randomisierten Studie (85 %) traten in die offene Phase der Studie ein und 60 % absolvierten durchschnittlich 4,3 Jahre Follow-up. GA reduzierte das Risiko einer Umwandlung von cis zu cDMs im Vergleich zu Placebo um 41 % (Hazard Ratio 0, 59, p = 0, 0005). Der Prozentsatz der Hirnvolumenänderung während des gesamten Beobachtungszeitraums war bei früh behandelten Patienten signifikant niedriger, ein Effekt, der in der früheren Phase der Studie nicht beobachtet wurde.34 Diese Befunde haben zu Vorschlägen geführt, dass GA zunehmend für CIS-Patienten mit MRT-Ergebnissen verwendet werden sollte, die multifokale Läsionen zeigen.

Vergleich von Glatirameracetat- und Interferon-Beta-Behandlungen
Head-to-Head-Vergleichsstudien haben bisher eine weitgehend ähnliche Wirksamkeit zwischen Ifnß-Behandlungen und GA gezeigt. in der ersten multizentrischen, randomisierten parallelen offenen Studie zum direkten Vergleich von GA und ifnß-1a bei RRMS (n = 764, regArD-Studie) wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Arzneimitteln in den Studienendpunkten beobachtet, einschließlich der Zeit bis zum ersten Rückfall und Änderung des Volumens von T2- und kontrastverstärkenden MRT-Läsionen.33

Ähnliche klinische Effekte zwischen GA und ifnß-1b wurden auch in der Betaferon-Wirksamkeitsstudie einer neuen Dosis- (BeyonD-)Studie (n=2.244) beobachtet, in der das Rückfallrisiko, der Anteil der rückfallfreien Patienten, die Zeit bis zum ersten Rückfall, die Akkumulation von Behinderungen und die meisten MRT-Parameter gemessen wurden.36 Eine weitere Kopf-an-Kopf-Studie (Betaseron versus Copaxon bei Multipler Sklerose mit dreifachdosiertem Gadolinium und 3 Tesla MRT-Endpunktstudie, n = 75), in der ifnß-1b und GA verglichen wurden, identifizierte eine ähnliche klinische MRT-Aktivität zwischen den Behandlungen.37

Der Wechsel von anderen Therapeutika zu Glatirameracetat
Der Wechsel zu GA kann bei Patienten mit RRMS von Vorteil sein, die unzureichend auf eine andere immunmodulatorische Erstlinientherapie (ifnß-1a oder ifnß-1b) ansprechen. Eine prospektive, offene Studie ergab, dass eine vorherige ifnß-1b-Behandlung die Wirksamkeit, Sicherheit oder Verträglichkeit der nachfolgenden GA-Therapie nicht negativ beeinflusst.38 in einer anderen Studie wurden die Patienten von ifnß-1a auf GA umgestellt, da die klinische Krankheitsaktivität anhielt oder die Toxizität, wie vom behandelnden Neurologen festgestellt, anhaltend inakzeptabel war. der Wechsel von ifnß-1a zu GA reduzierte den mittleren Arr von 1,23 auf 0,53 (p = 0,0001).39 in einer weiteren Studie sank die Arr in einer Patientenkohorte drei Jahre nach dem Wechsel von ifnß-1b zu GA um 57-78 %.40

Die coptimize-Studie ist eine Längsschnittstudie zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs, der Merkmale und des Grundes für den Wechsel und hat rekrutiert RRMS-Patienten, die von einem MS-Medikament zu GA wechseln. Bisher haben 144 Kliniken in 19 Ländern Daten von 637 Patienten beigesteuert. Nach 12-monatigem Wechsel kam es zu einer 65% igen Reduktion der Arr nach dem Wechsel zu GA (n = 155, p41

Einige Forscher haben kürzlich über den erfolgreichen Wechsel zu GA von MS-Patienten berichtet, die Natalizumab erhielten und positiv auf John Cunningham (Jc) -Virus-Antikörper getestet wurden.42 Therapiewechsel behielten die Wirksamkeit bei und es wurden keine Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) nach dem Wechsel berichtet. weitere Studien an einer Gruppe von 35 Patienten, die von Natalizumab auf GA umgestellt haben, sind im Gange.

In einer italienischen Studie wurden 23 Patienten mit RRMS, die Natalizumab nach 12-18 Monaten Behandlung abbrachen, auf GA 20 mg / Tag umgestellt, die sie für mindestens sechs Monate bis maximal 12 Monate erhielten.43 Die während der Natalizumab-Behandlung festgestellte niedrige Arr blieb während der GA-Behandlung erhalten (0, 42 ± 0, 7 / Jahr) und das EDSS war bei allen Patienten stabil. bei der MRT-Untersuchung zeigten die Patienten einige Anzeichen einer Krankheitsreaktivierung, jedoch keine Anzeichen eines Rückpralls (maximal vier oder fünf neue Läsionen). insgesamt wurde GA als wirksame und sichere Option für MS-Patienten angesehen, die die Natalizumab-Therapie abbrechen.

Adhärenz, Sicherheit und Verträglichkeit der Glatirameracetat-Behandlung
Studien haben gezeigt, dass GA im Vergleich zu den anderen DMDs für MS ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Die für die ifnß-Behandlung charakteristischen grippeähnlichen Symptome treten bei GA nicht auf.33

GA ist die einzige Therapie, die eine Schwangerschaftskategorie B erhält, was bedeutet, dass, obwohl in Tierversuchen keine Nebenwirkungen festgestellt wurden, keine ausreichenden Studien an schwangeren Frauen durchgeführt wurden, um ihre Sicherheit beim Menschen nachzuweisen. andere MS-Behandlungen sind mindestens Kategorie c oder D. Eine kürzlich durchgeführte prospektive Studie zeigte, dass 13 von 14 Schwangerschaften zu Lebendgeburten führten, wobei neun der Frauen während der gesamten Schwangerschaft behandelt wurden.44

Langfristige Sicherheitsdaten deuten darauf hin, dass Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit der GA-Therapie zusammenhängen, mit bekannten Nebenwirkungen der GA-Verabreichung übereinstimmen. Dazu gehören lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Erythem, Schmerzen und Lipoatrophie,45,46 und Symptome, die mit einer seltenen selbstlimitierten Reaktion nach der Injektion verbunden sind, einschließlich Vasodilatation, Brustschmerzen, Tachykardie, Herzklopfen oder Dyspnoe. diese systemischen Reaktionen sind jedoch vorübergehend und selbstlimitierend.45,46 Es wurden keine Fälle von hämatologischen, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Immunsuppression, Malignität oder anderen Autoimmunerkrankungen gemeldet.27 GA ist auch die einzige Therapie, die keine weitere Laborüberwachung oder weitere Fachstudien erfordert. die Verabreichung von ifnß erfordert weiterhin Blutbild, Leberfunktionen und Antikörpernachweis.Eine kürzlich in den USA durchgeführte Studie zielte darauf ab, die Prädiktoren für die Einhaltung der GA-Behandlung bei 146 Patienten mit MS, die behandlungsnaiv (Tn) und 88, die behandlungserfahren waren (Te), zu bestimmen.47 Während eines 12-wöchigen Behandlungszeitraums gab es keinen Unterschied in der Adhärenz zwischen den Gruppen (86 % in beiden Gruppen). Die Prädiktoren für die Adhärenz waren jedoch unterschiedlich. bei Tn-Patienten waren diese Faktoren eine größere funktionelle Selbstwirksamkeit, eine höhere Selbstinjektionskompetenz zu Studienbeginn und eine Verbesserung der Selbstinjektionskompetenz im ersten Therapiemonat. für Te-Patienten waren die Prädiktoren ein niedrigerer Body-Mass-Index und eine längere Dauer der MS prognostizierte Adhärenz. es wurde der Schluss gezogen, dass bei Tn-Patienten Maßnahmen zur Verbesserung der Selbstwirksamkeit ergriffen werden sollten, aber die Prädiktoren für Te-Patienten müssen weiter untersucht werden.Die CAIR–Studie (correlative analyses of adhärence in relapsing-remitting MS) ist eine prospektive, webbasierte, patientenzentrierte Kohortenstudie in den Niederlanden. sein primäres Ziel ist es zu untersuchen, ob die GA-Adhärenz mit bestimmten Disziplinen der Pflege verbunden ist oder Mengen spezifischer Pflege. Das sekundäre Ziel ist es zu untersuchen, ob bestimmte Aspekte der sozioökonomischen Situation, des Gesundheitswesens und der Pflegekräfte, der Krankheit, der Behandlung oder der Patientenmerkmale Auswirkungen auf die GA-Adhärenz.48 Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen, die Rekrutierung soll im Juli 2011 abgeschlossen sein, und die Bewertungen sollen über einen Zeitraum von 12 Monaten erfolgen.

In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Schadensanalyse zum Vergleich von Adhärenz und Persistenz bei MS-Patienten, die mit krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) einschließlich GA behandelt wurden, hatten Patienten, die ifnß-1a einnahmen, eine signifikant höhere Adhärenz im Vergleich zu anderen DMTs, möglicherweise aufgrund des weniger häufigen Dosierungsschemas für ifnß-1a.49 Wirtschaftliche Studien haben gezeigt, dass eine verbesserte Adhärenz bei MS-Patienten, die mit GA behandelt wurden, im Vergleich zu anderen MS-Arzneimitteln zu besseren Ergebnissen führt, was zu einer verbesserten Kosteneffektivität führt.50 Analysen von Daten aus großen Populationen von MS-Patienten in den USA, die aus der Data Mart-Datenbank stammen, haben gezeigt, dass GA im Vergleich zu ifnß-1a (sc oder im) und ifnß-1b eine verbesserte Reduzierung der Rückfallrate und folglich niedrigere medizinische Kosten bietet.51-53 Eine Analyse der Aufzeichnungen einer Population von 284 Patienten mit MS in den USA zeigte, dass während der Behandlung mit GA, ifnß-1a oder ifnß-1b nur GA mit signifikant weniger Tagen verbunden war, die aufgrund einer kurzfristigen Behinderung von der Arbeit versäumt wurden (18.24 Tage weniger, p54

Derzeit läuft eine Studie in Europa und den USA an einer geplanten Population von 1.350 Patienten mit RRMS, die darauf abzielt, die Wirksamkeit von GA in drei wöchentlichen 40–mg-Dosen (anstelle von täglichen 20-mg-Dosen) im Vergleich zu Placebo zu bewerten (Eine Studie an Probanden mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose zur Beurteilung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Glatirameracetat-Injektion 40 mg dreimal wöchentlich im Vergleich zur Placebo-Studie).55 Die randomisierte Behandlung dauert 12 Monate, gefolgt von einer offenen Verlängerung. die Rekrutierung wurde kürzlich abgeschlossen und der primäre Fertigstellungstermin ist November 2012. wenn sich gezeigt hat, dass es wirksam und sicher ist, kann die dreimal wöchentliche Dosierung von GA ein bequemeres und erträglicheres Regime für Patienten mit MS sein und folglich die Therapietreue verbessern.

Langzeitstudien
Die US-GA-Studie läuft seit 1991. Insgesamt 232 Patienten begannen mit der randomisierten Behandlung und erhielten mindestens eine Dosis GA. Bis Februar 2008 verblieben 27 100 Patienten in der offenen Verlängerung dieser Studie. Patienten, die in die Verlängerungsstudie aufgenommen wurden, haben eine mittlere Gesamtbehandlungsdauer von 13,6 Jahren. bei den laufenden Patienten blieb die ARR von 1,12 µ} 0,82 zu Studienbeginn auf 0,25 µ} 0,34 pro Jahr gesunken. siebenundfünfzig Prozent hatten stabile / verbesserte EDSS-Werte, 65 % waren nicht zu SPMS übergegangen, und 82% blieben ambulant ohne Mobilitätshilfen. bei allen Patienten unter GA-Therapie (d. h. bei allen Patienten, die seit Studienbeginn mindestens eine Dosis GA erhalten haben) sank die Arr von 1,18 µ} 0,82 auf 0,43 µ} 0.58 hatten 54 % stabile oder verbesserte EDSS-Werte und 75 % waren nicht auf SPMS umgestellt worden (siehe Abbildungen 2 und 3). Es gab keine langfristigen Sicherheitsprobleme und die Verpflichtung der Patienten, 15 Jahre lang täglich sc-Injektionen einzunehmen, unterstreicht die langfristige Verträglichkeit und Patientenakzeptanz von GA.27 Diese Studie ist nach wie vor die einzige prospektiv konzipierte Studie zur Untersuchung langfristiger Verbesserungen der Behinderung unter allen zugelassenen Therapien.

Drei Beobachtungsstudien haben die Langzeitanwendung von GA bei MS untersucht und Hinweise auf eine Hemmung des Fortschreitens der Behinderung geliefert.56.59 Eine französische Studie umfasste 205 Patienten mit RRMS, die GA im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms erhielten. Die Patienten wurden 3,5 bis acht Jahre lang nachbeobachtet, während dieser Zeit blieben die mittleren EDSS-Werte weitgehend unverändert und nur 5,7 % der Patienten zeigten nach fünf Jahren eine Progression der Behinderung (definiert als Anstieg des EDSS-Wertes um einen Punkt nach fünf Jahren).57 Eine argentinische Studie56 verwendete Informationen aus einem nationalen Register, das Informationen über Patienten sammelt, die DMDs erhalten. Unter 174 GA-behandelten Patienten verbesserten sich während einer sechsmonatigen Dauer ungefähr 22% durch .1 EDSS-Punkt waren 2,5 % unverändert und 15 % zeigten eine EDSS-Progression um .1 punkt. Die mediane Zeit von der Diagnose bis zu einem EDSS-Score von 6,0 betrug 15 Jahre für Patienten, die GA erhielten, gegenüber neun Jahren für eine unbehandelte Kohorte von 360 Patienten. Eine Studie in den USA an einer kleineren Gruppe von Patienten mit RRMS (n = 46) umfasste auch die Verwendung von GA auf Compassionate-Use-Basis, jedoch für eine viel längere Dauer (bis zu 22 Jahre).58 Eine Mehrheit der Patienten (57 %) zeigte entweder unveränderte oder verbesserte EDSS-Werte. nur 10 von 28 (36 %) Patienten mit EDSS-Ausgangswerten Abschließende Bemerkungen
Derzeit entsteht eine neue Generation von MS-Therapien mit neuartigen Wirkmechanismen und neuen Verabreichungsmodalitäten, die mehrere orale und monoklonale Antikörperbehandlungen umfassen. Obwohl eines der oralen Medikamente kürzlich zugelassen wurde, bleibt unklar, ob solche Therapien den Patienten einen höheren Standard an Langzeitwirksamkeit und Sicherheit bieten als die derzeitige Auswahl an injizierbaren DMDs. GA ist ein etabliertes DMD mit einer erheblichen Anzahl klinischer Studien, Analysen und Erfahrungen in der Klinik, die Beweise für die weitere Verwendung in RRMS liefern. Langzeitstudien zur kontinuierlichen GA-Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 15 Jahren zeigen, dass das Medikament die Rückfallraten senkt und das Fortschreiten der Behinderung verringert oder stabilisiert. Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine frühe GA-Therapie das Risiko der Entwicklung von cDMs verringern kann, wenn sie Patienten mit einer Erkrankung im Frühstadium verabreicht wird. darüber hinaus wurde in mehreren Studien gezeigt, dass die Wirksamkeit von GA bei der Verringerung der Rückfallraten dazu beiträgt verbesserte Adhärenz, bessere Kosteneffektivität und größere Fähigkeit, im Vergleich zu den ifnƒÀ-Behandlungen in Beschäftigung zu bleiben. GA ist daher in den ersten Jahren der Behandlung mindestens so wirksam wie das ifnƒÀs, Langzeitdaten deuten jedoch darauf hin, dass es wirksamer ist, wenn die Behandlung früher im Krankheitsverlauf begonnen wird, als sie zu verzögern. darüber hinaus hat sich die GA-Therapie in mehreren Studien als vorteilhaft für Patienten mit MS erwiesen, die von ifnƒÀ oder von Natalizumab wechseln, bei denen Patienten positiv auf das Jc-Virus getestet werden und ein PML-Risiko haben. darüber hinaus hat GA das günstigste Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aller für die Behandlung von MS verfügbaren Wirkstoffe; Es ist nicht mit den für das ifnƒÀs charakteristischen grippeähnlichen Symptomen verbunden und daher eine attraktive Option für viele Patienten mit MS.

GA wird daher wahrscheinlich auf absehbare Zeit als Erstlinientherapie für die Anwendung bei RRMS fortgesetzt. GA hat einen komplexen Wirkungsmechanismus, von dem bekannt ist, dass er Immun- und Entzündungswege auf verschiedenen Ebenen moduliert. Obwohl jetzt neue orale und monoklonale Antikörperbehandlungen für die MS-Behandlung auftauchen, verleihen die vielfältigen Wirkweisen, die GA auf die pathologischen Prozesse der MS ausübt, eine erhebliche Wirksamkeit. Diese Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Langzeitanwendung sind Faktoren, die GA wahrscheinlich auch in den kommenden Jahren als tragende Säule der MS-Therapie wertvoll machen werden.