EINLEITUNG
B-Zell-proliferative Erkrankungen sind in der Regel auf die Produktion und Sekretion in Blut eines monoklonalen Immunglobulins verbunden sind, oder ein Fragment davon, das kann in den Organen in einer organisierten Form als Kristalle, Fibrillen oder Mikrotubuli abgelagert werden, oder in einer nicht organisierten Form (körnig). Dieses Immunglobulin wird hauptsächlich in der Niere abgelagert, nicht nur, weil es sich um ein stark vaskularisiertes Organ handelt, sondern auch, weil der Nierentubulus eine vorherrschende Rolle im Immunglobulinstoffwechsel spielt.1 Die Diagnose einer Nierenbeteiligung aufgrund einer Immunglobulinablagerung wird durch die Entwicklung und routinemäßige Implementierung verschiedener Laborverfahren erweitert (Färbung mit
Antikörpern, die für Kappa- und Lambda-Leichtketten spezifisch sind, elektronenmikroskopische Untersuchung, Entwicklung von Verfahren mit zunehmender Empfindlichkeit zum Nachweis der monoklonalen Komponente in Blut oder Urin).2 Die Light Chain Deposition Disease (LCDD) ist durch eine generalisierte Ablagerung einer einzelnen Art von leichter Kette entlang der Nierenkammermembran gekennzeichnet. Es wird normalerweise berichtet, dass LCDD während einer Plasmazelldyskrasie oder einer anderen lymphoproliferativen Störung auftritt, kann aber auch in Abwesenheit einer hämatologischen Störung auftreten. Eine schwere Niereninsuffizienz tritt bei den meisten Patienten trotz Behandlung auf.3,4 Die typischste Nierenläsion ist die knotige Glomerulosklerose, bei der mesangiale Knötchen und Ablagerungen eines einkettigen Typs entlang der glomerulären Basalmembran auftreten. Die Diagnose basiert jedoch auf einer leichten Kettenablagerung entlang der röhrenförmigen Basalmembran. Ziel dieser Studie war es, unsere Erfahrungen mit dieser seltenen Krankheit zu überprüfen.
MATERIALIEN UND METHODEN
Fälle von LCDD, die in unserem Krankenhaus bei allen erwachsenen Biopsien im Zeitraum 1978-2005 diagnostiziert wurden, wurden analysiert. Klinische und pathologische Daten sowie der Patientenverlauf wurden auf der Grundlage klinischer Aufzeichnungen und der Informationen von Ärzten untersucht, mit denen der Patient zum Zeitpunkt des Studienabschlusses in direktem Kontakt stand. Alle Nierenbiopsien, die während des oben genannten Zeitraums entnommen wurden, wurden von demselben Pathologen gelesen. Alle Proben, die als LCDD diagnostiziert wurden, wurden für die Untersuchung mit Lichtmikroskopie (LM) und Immunfluoreszenz (IF) verarbeitet. Proben von fünf Patienten wurden ebenfalls mittels Elektronenmikroskopie (EM) analysiert. Die Diagnose von LCDD wurde durch eine IF-Studie gestellt, in der Seren gegen Kappa- und Lambda-Leichtketten verwendet werden. Dieses Verfahren wird in unserem Krankenhaus seit 2002 routinemäßig durchgeführt. Das Vorhandensein von knotiger Glomerulosklerose, Kettenablagerungsverteilung, Verdickung der Basalmembranen, Ausmaß der tubulointerstitiellen Beteiligung und das Vorhandensein einer assoziierten Nierenbeteiligung durch Myelomniere werden analysiert. Akutes Nierenversagen (ARF) oder schnell fortschreitende Niereninsuffizienz (RPRI) wurde definiert als das Vorliegen eines Nierenversagens zum Zeitpunkt der Nierenbiopsie mit einer normalen vorherigen Nierenfunktion oder einer Verdoppelung des Basalkreatinins in kurzer Zeit (weniger als 30 Tage). Bei Patienten, bei denen eine Nierenschädigung über einen Zeitraum von mehr als 30 Tagen bekannt war und deren Nierenfunktionsdaten denen bei der Diagnose ähnelten, und bei Patienten mit sonographisch kleinen und schlecht differenzierten Nieren wurde ein chronisches Nierenversagen (CRF) diagnostiziert. Das Screening auf Plasmazell-Dyskrasie basierte auf zuvor festgelegten
Kriterien.5 Die Zellularität des Knochenmarks wurde bei fünf Patienten untersucht, und bei zwei dieser Patienten wurde eine Durchflusszytometrie durchgeführt. Bei allen Patienten wurde eine Blutelektrophorese durchgeführt, und leichte Ketten wurden im Urin von fünf von ihnen mittels Nephelometrie untersucht. Eine Immunfixierung in Blut oder Urin war in keinem Fall möglich. Bei Patienten mit klinischen Daten, die auf eine Beteiligung anderer Organe hindeuten, wurde eine extrarenale Beteiligung aufgrund der Ablagerung leichter Ketten angenommen.
ERGEBNISSE
Sechs Fälle von LCDD, die alle im Zeitraum 1999-2005 diagnostiziert wurden, wurden bei vier weiblichen und zwei männlichen Patienten mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren (Bereich 37-74) identifiziert. Alle Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose fortgeschrittenes Nierenversagen und Proteinurie mit mittleren Plasmakreatininspiegeln von 4,3 ± 1,59 mg/dl und Proteinurie von 4,3 ± 1,7 g/24 h. Vier Patienten (66%) zeigten akute oder schnell fortschreitende Nierenschäden und zwei Patienten hatten chronisches Nierenversagen. Die Blutelektrophorese konnte in keinem Fall monoklonale Peaks nachweisen. Hypogammaglobulinämie wurde bei 5 Patienten (83,3%) gefunden. Bei einem Patienten zeigte eine Leichtkettenstudie im Urin eine selektive Erhöhung der Kappa-Leichtkette, was auf einen monoklonalen Peak hindeutet (bei diesem Patienten wurde anschließend Myelom diagnostiziert).
Knochenmark wurde bei 5 Patienten untersucht. Von diesen wurden drei Patienten mit Myelom diagnostiziert, zwei basierend auf der Knochenmarkstudie und einer auf den lytischen Bildern. Alle Knochenmarkaspirate zeigten einen Anteil von Plasmazellen von weniger als 10%, und Myelom wurde basierend auf einer Zytometriestudie bei den beiden Patienten diagnostiziert, bei denen dies durchgeführt wurde. LCDD war das erste Anzeichen der Krankheit bei allen 3 Patienten mit Myelom. Bei 3 Patienten wurden keine Hinweise auf Myelom oder andere Plasmazelldyskrasie gefunden.
Tabelle I zeigt die Eigenschaften von Nierenbiopsien. Sie alle zeigten Verdickungen und Kappa-Kettenablagerungen in der röhrenförmigen Basalmembran. Ein Knotenmuster (Abb. 1) mit Kappa-Kettenabscheidung in GBM, Bowman¿s-Kapsel und Mesangium (Abb. 2), wurde bei 5 Patienten (83,3%) beobachtet. Ein Patient zeigte eine tubulointerstitielle Beteiligung an lymphoplasmozytischem Infiltrat im Interstitium und Casts mit peripherer zellulärer Reaktion und Kappa-Kettenablagerung in Casts und TBM. Die Hämodialyse musste bei 5 Patienten (4 mit ARF oder RPRI und einer mit CRF) begonnen werden. Zwei dieser Patienten hatten Myelom. Die mittlere Zeit von der Diagnose bis zum Beginn der Dialyse betrug 46 Tage (Bereich 0-180). Bei Patienten, bei denen Myelom und idiopathische LCDD diagnostiziert wurden, betrug die Zeit bis zum Beginn der Dialyse 96 Tage (Bereich 13-180) bzw. 7 Tage (Bereich 0-13). Apatient hatte Herzinsuffizienz und Episoden von paroxysmalem Vorhofflimmern mit echokardiographischen (linksventrikuläre Hypertrophie) und elektrokardiographischen (relative Mikrospannung) Anzeichen einer Herzbeteiligung durch Immunglobulinablagerung.
Drei Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung. Zwei Patienten, bei denen ein Myelom diagnostiziert wurde, erhielten VAD-Zyklen (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason), und ein Patient mit idiopathischer LCDD wurde mit Kortikosteroiden behandelt. Der dritte Patient, bei dem Myelom diagnostiziert wurde, starb 15 Tage nach der Aufnahme an einer infektiösen Komplikation und erhielt keine Chemotherapie. Die Patientin mit idiopathischer LCDD wurde nur vier Monate lang behandelt, da sie eine katheterinduzierte Bakteriämie entwickelte, die ein Absetzen des Kortikosteroids erforderte. Sie starb nach zwei Jahren Follow-up. Die Nachbeobachtungszeit von der Diagnose bis zum Tod oder Studienabschluss war sehr variabel (15 Tage-59 Monate), mit einem Mittelwert von 27 Monaten. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate bei Myelompatienten (15 Tage-40 Monate) und 38 Monate (26-54 Monate) bei idiopathischer LCDD. Von den 4 Patienten, die starben (66,6%), hatten 2 Myelom. Das mittlere Überleben von Myelompatienten betrug 13 Wochen (einer starb nach 15 Tagen und der andere nach sechs Monaten), verglichen mit einem mittleren Überleben von 110 Wochen bei Patienten mit idiopathischer LCDD (einer starb nach 26 Monaten und der andere nach 29 Monaten). Zwei der 6 untersuchten Patienten, einer diagnostizierte idiopathische LCDD und der andere Myelom, waren noch am Leben bei Abschluss der Studie. Der Patient, bei dem eine idiopathische LCDD diagnostiziert wurde, fährt nach fast 5 Jahren Nachsorge mit der Dialyse fort, hat keine Beteiligung anderer Organe oder einer malignen hämatologischen Erkrankung erfahren und steht auf einer Warteliste für eine Nierentransplantation, obwohl die Indikation für diese Behandlung nach Ansicht einiger Autoren zweifelhaft ist.6,7 Der Myelompatient hat nach einer Chemotherapie eine stabile Nierenfunktion, ohne dass nach 40-monatiger Nachbeobachtung eine Ersatztherapie erforderlich ist.
DISKUSSION
Nekropsiestudien bei Myelompatienten haben in 5% der Fälle eine Nierenbeteiligung durch LCDD festgestellt. Die Häufigkeit, mit der die Krankheit diagnostiziert wird, ist jedoch viel geringer.8 Alle unsere Fälle wurden von 1999 bis 2005 unter den insgesamt 640 in diesem Zeitraum durchgeführten Nierenbiopsien diagnostiziert, was einer LCDD-Rate von 1% entspricht, die höher ist als in anderen Serien berichtet.8,9 In unserer Analyse war LCDD häufiger bei Frauen und trat bei Menschen mittleren Alters auf, obwohl es bei jungen Menschen nicht ausgeschlossen werden kann. Im Gegensatz zu den Befunden in anderen Serien konnte bei keinem Patienten ein monoklonaler Peak im Blut oder Urin nachgewiesen werden, was möglicherweise mit der Empfindlichkeit der verwendeten diagnostischen Verfahren zusammenhängt. Daher sollte eine Immunfixierung von Blut und Urin angefordert werden, entweder routinemäßig oder wenn ein starker klinischer Verdacht besteht, auch wenn die Elektrophorese normal ist. Selbst empfindliche Verfahren wie die Immunfixierung können jedoch in bis zu 30% der Fälle keinen monoklonalen Peak nachweisen. Die Nierenbiopsie spielt daher eine wesentliche Rolle bei der Diagnose von LCDD und der damit verbundenen Dysproteinämie, wie diese und andere Studien belegen.10 Die meisten unserer Patienten hatten Hypogammaglobulinämie und Albuminurie, und diese Befunde sollten daher zu dem Verdacht auf eine Form der Immunglobulinablagerungskrankheit führen, wie dies in anderen Studien vorgeschlagen wurde.11,12 Klinisch begann die LCDD bei den meisten unserer Patienten als ARF / RPRI im Zusammenhang mit nephrotischer Proteinurie. Da bei keinem unserer Patienten ein monoklonaler Peak in Blut und Urin nachgewiesen wurde, sollte LCDD auch bei Nierenversagen und Proteinurie unbekannter Herkunft vermutet werden. Zur Diagnose ist eine Nierenbiopsie erforderlich.
Bei allen unseren Patienten war die in der Niere abgelagerte Kette vom Kappa-Typ. Dies ist die Kette, die in erster Linie in LCDD gemäß allen Serien abgelagert wird, im Gegensatz zu Amyloidose, wo die Lambda-Kette abgelagert wird.13,14 Das klassische Muster der knotigen Glomerulosklerose wurde in den meisten unserer Biopsien gefunden (83%), und tubulointerstitielle Beteiligung allein mit lymphoplasmozytischer Infiltration trat bei einem Patienten auf. Die Knochenmarkuntersuchung ist nicht immer diagnostisch, und eine routinemäßige Färbung mit Anti-Kappa- und Anti-Lambda-Seren wäre daher erforderlich, um zu verhindern, dass die Krankheit nicht diagnostiziert wird. Die Diagnose eines Myeloms kann mit einer Durchflusszytometrie-Studie gestellt werden5, aber da diese Analyse in vielen Krankenhäusern nicht durchgeführt wird, ist die Markzellularität weiterhin ein diagnostisches Kriterium zusammen mit dem monoklonalen Peak im Blut oder Urin und der Beteiligung anderer Organe. Der Anteil der Plasmazellen im Knochenmark war bei keinem unserer Patienten höher als 10%, so dass bei Anwendung dieses Kriteriums die Myelomdiagnose verzögert werden kann. Wenn also eine Plasmazelldyskrasie wie LCDD stark vermutet wird, müsste der Plasmazellphänotyp bestimmt werden, um eine hämatologische Tumorpathologie auszuschließen. Dies geschah bei einem unserer Patienten, der sich zwei Knochenmarksaspirationen im Abstand von einem Monat unterzog. Die Zellularität war in beiden Proben ähnlich (5%), aber die im zweiten Aspirat durchgeführte Durchflusszytometrie lieferte eine Diagnose des Myeloms. Der Dialysebedarf war hoch (83%) für die gesamte Gruppe, insbesondere aber für Patienten mit idiopathischer LCDD, die alle eine Dialyse benötigten und zu einem früheren Zeitpunkt als die Myelomgruppe. Die Chemotherapie, die bei Myelompatienten unbestritten ist, ist umstritten, wenn keine bösartige Erkrankung vorliegt. Die allgemeine Praxis bestand jedoch aus einer Behandlung mit Kortikosteroiden plus Melphalan, unabhängig von der damit verbundenen hämatologischen Erkrankung, obwohl Myelompatienten häufiger VAD-Zyklen erhalten, die eine schützende Wirkung auf das Überleben des Patienten zu haben scheinen.15-18 Neuere Studien zeigten das Verschwinden von leichten Kettenablagerungen in der Niere nach Behandlung mit Chemotherapie und Knochenmarktransplantation,17,19 Dies würde eine intensive Therapie bei Patienten mit LCDD unterstützen. Zwei unserer Myelompatienten erhielten VAD-Zyklen, und bei einem von ihnen wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion erreicht.
Die Mortalität war bei unseren Patienten hoch. Die gleiche Anzahl von Patienten starb in der Myelom- und der idiopathischen LCDD-Gruppe, aber die mittlere Nachbeobachtungszeit von der Diagnose bis zum Tod war bei Patienten mit idiopathischer LCDD länger (110 vs. 13 Wochen). Dies, kombiniert mit der längeren Nachbeobachtungszeit bei Patienten mit idiopathischer LCDD (38 vs. 15 Monate), deutet darauf hin, dass das Vorhandensein von Myelom in der Einstellung von LCDD das Überleben der Patienten verkürzt, wie in anderen Serien gesehen (20), obwohl es Berichte gibt, die diese Daten nicht unterstützen (4,6). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Anzahl der Patienten mit einer Diagnose von LCDD, die in unserer Serie festgestellt wurde, laut Literatur höher war als erwartet. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, wären umfassendere Studien erforderlich. LCDD war bei der Hälfte unserer Patienten mit einem Myelom assoziiert, und seine erste Manifestation war eine Nierenbeteiligung. Das vorherrschende klinische Zeichen war eine akute Nierenfunktionsstörung mit nephrotischer Proteinurie, die eine Dialyse erforderte. Die am häufigsten assoziierte strukturelle Läsion ist die knotige Glomerulosklerose. Nieren- und Patientenüberleben war schlecht.