Kampf um die politische Macht
Leo X war nicht nur das Oberhaupt der christlichen Kirche, sondern auch der zeitliche Herrscher des Kirchenstaates und das Oberhaupt der Medici-Familie, die die florentinische Republik regierte. Um seinen Einfluss in Italien auszuüben, griff er auf die übliche Praxis der Vetternwirtschaft zurück (Gewährung von Ämtern oder Leistungen an Verwandte, unabhängig vom Verdienst). Er ernannte seinen Cousin Giulio de’Medici (den zukünftigen Papst Clemens VII.) zum einflussreichen Erzbistum Florenz. Er nannte auch seinen jüngeren Bruder Giuliano und seinen Neffen Lorenzo römische Patrizier zu sein. Giulianos vorzeitiger Tod im Jahr 1516 beendete den Plan des Papstes, ein mittelitalienisches Königreich für ihn zu schaffen. Am 1. Juli 1517, im Anschluss an, und als Ergebnis, ein Versuch auf sein Leben früher im Jahr, Leo benannt 31 neue Kardinäle, um die Unterstützung des Kardinalskollegiums zu sichern. Ein Kardinal, Alfonso Petrucci, wurde im Gefängnis erwürgt, und mehrere andere wurden inhaftiert und hingerichtet, als sie in den Attentatsversuch verwickelt waren.
In seinem Kampf um die Herrschaft über Italien sah sich Leo X. mit der gewaltigen Macht Spaniens und der Entschlossenheit der französischen Könige konfrontiert. Von Frankreich marschierte 1513 nach Italien ein, um seine Ansprüche auf Mailand und Neapel geltend zu machen. Widerwillig bildete Leo die Liga von Mechlin (Liga von Mechlin), in dem Spanien die militärische Hauptstärke zur Verfügung stellte. Die Franzosen wurden in Novara besiegt, und Louis verzichtete auf seine Ansprüche und zog seine Armee zurück. Der Frieden war von kurzer Dauer. Der Aufstieg von Franz I. 1515 auf den Thron Frankreichs führte zur Erneuerung des Krieges. Obwohl Leo erneut die Koalition Spaniens, des Heiligen Römischen Reiches und Englands bildete, gewann Franziskus die Schlacht von Marignano (14. September 1515). Der Papst schloss Frieden mit dem französischen König und folgte ihm mit dem Konkordat von Bologna. Das am 18.August 1516 in Form einer päpstlichen Bulle (Primitiva) verkündete Konkordat regelte die Beziehungen zwischen Kirche und Staat in Frankreich für die nächsten 275 Jahre. Die französischen Könige erhielten die Macht, Bischöfe, Äbte und Prioren zu ernennen, obwohl die Päpste das Recht behielten, Kandidaten zu nominieren, um freie Benefices in der Kurie und bestimmten anderen Benefices zu füllen. Obwohl der Papst immer die Macht hatte, gegen die Nominierungen des Königs ein Veto einzulegen, war die Wahl des Laienmonarchen in der Praxis gleichbedeutend mit einer Ernennung. Diese Kontrolle der Könige über die Kirche in Frankreich erklärt zum Teil, warum die Monarchie im 16.Jahrhundert wenig Interesse am Protestantismus zeigte.
Der Tod des Heiligen römischen Kaisers Maximilian I. im Jahre 1519 brachte Leo weiter in die politische Arena. Der habsburgische Kandidat, Karl I. von Spanien, hatte 1516 die Nachfolge seiner Großeltern mütterlicherseits, Ferdinand II. von Aragon und Isabella I. von Kastilien, angetreten und versuchte nun, seinem Großvater väterlicherseits, Maximilian, auf den mächtigen deutschen Thron zu folgen. Sowohl Franz I. als auch Friedrich der Weise von Sachsen stellten jedoch sofort ihre Kandidatur vor. Leo – aus Angst, dass Italien, wenn das Reich entweder an Frankreich oder Spanien angeschlossen würde, unter die Macht des Siegers geraten würde — warf seine Unterstützung zugunsten Friedrichs. Die Wahl von Karl I. von Spanien als Karl V. des Heiligen Römischen Reiches führte zu einem Krieg zwischen Frankreich und Spanien, und obwohl Leo es vorgezogen hätte, neutral zu bleiben, warf er sein Los mit dem neuen Kaiser, als Franziskus erneut in Italien einfiel.