Die Behandlung der Light-Chain Deposition Disease (LCDD) ist indiziert für Patienten mit systemischer Beteiligung, Nierenfunktionsstörung und damit verbundenem multiplem Myelom. Das Ziel der Behandlung bei diesen Patienten ist es, die Produktion von leichten Ketten und Schäden an anderen Organen zu unterdrücken. Bei Organfunktionsstörungen muss bei Bedarf eine angemessene medizinische Behandlung erfolgen, z. B. die Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) -Hemmern oder Dialyse.

Anders als beim multiplen Myelom ist die Plasmazellenbelastung recht gering (< 5%) und die genetischen Anomalien, die mit einer ungünstigen Prognose beim multiplen Myelom verbunden sind, fehlen. Bei Patienten mit LCDD, die mit multiplem Myelom assoziiert sind, ist die Prognose ziemlich schlecht und sie sollten gemäß den Richtlinien für multiples Myelom behandelt werden. Bei diesen Patienten gibt es keine Hinweise auf eine unterstützende Erhaltungstherapie, mit Ausnahme eines Einzelberichts bei 1 Patienten, der nach einer Chemotherapie eine Thalidomid-Erhaltungstherapie erhielt. LCDD ist eine seltene Krankheit, daher gibt es keine etablierten Richtlinien und das Management bleibt umstritten.

Zu den Behandlungsoptionen gehören die folgenden :

• Autologe Stammzelltransplantation (ASCT)
• Bortezomib
• Immunmodulatorische Medikamente
• Nierentransplantation

Autologe Stammzelltransplantation

Stammzelltransplantation kann dauerhafte Reaktionen bei Patienten mit LCDD. Stammzellen werden unter Verwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) mobilisiert und eine hochdosierte Chemotherapie mit Melphalan wird verabreicht. Die Dosis von Melphalan wird an die Nierenfunktion angepasst, um die Morbidität zu verringern.

Eine Langzeitanalyse von 6 Patienten mit LCDD, die sich einer ASCT unterzogen, zeigte, dass dies eine wirksame Therapie für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund von LCDD ist. Die Proteinurie wurde um 92% reduziert und die glomeruläre Filtrationsrate verbesserte sich bei diesen Patienten um 95%. Die Autoren schlagen auch vor, wenn die Nierenfunktionsstörung nach ASCT anhält, kann eine hämatologische Reaktion eine erfolgreiche Nierentransplantation mit verbesserter Transplantatlebensfähigkeit und verringertem Rezidivrisiko ermöglichen. Eine weitere Studie an Patienten mit LCDD, die mit hochdosiertem Melphalan gefolgt von ASCT behandelt wurden, zeigte ebenfalls, dass Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nach ASCT eine Verbesserung der Nierenfunktion aufweisen. Von den 5 auswertbaren Patienten mit hämatologischem Ansprechen hatte einer ein vollständiges und vier ein partielles Ansprechen.

Die Anwendung einer hochdosierten Chemotherapie gefolgt von ASCT ist mit Toxizitäten wie Mukositis, Sepsis, Bakteriämie und Durchfall verbunden. Im Allgemeinen sind LCDD-Patienten jünger; Daher sollte ASCT bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden. Assoziierte Komorbiditäten, das Vorhandensein einer Herzbeteiligung, das gleichzeitige Vorhandensein eines multiplen Myeloms und die Anzahl der betroffenen Organe können jedoch ein schlechteres Ergebnis vorhersagen. Daher sollten Alter und Komorbiditäten vor der ASCT berücksichtigt werden. Multiorganversagen nach ASCT wurde bei Patienten mit extrarenaler Erkrankung berichtet.

Bortezomib

In LCDD interagieren monoklonale leichte Ketten mit den Rezeptoren in Mesangialzellen und aktivieren viele Signalwege, einschließlich des Nuclear Factor (NF)kB-Signalwegs. Dies führt zu einer erhöhten Zytokinproduktion, die zur Zellproliferation und Aktivierung von Genen führt, die für die Kollagen- und Tenascinproduktion verantwortlich sind. Diese Veränderungen führen zu Veränderungen in der Mesangialmatrix und verursachen Glomerulosklerose. Bortezomib hemmt den NFkB-Signalweg, verringert die Zytokinproduktion und verringert die Kollagenproduktion. Die nachgeschaltete Kaskade wird durch Bortezomib unterbrochen, das ein schnelles Fortschreiten von Glomerulosklerose und Proteinurie verhindert und die Nierenfunktion verbessert.

Bortezomib wurde in kleinen Serien von Patienten mit LCDD angewendet, auch als Induktionstherapie. In einer Serie wurden 3 Patienten mit Bortezomib als Induktionstherapie behandelt. Dies führte zu einer schnellen hämatologischen Reaktion nach einem Mittelwert von 2 Zyklen basierend auf einer Abnahme der serumfreien Leichtkettenspiegel. Eine andere Serie berichtete über die Anwendung von Bortezomib mit Dexamethason als Induktionstherapie vor der autologen Stammzelltransplantation (ASCT) bei 4 Patienten, was bei 50% der Patienten mit vollständigem hämatologischem Ansprechen zu einem schnellen Ansprechen führte. Eine kanadische Gruppe berichtete über die Anwendung von Bortezomib und Dexamethason als Induktionstherapie bei 2 Patienten vor ASCT, und beide erreichten nach 3 Zyklen ein partielles Ansprechen und 6 Monate nach ASCT ein Organansprechen.

Die kanadische Gruppe berichtete auch über die einzige randomisierte Studie mit 6 Patienten mit LCDD. Die Patienten wurden randomisiert entweder Dexamethason allein oder Bortezomib mit Dexamethason vor einer hochdosierten Chemotherapie mit Melphalan gefolgt von ASCT. Nach Abschluss der Induktionstherapie erreichten 4 von 6 Patienten ein partielles Ansprechen basierend auf der Abnahme des serumfreien Leichtkettenverhältnisses und 2 von 6 erreichten eine stabile Erkrankung.

Am Tag 100 betrug die Post-ASCT-Gesamtansprechrate 100%; 4 Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, 1 zeigte ein nahezu vollständiges Ansprechen und 1 erreichte ein partielles Ansprechen. Alle Patienten erzielten einen klinischen Nutzen, einschließlich derjenigen, die ein weniger als vollständiges Ansprechen erreichten. 6 Monate nach der ASCT zeigten alle 6 Patienten eine Organreaktion, die sich hauptsächlich in einer verminderten Proteinurie von mehr als 50% manifestierte. Patienten, die Bortezomib und Dexamethason-Induktion erhielten, zeigten eine mittlere Zeit des Nierenansprechens von 3 Monaten gegenüber 6 Monaten für die Gruppe, die nur Dexamethason erhielt. Alle 6 Patienten sind nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren am Leben und dialysefrei geblieben.

Aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten trägt die Induktion mit Bortezomib zur Verbesserung der Nierenfunktion bei. Dies kann möglicherweise zu einer hochdosierteren Chemotherapie mit anschließender ASCT führen, was ein besseres Ergebnis ermöglicht. Bei einer auf Bortezomib basierenden Therapie sind die hämatologischen Reaktionen schnell und gehen normalerweise mit einer schnellen und signifikanten Verringerung der Proteinurie und einer Verbesserung der Nierenfunktion einher. Die Messung der serumfreien leichten Ketten war nützlich bei der Nachsorge von Patienten mit LCDD, und die Reduktion der beteiligten leichten Ketten war mit einer signifikanten Verbesserung der Proteinurie verbunden. Eine hochdosierte Chemotherapie gefolgt von ASCT ist eine sichere und gut verträgliche Behandlung für LCDD und zeigt eine gute Gesamtansprechrate.

Immunmodulatorische Wirkstoffe

Thalidomid ist ein immunmodulatorisches Medikament, das bei Amyloid-Leichtketten– (AL) -Amyloidose und multiplem Myelom umfassend untersucht wurde. Die Verwendung in LCDD war begrenzt. Ein Bericht bei einem jungen Patienten, bei dem die konventionelle Chemotherapie versagte, zeigte, dass Thalidomid mit Dexamethason nach 8 Monaten eine vollständige hämatologische Reaktion hervorrufen konnte. Der Patient hatte eine anhaltende hämatologische Reaktion mit einer Verbesserung der Nierenfunktion, die 31 Monate dauerte.

Ein weiterer Fall wurde bei einem Patienten mit Leberbeteiligung berichtet, der Lenalidomid mit Melphalan und Prednison erhielt. Lenalidomid wurde jedoch abgesetzt, da der Patient leider eine intrahepatische ischämische Cholangitis entwickelte.

In einem anderen Fall wurde die Therapie mit Melphalan und Prednisolon nach der Diagnose begonnen und 10 Jahre lang fortgesetzt, wobei serielle Auswertungen der Nierenhistologie die Auflösung von knotigen Läsionen zeigten und die Glomeruli nahezu normal wurden. Die immunmodulatorischen Wirkstoffe sind vielversprechend, aber ihre Rolle muss in prospektiven Studien weiter erforscht werden.

Nierentransplantation

Einige Patienten mit LCDD mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wurden einer Nierentransplantation unterzogen. Langfristige Vorteile werden gesehen, aber das Überleben von Allotransplantaten ist in dieser Patientenpopulation signifikant reduziert. LCDD-Patienten mit nachweisbaren leichten Ketten im Urin oder Serum haben schlechtere Ergebnisse, mit frühen Rezidiven trotz Prätransplantationsbehandlung. Daher sollte die Transplantation ausgewählten Patienten mit einem relativ langsamen Verlauf vorbehalten sein, bei denen die Produktion der leichten Kette durch gezielte Therapie kontrolliert werden kann.

Trotz aller sorgfältigen Überlegung entwickeln sich Rezidive, die manchmal mit akuter Abstoßung verwechselt werden können. Ein Fallbericht legt nahe, dass Bortezomib das frühe Wiederauftreten von LCDD im Allotransplantat erfolgreich rückgängig machen kann. Rituximab könnte auch in Betracht gezogen werden, um das frühe Wiederauftreten von LCDD bei Patienten zu verzögern, bei denen die Behandlung der zugrunde liegenden Knochenmarkstörung fehlgeschlagen ist oder kontraindiziert ist. Die Möglichkeit einer Aufrechterhaltung mit Bortezomib, Thalidomid oder Rituximab muss weiter untersucht werden.