Zusammenfassung

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine potenziell tödliche Komplikation der Still-Krankheit bei Erwachsenen (Still-Krankheit). Während eine zunehmende Evidenz die Interleukin-1 (IL-1) -Blockade als vielversprechende Behandlung für die Still-Krankheit unterstützt, bleibt unklar, ob sie für MAS im Zusammenhang mit der Still-Krankheit therapeutisch ist. Wir berichten über einen 34-jährigen kaukasischen Mann mit einer jahrzehntelangen Geschichte von TNF-Blockade-responsiver seronegativer Arthritis, die mit abruptem Auftreten von Fieber, Serositis, Bizytopenie, Splenomegalie, Hepatitis und disseminierter intravaskulärer Koagulation auftrat. Bei der Knochenmarkbiopsie wurde eine auffällige Hyperferritinämie ohne Anzeichen einer Infektion, Malignität oder Hämophagozytose festgestellt. NK-Zellen waren im peripheren Blut nicht nachweisbar, während der IL-2-Rezeptor erhöht war. Seine Multiorganerkrankung löste sich in Verbindung mit der Methylprednisolon-Pulstherapie, Anakinra und einem sich verjüngenden Verlauf von Prednison auf. Dieser Fall verstärkt die Vorstellung, dass die Still-Krankheit von Natur aus bereit ist, MAS als einen der klinischen Phänotypen zu manifestieren, indem sie die Rolle von IL-1 beleuchtet, die sowohl der Still-Krankheit als auch der verwandten MAS zugrunde liegt.

1. Einleitung

Die hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) umfasst ein Spektrum von Krankheitsprozessen, die durch die Akkumulation gut differenzierter mononukleärer Zellen mit einem Makrophagen-Phänotyp gekennzeichnet sind, der eine hämophagozytäre Aktivität aufweist. Es zeigt klinisch ein Syndrom übermäßiger Immunaktivierung, das häufig in einer lebensbedrohlichen Multiorganerkrankung gipfelt, die durch Fieber, Panzytopenie, Splenomegalie, Hepatitis, Enzephalopathie und Koagulopathie gekennzeichnet ist. HLH wird in primäre (familiäre) oder sekundäre HLH eingeteilt, abhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit eines homozygoten Mangels an zytolytischen Wegproteinen . Insbesondere HLH, die bei einem Patienten mit systemisch auftretender juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA), Morbus Still oder anderen rheumatischen Erkrankungen auftritt, wird als Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) bezeichnet. Die meisten dieser rheumatischen Erkrankungen und MAS sind jedoch aus klinischen und laboratorischen Gründen weitgehend nicht zu unterscheiden, was eine erhebliche diagnostische Herausforderung für Kliniker darstellt. In dieser Hinsicht können zusätzlich zu dem 10% igen Risiko, eine offene MAS als Teil einer sJIA zu entwickeln, weitere 30-40% der sJIA-Patienten eine subklinische MAS während eines Krankheitsausbruchs aufweisen, die schließlich zu einer offenen MAS führen kann . Diese Beobachtungen können es erlauben zu spekulieren, dass sJIA und Still-Krankheit von Natur aus so programmiert sind, dass sie sich in einem erheblichen Teil der Fälle manifestieren. Nichtsdestotrotz bleibt unklar, ob der therapeutische Ansatz für die Still-Krankheit auf MAS nach der Still-Krankheit anwendbar ist oder ob eine HLH-spezifische Behandlung wie das HLH-94- oder das HLH-2004-Protokoll in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung angewendet werden sollte. Während beispielsweise die IL-1-Blockade als vielversprechende Therapie für die Still-Krankheit viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat, ist nicht bekannt, ob sie auch eine wirksame Behandlung für MAS im Zusammenhang mit der Still-Krankheit darstellt, da bisher nur wenige solcher Fälle gemeldet wurden. Wir berichten hier über einen 34-jährigen Mann, der MAS als Teil der Still-Krankheit entwickelte, die erfolgreich mit Anakinra ohne HLH-spezifisches Protokoll behandelt wurde, was das oben erwähnte Konzept festigt, dass MAS einer der inhärent programmierten klinischen Phänotypen der Still-Krankheit sein kann.

2. Fallpräsentation

Der 34-jährige kaukasische Mann wurde wegen einer zweiwöchigen Multisystemerkrankung, die durch Fieber, nicht belastende Brustschmerzen, Bauchschmerzen, schwere Lebererkrankungen, Thrombozytopenie und Koagulopathie gekennzeichnet war, in unser Krankenhaus eingeliefert.

Der Patient befand sich bis zwei Wochen vor der Aufnahme in seinem gewohnten Gesundheitszustand, als er bei einem Motorradunfall auf ein Reh auffuhr und Sinus- und Rippenbrüche erlitt. Nach dem Unfall entwickelte er sich verschlechterndes Fieber, Nachtschweiß, Unwohlsein, diffuse Myalgie, nonexertional Schmerzen in der Brust und Bauchschmerzen.

Er hat eine jahrzehntelange Geschichte von seronegativer entzündlicher Arthritis, die die kleinen und großen Gelenke in einer symmetrischen Verteilung betrifft. Seine Arthritis war in Verbindung mit Etanercept 50 mg einmal wöchentlich, das von einem externen Rheumatologen verschrieben wurde, in Remission, die drei Jahre vor dieser Präsentation abgebrochen wurde, da er verschwommenes Sehen, Gangstörungen und Parästhesien in den distalen unteren Extremitäten entwickelt hatte. Diese Symptome verschwanden nach Absetzen von Etanercept und wurden daher Etanercept zugeschrieben. Seitdem wurde er mit Hydroxychloroquin 200 mg ZWEIMAL täglich behandelt. Während sich der Patient bis zur aktuellen Präsentation nicht an einen größeren Ausbruch von Arthritis erinnerte, hatte er an einer anhaltenden leichten bis mittelschweren Arthralgie gelitten. Seine arthritischen Symptome wurden oft von Fieber, Halsschmerzen, Pleuritis und abklingendem erythematösem Hautausschlag begleitet. Sein Großvater und seine Tante hatten rheumatoide Arthritis. Seine Großmutter väterlicherseits hatte Myasthenia gravis. Neben dem Kontakt mit einem Reh bei dem Unfall bestritt er die Exposition gegenüber Tieren oder den Kontakt mit Kranken.

Bei der Untersuchung befand sich der Patient in mäßiger Belastung. Die Temperatur betrug 39, 8 ° C, der Blutdruck 130/79 mm Hg, der Puls 94 Schläge pro Minute und die Sauerstoffsättigung 98%, während er Umgebungsluft atmete. Konjunktivae waren blass und ikterisch. Oberflächliche Lymphknoten waren nicht tastbar. Atemgeräusche wurden im unteren 1/3 der Lunge vermindert. Es gab keine Perikardreibung reibt. Der Bauch war diffus zart und die Milzspitze war tastbar. Über der rechten Schulter wurde ein blanchierender erythematöser Makulaausschlag festgestellt. Es gab keine Synovitis. Der Rest der Untersuchung war unauffällig.

Laborstudien zeigten Leukozytenzahl bei 14.900 / µL (Referenzbereich: 4000-10.000/µL; Referenzbereich ist in den Klammern in den folgenden Laborstudien angegeben), Neutrophile 12.900/µL (1800-7000 / µL), Hämoglobin 11.4 g / dl (13,5–18 g / dl), Thrombozyten 21.000 / µl (150.000–400.000 / µl) und eine Erythrozytensedimentationsrate (ESR) bei 103 mm / h (0-15 mm / h). Sein Hämoglobin sank daraufhin und erreichte am 3. Krankenhaustag seinen Tiefpunkt von 8,3 g / dl. Die Chemie zeigte Serumkreatinin bei 0,7 mg / dl (0,5–1,2 mg / dl), Lactatdehydrogenase 441 U / L (112-225 U/ L), Aspartataminotransferase 306 U/ L (<38 U/ L), Alaninaminotransferase 343 U/L (<41 U/L), alkalische Phosphatase 117 U/ L (40-129 U/L), Albumin 2,9 g/ dl (3,4–4,8 g/ dl), Gesamtbilirubin 3.8 mg / dl (0,1–1,0 mg / dl) und direktes Bilirubin 2,9 mg / dl (0-0,3 mg / dl). Ferritin war bei 4542 ng / ml (30-400 ng / ml) deutlich erhöht. Triglycerid betrug 125 mg/dl (<200 mg/dl). Gerinnungsstudien zeigten PT-INR bei 1,61, PT 20,0 Sekunden (12,5–14,9 Sekunden), aPTT 78,5 Sekunden (24,6–33,4 Sekunden), D-Dimer 13,02 µg / ml (<0,50 µg / ml) und Fibrinogen 534 mg / dl (190-450 mg / dl), was eine disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) Score bei 6, konsistent mit offener DIC . Die Urinanalyse zeigte keine Infektion an. Die CT zeigte einen bilateralen Pleuraerguss, eine leichte Splenomegalie und eine geringe Menge Aszites. Der Patient wurde mit Piperacillin / Tazobactam 3,375 Gramm IV alle 8 Stunden und Vancomycin 1 Gramm IV alle 12 Stunden sowie intravenösem Hydrocortison 100 mg alle 8 Stunden begonnen. Angesichts der Thrombozytopenie und der schweren Lebererkrankung im Rahmen einer möglichen Zeckenexposition wurde eine empirische Behandlung mit Doxycyclin 100 mg IV alle 12 Stunden durchgeführt. Zwei Sätze negativer Blutkulturen und ein unauffälliges transthorakales Echokardiogramm schlossen eine Endokarditis aus. Urin-Histoplasma-Antigen wurde nicht nachgewiesen. Der periphere Abstrich zeigte keine intrazytoplasmatischen Morcheln. Die Serologien für E. chaffeensis und R. rickettsii waren ebenso negativ wie die für Hepatitis B, Hepatitis C und HIV. Die Knochenmarkbiopsie ergab keine Hinweise auf Hämophagozytose oder hämatologische Malignität. ANA war bei 1/1250-Verdünnung positiv (gesprenkeltes Muster), während doppelsträngige DNA-, Smith-, Ro-, La- und RNP-Antikörper negativ waren. C3 und C4 betrugen 73 mg / dl (90-180 mg /dl) bzw. 7 mg /dl (10-40 mg /dl). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper war negativ, ebenso wie Rheumafaktor, zyklischer citrullinierter Antikörper und Kryoglobulin. Der Patient wurde kollektiv mit Morbus Still diagnostiziert, der mit Serositis, Hepatitis und DIC auftrat, und wurde mit intravenösem Methylprednisolon 1 Gramm täglich für 3 Tage sowie Anakinra 100 mg ZWEIMAL täglich begonnen. Sein Gesamtzustand verbesserte sich deutlich und er wurde am 9. Krankenhaustag mit Anakinra und einem sich verjüngenden Prednison-Kurs entlassen. Nach seiner Entlassung wurde berichtet, dass natürliche Killerzellen (NK-Zellen) in seinem peripheren Blut nicht nachweisbar waren. Am 5. Krankenhaustag wurde eine Blutprobe für den löslichen IL-2-Rezeptor versandt, die bei 1598 Einheiten / ml (45-1105 Einheiten / ml) leicht erhöht war. Dementsprechend erfüllte er 5 von 8 Kriterien für hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH); Fieber, Splenomegalie, Bizytopenie, Hyperferritinämie und keine NK-Zelle . Unabhängig davon verschwanden Zytopenie, Lebererkrankung und Koagulopathie innerhalb von zwei Monaten ohne HLH-spezifische Therapie. Das erhöhte Ferritin und die ESR verbesserten sich signifikant in 6 Wochen bei 192 ng / ml bzw. 24 mm / h. Im Verlauf der Steroidverjüngung entwickelte der Patient eine Polyarthritis. Als solches wurde Methotrexat hinzugefügt und erlaubte ihm, Prednison abzubauen. Anschließend setzte er Anakinra jedoch selbst ab und begann, wiederkehrende Arthritis zu entwickeln. Da er die Selbstinjektion von Anakinra nicht fortsetzen wollte, wurde Methotrexat auf Mycophenolatmofetil umgestellt. Seitdem ist der Patient ohne größere Symptome von Arthritis gut geblieben.

3. Diskussion

Als wir diesen Patienten zum ersten Mal untersuchten, war die Sepsis unser Hauptanliegen, und der Patient erhielt dementsprechend empirische Antibiotika. In der Tat sind Sepsis und MAS aus klinischen Gründen oft nicht zu unterscheiden. Zusätzlich, Das Fieber, Thrombozytopenie, und Hepatitis gab Anlass zur Sorge um durch Zecken übertragene Krankheiten, insbesondere Ehrlichiose, angesichts seiner potenziellen Exposition, und als solche, Er erhielt kein Doxycyclin. Dennoch, Umfangreiche Aufarbeitung von Infektionskrankheiten war nicht aufschlussreich, einschließlich Blutkulturen, Echokardiogramm, peripherer Blutausstrich, und Serologien für E. chaffeensis und R. rickettsia. Darüber hinaus verbesserte sich der klinische Gesamtzustand des Patienten in Verbindung mit einer Immunsuppression, was eine infektiöse Ätiologie unwahrscheinlich machte.

Sobald eine Infektionskrankheit ausgeschlossen war, war ein Aufflackern der Still-Krankheit unsere führende Differentialdiagnose angesichts der bereits bestehenden Krankheit, die durch Fieber, Halsschmerzen, seronegative Arthritis und abklingenden Hautausschlag sowie Leukozytose, Serositis, Hepatitis und Koagulopathie auf der aktuellen Präsentation gekennzeichnet war. Später wurde festgestellt, dass er nicht nachweisbare NK-Zellen und einen erhöhten löslichen IL-2-Rezeptor hatte und somit die 5 von 8 Kriterien für HLH erfüllte: Fieber, Splenomegalie, Bizytopenie, Hyperferritinämie und keine NK-Zelle . Die Leukozytose spiegelte wahrscheinlich ein gleichzeitiges Aufflackern der Still-Krankheit wider und machte SLE trotz der serologischen Befunde, wie unten diskutiert, weniger wahrscheinlich. Unser Patient hatte keine Hepatomegalie oder Lymphadenopathie, die relativ häufig sind, aber nicht unbedingt bei MAS vorhanden sind , und die HLH-2004-Kriterien beruhen nicht auf diesen Merkmalen . Ebenso wurde keine Hämophagozytose im Knochenmark beobachtet; Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass das Hämophagozytenbild nur bei 70% der Patienten in einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Fallserie festgestellt wurde . Tatsächlich erfordert die Diagnose von HLH nicht unbedingt das Vorhandensein einer Hämophagozytose im Knochenmark . Eine große Herausforderung bei der Diagnose von MAS bei erwachsenen Patienten mit rheumatischen Erkrankungen ist das Fehlen definitiver Klassifizierungskriterien in dieser spezifischen Population. In diesem Zusammenhang muss noch untersucht werden, ob die HLH-2004-Kriterien auf MAS extrapoliert werden können. Unser Fall erfüllte die neuesten Klassifizierungskriterien für MAS, die von Ravelli et al. und Kostik et al. ; es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass diese Kriterien für die pädiatrische Population, dh sJIA, entwickelt wurden, nicht jedoch für die Still-Krankheit bei Erwachsenen .

Es gab serologische Merkmale, die an SLE erinnerten, einschließlich ANA, APLA und Hypokomplementämie. Die Konstellation klinischer Merkmale vor der aktuellen Präsentation, einschließlich Fieber, Halsschmerzen und abklingender erythematöser Hautausschlag, sowie die neutrophile Leukozytose würde jedoch eher auf die Still-Krankheit als auf SLE hinweisen . Im Hinblick auf die serologischen Befunde ist zu beachten, dass TNF-Blocker eine Vielzahl von Autoantikörpern induzieren, einschließlich ANA und APLA . Darüber hinaus berichtete eine anekdotische Fallserie über eine hohe Inzidenz von APLA bei der Still-Krankheit . Angesichts der Schwere der Multiorganerkrankung war das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom eine wichtige Differentialdiagnose. Es gab jedoch keine Hinweise auf eine thromboembolische Erkrankung im CT-Brust / Bauch / Becken, und sein peripherer Blutausstrich zeigte kein mikroangiopathisches Bild. Während bei ihm eine Hypokomplementämie festgestellt wurde, gab es keine Hinweise auf eine immunkomplexgesteuerte Pathologie wie Glomerulonephritis, die zusammen mit dem Schweregrad der Hepatitis zu der Annahme führte, dass die Hypokomplementämie wahrscheinlich eine verringerte Komplementproduktion im Rahmen einer Lebererkrankung widerspiegelte.

Seine Arthritis war unter Etanercept in Remission und frühere offene Studien deuten auf die Wirksamkeit der TNF-blockierenden Therapie bei der Still-Krankheit hin . Darüber hinaus verschwand seine Multiorgan-Krankheit auf Steroid und Anakinra ohne HLH-spezifische Behandlung. Wir schließen gemeinsam, dass ausgewachsene Manifestationen der Still-Krankheit teilweise durch vorherige TNF-blockierende Therapie maskiert worden waren und dass die Beendigung des TNF-blockierenden Mittels und das katastrophale Ereignis, das heißt, Motorradunfall, wahrscheinlich ein Aufflammen der Still-Krankheit enthüllte, die in MAS gipfelte.Das ursprüngliche Paradigma der primären versus sekundären HLH wurde kürzlich in Frage gestellt, da immer mehr Beweise auf den überlappenden genetischen Hintergrund zwischen MAS und familiärer HLH hinweisen . Nichtsdestotrotz ist es allgemein anerkannt, dass es bestimmte Erkrankungen gibt, die einen Patienten für HLH prädisponieren, einschließlich Infektionen, lymphatischer Malignität und rheumatischer Erkrankungen, insbesondere sJIA und Still-Krankheit. Es ist plausibel, dass die triggerspezifische oder grunderkrankungsspezifische Therapie der wesentlichste Bestandteil der Behandlung ist und in der Mehrzahl der Fälle in dieser HLH-Kategorie ein HLH-gerichtetes Protokoll wie HLH-94 oder HLH-2004 überflüssig macht. Eine solche Hypothese wurde jedoch bisher nicht rigoros untersucht, was einen optimalen therapeutischen Ansatz für die MASTITIS darstellt. In Bezug auf die MAS im Rahmen der Still-Krankheit wurde in anekdotischen Fallserien über eine erfolgreiche Behandlung mit intravenösem Immunglobulin, Methotrexat, Cyclosporin oder Cyclophosphamid mit / ohne Steroid berichtet . Die meisten dieser Medikamente sind jedoch global immunsuppressiv und ihre Off-Target-Effekte führen bei einem großen Teil der Patienten zu erheblicher Morbidität und Mortalität. Daher war es ein unerfüllter Bedarf, Krankheitsmechanismen genau zu definieren und zu entwickeln minimal toxische zielspezifische Therapeutika bei der Behandlung der Still-Krankheit und verwandter Krankheiten. Serum von sJIA-Patienten induzierte die Transkription von IL-1 in mononukleären Zellen des peripheren Blutes . Eine wachsende Zahl von Beweisen wirft ein Licht auf die herausragende Rolle von IL-1 als Treiber von sJIA sowie der Still-Krankheit . Darüber hinaus erfolgreiche Anwendung von IL-1-Signalblockade, wie Anakinra, wurde zunehmend bei Patienten mit MAS sekundär zu sJIA berichtet . In HLH sind Gene, die mit dem IL-1-Signalweg assoziiert sind, hochreguliert . Nichtsdestotrotz ist die genaue Rolle von IL-1 in der Pathogenese von MAS unklar geblieben . sJIA und Still-Krankheit teilen viele klinische, Labor- und immunpathologische Merkmale und unterscheiden sich ausschließlich nach dem Erkrankungsalter. Nach unserem besten Wissen wurde jedoch nur in drei Fällen von MAS im Rahmen der Still-Krankheit im Erwachsenenalter über eine erfolgreiche Behandlung mit IL-1-Blockade berichtet . Unser Patient erhielt Anakinra gleichzeitig mit hochdosiertem Steroid. Als solches kann man argumentieren, dass seine klinische Verbesserung auf die Kombination der beiden Medikamente oder Steroide zurückzuführen sein könnte. Wir möchten jedoch darauf hinweisen, dass er wiederkehrende Arthritis erlitt, nachdem er Anakinra selbst abgesetzt hatte. Daher vermuten wir, dass IL-1 wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei seiner Krankheit spielte. Schließlich ist es plausibel, dass bestimmte Patienten mit MAS von einer HLH-gerichteten Behandlung profitieren könnten im Gegensatz zur IL-1-Blockade auch im Rahmen der Still-Krankheit. Um solche Patienten genau zu identifizieren, müssen wir zukünftige Studien abwarten, die Biomarker, die auf eine hochregulierte IL-1-Signalkaskade in dieser Population hinweisen, sowie die Korrelation solcher Biomarker mit dem klinischen Ansprechen auf die IL-1-Blockade aufklären.Zusammenfassend unterstreicht unser Fall nicht nur die kritische Rolle von IL-1 bei der Pathogenese der Still-Krankheit, sondern fügt auch weitere Beweise für die Vorstellung hinzu, dass MAS ein inhärentes Attribut der Still-Krankheit ist, indem gezeigt wird, dass beide Krankheiten wahrscheinlich einen IL-1-gesteuerten Entzündungsweg als gemeinsamen Krankheitsmechanismus teilen.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.