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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da mindestens eine Form der kongenitalen bilateralen Aplasie des Vas deferens (CBAVD) durch homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator-Gen (CFTR; 602421) auf Chromosom 7q31. Mutationen im selben Gen verursachen Mukoviszidose (219700).

Das angeborene bilaterale Fehlen des Vas deferens tritt bei mehr als 25% der Männer mit obstruktiver Azoospermie auf, bei der ein vollständiger oder teilweiser Defekt des Wolffschen Gangsystems vorliegt. Bei 80% der Männer mit CBAVD werden Mutationen im CFTR-Gen identifiziert (Zusammenfassung von Patat et al., 2016).

Genetische Heterogenität der kongenitalen bilateralen Aplasie des Vas Deferens

Siehe auch CBAVDX (300985), verursacht durch Mutation im ADGRG2-Gen (300572).

Angeborene bilaterale Aplasie des Samenleiters (CBAVD), die zu männlicher Unfruchtbarkeit führt, kann isoliert oder als Manifestation von Mukoviszidose auftreten. In: Kaplan et al. (1968) fanden heraus, dass Männer mit Mukoviszidose unfruchtbar sind, weil die normale Entwicklung des Samenleiters versagt. Oppenheimer und Esterly (1969) kamen zu dem Schluss, dass die Veränderungen in den Transportkanälen des männlichen Genitalsystems für Unfruchtbarkeit verantwortlich sind und keine Entwicklungsanomalie darstellen, sondern eine degenerative Veränderung aufgrund einer Obstruktion, die derjenigen ähnelt, die bei Mukoviszidose in der Bauchspeicheldrüse und den Speicheldrüsen auftritt.

Augarten et al. (1994) schlugen vor, dass CBAVD-Patienten mit Nierenfehlbildungen wahrscheinlich keine Mukoviszidose haben. Sie untersuchten 47 CBAVD-Patienten mittels Ultraschall und stellten fest, dass 10 (21%) Nierenfehlbildungen aufwiesen und 37 (79%) nicht. In der ersteren Gruppe wurden keine Mukoviszidose-Mutationen gefunden und die Schweißchloridkonzentrationen waren normal. In der letzteren Gruppe trugen 18 Patienten (49%) mindestens 1 Mukoviszidose-Mutation und Schweißchlorid war in 17 von 26 getesteten (65%) hoch. In:Dumur et al. (1996) kamen mit anderen zu dem Schluss, dass im Gegensatz zu Formen von CBAVD, die mit einer Nierenfehlentwicklung einhergehen, die meisten Fälle von CBAVD ohne Nierenagenese mit CF zusammenhängen. Sie fanden heraus, dass der Schweißtest nützlich ist, um die Verbindung zu demonstrieren, insbesondere wenn die genetische Analyse Mutationen auf beiden Allelen des CF-Gens nicht charakterisiert hat.

Schellen und van Straaten (1980) beschrieben 4 Brüder im Alter von 31 bis 42 Jahren mit Aplasie der Vasa deferentia. Keine elterliche Blutsverwandtschaft konnte durch eine genealogische Rückverfolgung bis 1750 nachgewiesen werden.‘ Es wurden keine damit verbundenen Anomalien gefunden. Es gab keine Hinweise auf Mukoviszidose in dieser Familie.

In einer Studie über Familien von Männern mit Azoospermie und extremer Oligozoospermie haben Budde et al. (1984) fanden 2 Brüder mit angeborener Aplasie der Vasa deferentia. Czeizel (1985) berichtete über 2 nicht verwandte männliche Sib-Paare mit bilateraler kongenitaler Aplasie der Vasa deferentia. Kleczkowska et al. (1989) und Gilgenkrantz et al. (1990) betroffene Familien.

Silber et al. (1990) verwendeten Spermien, die aus dem Nebenhoden von Patienten mit angeborenem Fehlen des Vas deferens abgesaugt wurden, um menschliche Eizellen in vitro zu befruchten.

Rigot et al. (1991) wiesen auf das Risiko hin, das mit der Möglichkeit einhergeht, dass diese Männer Träger einer milden Form von Mukoviszidose sind. Sie hatten 19 azoospermische Männer mit Aplasie des Nebenhodens und des Samenleiters untersucht und festgestellt, dass 8 heterozygot für die delF508-Deletion (602421.0001) waren, die häufigste Mutation, die Mukoviszidose verursacht. Alle außer 1 hatten chronische Sinusitis und 2 hatten Schweißchloridspiegel nahe 100 mmol pro Liter. Anguiano et al. (1992) berichteten über ähnliche Ergebnisse. Sie untersuchten 25 nicht ausgewählte, nicht verwandte azoospermische Männer mit CBAVD, die meisten von ihnen nordeuropäischer Abstammung, die sich einer Klinik für männliche Unfruchtbarkeit eines Lehrkrankenhauses vorgestellt hatten. In 16 (64%) wurde mindestens 1 nachweisbare CF-Mutation gefunden. Drei dieser 16 Männer waren zusammengesetzte Heterozygoten, von denen einer eine bisher unbeschriebene Mutation aufwies. Dies, Sie schlugen vor, stellt einen primär genitalen Phänotyp von CF dar.

Martin et al. (1992) berichteten über 2 Brüder mit angeborener Abwesenheit des Vas deferens, die im Kindesalter während der Leistenbruchreparatur entdeckt wurden. Die vas fehlte einseitig in der einen und bilateral in der anderen. In: Martin et al. (1992) schlugen vor, dass eine X-chromosomal-rezessive oder autosomal-dominant männlich begrenzte Vererbung wahrscheinlicher ist. Alle Väter betroffener Männer sollten auf das Vorhandensein einseitiger CBAVD untersucht werden. Theoretisch sollten Frauen, die ein autosomal dominantes CBAVD-Gen tragen, den normalen Rest der Wolffschen Ductus-Regression (Gartner-Ductus) fehlen, während diese Reste bei Frauen vorhanden sein sollten, die ein X-chromosomal-rezessives Gen tragen. Der Gartner-Kanal ist jedoch klinisch nicht nachweisbar.

Siehe 602421 (z. B. 602421.0060) für Mutationen des CFTR-Gens, die für das isolierte bilaterale Fehlen des Samenleiters verantwortlich sind.

Goshen et al. (1992) beschrieb den Fall eines 2,5-jährigen Jungen, bei dem bei der Operation eines Hodenhochstands und der Reparatur eines indirekten Leistenbruchs ein faseriger Ersatz des Samenleiters festgestellt wurde. Ein Jahr später entwickelte der Patient Durchfall mit Steatorrhoe, und Schweißtests ergaben erhöhte Chloridwerte. DNA-Studien zeigten zusammengesetzte Heterozygotie für die delF508-Mutation und die trp1282-to-ter-Mutation (602421.0022).

Um die Hypothese der Gemeinsamkeit von CBAVD und CF zu testen, haben Rave-Harel et al. (1995) argumentierten, dass von 2 Brüdern mit CBAVD erwartet werden könnte, dass sie die gleichen 2 CFTR-Allele tragen, während von ihren fruchtbaren Brüdern erwartet würde, dass sie mindestens ein anderes Allel tragen. Es wurden elf Familien untersucht, von denen 2 Familien mit nicht identifizierten CFTR-Mutationen diese Hypothese nicht unterstützten. In diesen Familien erbten 2 Brüder mit CBAVD verschiedene CFTR-Allele. Ihre fruchtbaren Brüder erbten die gleichen CFTR-Allele wie ihre Brüder mit CBAVD. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass, obwohl in einigen Familien CBAVD mit 2 CFTR-Mutationen assoziiert ist, in anderen Familien wird es durch andere Mechanismen verursacht, wie Mutationen an anderen Loci oder Homozygotie oder Heterozygotie für teilweise penetrant CFTR-Mutationen.

Mercier et al. (1995) analysierten die gesamte kodierende Sequenz des CFTR-Gens in einer Kohorte von 67 Männern mit kongenitaler bilateraler Aplasie des Vas deferens, die ansonsten gesund waren. Sie identifizierten 4 neue Missense-Mutationen: A800G, G149R, R258G und E193K. Sie zeigten, dass 42% dieser Probanden Träger von 1 CFTR-Allel waren und dass 24% heterozygote Verbindungen für CFTR-Allele waren. Daher konnten sie bei 76% dieser Patienten das Vorhandensein von 2 CFTR-Mutationen nicht nachweisen. Darüber hinaus beschrieben sie die Segregation von CFTR-Haplotypen in der Familie von 1 CBAVD-Männchen; In dieser Familie zeigten 2 männliche Geschwister mit identischen CFTR-Loci unterschiedliche Phänotypen, von denen einer fruchtbar und der andere steril war. Dies deutet darauf hin, dass ein oder mehrere zusätzliche Gene an der Ätiologie von CBAVD beteiligt sind.

Chillon et al. (1995) charakterisierten die Mutationen im CFTR-Gen bei 102 Patienten mit CBAVD. Sie analysierten auch eine DNA-Variante (das 5T-Allel) in einer nicht kodierenden Region von CFTR, die reduzierte Spiegel des normalen CFTR-Proteins verursacht. (Studien von CFTR-mRNA in Geweben von normalen Personen haben verschiedene mRNA-Moleküle identifiziert, denen das Exon 4, 9 oder 12 fehlt. Ob die CFTR-mRNA Exon 9 enthält oder nicht, hängt von der variablen Länge einer Strecke von Thyminresten im Intron 8 der CFTR ab. Diese Sequenz, bekannt als polyT-Sequenz, enthält 5, 7 oder 9 Thymine (die 5T-, 7T- und 9T-Allele). Da das 5T-Allel reduzierte Spiegel normaler CFTR-mRNA verursacht, scheint diese Variante wahrscheinlich an der Pathogenese von CBAVD beteiligt zu sein.) Bei 19 der 102 Patienten wurden Mutationen in beiden Kopien des CFTR-Gens gefunden, und keiner von diesen hatte das 5T-Allel. Eine Mutation wurde in 1 Kopie von CFTR bei 54 Patienten gefunden, und 34 von ihnen (63%) hatten das 5T-Allel im anderen CFTR-Gen. Bei 29 Patienten wurden keine CFTR-Mutationen gefunden, aber 7 von ihnen (24%) hatten das 5T-Allel. Die Häufigkeit dieses Allels in der Allgemeinbevölkerung beträgt etwa 5%.

Chillon et al. (1995) kamen zu dem Schluss, dass die Kombination des 5T-Allels in 1 Kopie des CFTR-Gens mit einer Mukoviszidose-Mutation in der anderen Kopie die häufigste Ursache für CBAVD ist. Die 5T-Allelmutation hat eine breite Palette klinischer Darstellungen, die bei Patienten mit CBAVD oder mittelschweren Formen von Mukoviszidose und bei fruchtbaren Männern auftreten.

Grangeia et al. (2007) untersuchten DNA-Proben von 45 Patienten mit angeborenem Fehlen des Vas deferens nach verschiedenen molekularen Ansätzen, einschließlich Screening auf die 31 häufigsten CF-Mutationen. Dieser Ansatz identifizierte 8 häufige Mutationen wurden bei 40 Patienten identifiziert. Denaturierende Gradientengelelektrophorese, denaturierende Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und DNA-Sequenzierung identifizierten 17 zusätzliche Mutationen, von denen 3 neu waren. Semiquantitative fluoreszierende Multiplex-PCR detektiert eine 21-kb-Deletion (602421.0123) in 1 Individuum und bestätigte die wahre Homozygotie von 2 Individuen. Insgesamt hatten 42 Patienten (93,3%) 2 Mutationen und 3 Patienten (6,7%) 1 Mutation.

Sun et al. (2006) analysierten das polymorphe TG-Dinukleotid-Repeat neben der 5T-Variante in Intron 8 und das Codon 470 in Exon 10, um den Haplotyp der 5T-Variante in trans zu bestimmen. Die Autoren bewerteten 12 Männer mit angeborener bilateraler Abwesenheit von Vas deferens und positiv für die 5T-Variante und fanden heraus, dass 10 von 12 den 12TG-5T-470V-Haplotyp hatten.

Cai et al. (2019) identifizierten 23 veröffentlichte Studien zum einseitigen Fehlen des Vas deferens und untersuchten die Häufigkeit von CFTR-Varianten und Nierenanomalien bei diesen Patienten. Unter 141 Patienten mit kongenitaler einseitiger Abwesenheit des Vas deferens (CUAVD) hatten 60 (42,6%; gepoolte Effektgröße 0,46) mindestens 1 CFTR-Variante, mit 43 (30,5%; gepoolte Effektgröße 0,27) mit 1 Variante und 17 (12%; gepoolte Effektgröße 0,05) mit 2 Varianten. Die gepoolte Effektgröße CUAVD betrug 0,04 für F508del und 0,09 für das 5T-Allel. Das summarische Odds Ratio für das 5T-Risiko bei CUAVD betrug 5,79 im Vergleich zu normalen Kontrollen und 2,82 im Vergleich zu unfruchtbaren Männern ohne CAVD. Die Gesamtinzidenz von Nierenanomalien betrug bei CUAVD 22%. Die gepoolte Odds Ratio für das Risiko für Nierenanomalien bei CUAVD-Patienten betrug 4,85 im Vergleich zu CBAVD-Patienten. Cai et al. (2019) kamen zu dem Schluss, dass CFTR-Varianten bei CUAVD häufig sind und das 5T-Allel mit einem erhöhten CUAVD-Risiko verbunden sein kann. CUAVD-Patienten haben ein höheres Risiko für Nierenanomalien als CBAVD-Patienten, dies ist jedoch nicht mit CFTR-Varianten verbunden.