Ergebnisse

Pathophysiologie der Hornhautneovaskularisation

Die Hornhaut ist bei gesunden Personen avaskulär; Unter bestimmten pathologischen Umständen können jedoch neue Kapillaren in der Hornhaut wachsen. Je nach Schweregrad gibt es drei Kategorien von Neovaskularisationen: oberflächliche Neovaskularisation, vaskulärer Pannus und tiefe stromale Vaskularisation. Die Mechanismen der Hornhautneovaskularisation werden in Tiermodellen signifikant detailliert beobachtet. Aus diesen Modellen wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Hornhautneovaskularisation als Folge einer Beleidigung oder Verletzung beginnt. Es ist bekannt, dass eine Reihe von Krankheiten und Zuständen zur Entwicklung einer Hornhautneovaskularisation führen können. Die häufigsten Ursachen waren das Tragen von Kontaktlinsen, Entzündungen des Augenlids, Traumata, frühere Operationen und Herpes .

Wenn die Hornhaut geschädigt ist, werden die Epitheldefekte normalerweise durch das Hornhaut- und Limbusepithel geheilt. Der Hornhautlimbus befindet sich an der Hornhautknotenstelle. Das Limbusepithel ist reich an Stammzellen, die sich vom normalen Hornhautepithel unterscheiden können. Es können jedoch Defekte auftreten, die dazu führen, dass diese Zellen Apoptose erleiden und abnormal vom Bindehautepithel repariert werden . Das Problem tritt auf, da das Bindehautepithel reich an Becherzellen und stark vaskularisiert ist. Folglich ist der resultierende Phänotyp optisch minderwertig und führt zur Verschlechterung des Sehvermögens . Darüber hinaus führt das Verfahren auch zu einer unregelmäßigen optischen Oberfläche, einer geschwächten Zugfestigkeit und einer inkompetenten Barrierefunktion.Die Forschung legt nahe, dass IL-8 auch zur Manifestation der Hornhautneovaskularisation beitragen kann . In: Strieter et al. zeigte, dass die Beziehung dosisabhängig ist . Hohe Dosen von 400ng / Hornhaut führten nicht zu Neovaskularisation, während Dosen im Bereich von 2-40ng / Hornhaut zu Neovaskularisation führten. Darüber hinaus fand die Studie interessanterweise eine Regression der Vaskularität nach 14 Tagen, was darauf hindeutete, dass die IL-8-Angiogenese eine dynamische Modulation erfuhr, wie sie bei der normalen Wundheilung beobachtet wurde, was auf eine dynamische Beziehung zwischen Entzündung und Wundheilung hindeutet.

Wie bereits erwähnt, kann HSK zur Entwicklung einer Hornhautneovaskularisation führen. HSK wird als immunvermittelte Erkrankung eingestuft und aufgrund des immunprivilegierten Auges als Zielgewebe für HSK angesehen. Es wird angenommen, dass VEGF eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung der Hornhautneovaskularisation als Folge von HSK spielt. Es wurde vorgeschlagen, dass die Anwesenheit von HSK führt zu einer Hemmung der VEGF-Rezeptor (sVEGFR-1) Synthese mit einer höheren Rate im Vergleich zu VEGF, was zu einem Verhältnis Ungleichgewicht zwischen sVEGFR-1 und VEGF und daher die Freisetzung von VEGF wird beschleunigt, um folglich Angiogenese zu verursachen . Eine weitere Quelle von VEGF sind infizierte Zellen, die die Produktion von VEGF als Folge der IL-6-Expression stimulieren . Eine ähnliche Beziehung wurde als Reaktion auf infizierte Zellen beobachtet, die IL-7 exprimieren, was auch nahe gelegene Zellen zur Freisetzung von VEGF anregt . Die übermäßige Freisetzung von VEGF führt zur Entwicklung von fragilen Blutgefäßen in der Hornhaut.

Die Hornhautneovaskularisation kann das Sehvermögen erheblich negativ beeinflussen. Das physische Vorhandensein der Gefäße, die das Licht blockieren und beugen, ist der Hauptmechanismus des Aufpralls, wobei die Ablagerung von Lipiden und Proteinen auf das Hornhautstroma sowie die Schädigung der strukturellen Integrität der Hornhaut weiteren Einfluss haben.

Die hypothetische Pathophysiologie wird aus Tierversuchen extrapoliert, so dass einige Unsicherheiten bestehen, ob die beschriebenen Beziehungen auf ein menschliches Modell übertragen werden können.

Untersuchung der Hornhautneovaskularisation im klinischen Umfeld

Die Hornhaut kann im klinischen Umfeld zur Untersuchung leicht beurteilt werden. Spaltlampenbiomikroskopie kann verwendet werden, um Veränderungen der Hornhaut einschließlich topographischer Veränderungen zu bestimmen. Spaltlampenhilfen sind auch besonders nützlich bei der Bestimmung der Dicke der Hornhaut, die auch den Nachweis der Endothelzellfunktion liefern kann. Diffuse Beleuchtung kann verwendet werden, um die Hornhaut in Bezug auf grobe Veränderungen zu beurteilen, während indirekte und Retro-Beleuchtung verwendet werden kann, um Läsionen wie Neovaskularisation zu erkennen. Neovaskularisation kann sehr schnell auftreten und kann schwierig sein, in frühen Stadien zu erkennen.

Das Risiko einer Hornhautneovaskularisation kann bei routinemäßigen Augenuntersuchungen beurteilt werden. Es ist erwiesen, dass die Erkrankung bei bestimmten Bevölkerungsgruppen, z. B. bei Kontaktlinsenträgern, häufiger auftritt. In diesen Fällen könnten solche Patienten als hohes Risiko eingestuft und in kürzeren Abständen untersucht werden. Dies könnte die Anzahl der Fälle von Sehverlust im Zusammenhang mit einer Hornhautneovaskularisation signifikant reduzieren.

Bei den bisher beschriebenen Techniken wird eine Neovaskularisation nur in fortgeschrittenen Fällen beobachtet, wenn der Zustand bereits gut entwickelt ist. Um die Pathophysiologie des Krankheitsverlaufs wissenschaftlich zu untersuchen, wäre es sinnvoll, Proben aus dem Gewebe zu entnehmen, um die Expression von Zellsignalmolekülen (wie VEGF, IL-6 und IL-7) zu beobachten und Tests zum Nachweis solcher frühen Faktoren in der Hornhautneovaskularisation zu entwickeln und zu überwachen.

Aktuelles Management der Hornhautneovaskularisation

Die Behandlung der Hornhautneovaskularisation ist derzeit problematisch. Die Hornhauttransplantation ist derzeit die einzige erfolgreiche universelle Behandlung für diesen Krankheitsprozess. Es gibt jedoch verschiedene Behandlungsverfahren, die eine Wirkung haben, wie topische Behandlungen, Injektionen und Laser- / Phototherapie. Ein therapeutisches Ziel dieser Behandlungen ist es, die Antiangiogenese einzuleiten und die Neoangiogenese in frühen Stadien zu stoppen, während die andere Behandlungsmodalität darauf abzielt, eine Angioregression durch Induzieren einer Reversion unreifer Gefäße zu erreichen.

Hornhauttransplantation

Eine Metaanalyse von 24.000 Hornhauttransplantaten ergab, dass die Abstoßung transplantierter Hornhäute bei Patienten mit Neovaskularisation höher ist. Die Analyse schätzt, dass „das Vorhandensein einer Hornhautneovaskularisation vor der Operation 30% wahrscheinlicher ist, dass die Transplantation fehlschlägt, und das Risiko einer Transplantatabstoßung mehr als verdoppelt“, mit anderen Worten, je größer die Neovaskularisation desto höher das Risiko der Abstoßung . Daher ist die Vorbereitung und Konditionierung der vaskularisierten Hornhaut vor der Transplantation eine hoffnungsvolle potenzielle therapeutische Entwicklung.

Behandlung der Hornhautneovaskularisation – Laser / Phototherapie

Argon-Lasertherapie für die Hornhautneovaskularisation ist die Verwendung eines Argon-Laserstrahls, der durch eine klare Hornhaut verläuft, aber wenn viele Gefäße vorhanden sind, absorbiert das Hämoglobin (im Blut) die Argonenergie, wodurch die Hornhautgefäße koagulieren können, was eine Umkehrung der Hornhautneovaskularisation bewirkt . Studien haben seine Wirksamkeit bei der Regression der Hornhautneovaskularisation gezeigt . Photodynamische Therapie beinhaltet eine photosensibilisierende Verbindung, Licht und Sauerstoff. Die Verbindung wird vom neovaskulären Gewebe absorbiert und durch Laserbehandlung aktiviert, wodurch freie Radikale freigesetzt werden, wodurch das umgebende neovaskuläre Gewebe zerstört und die Hornhautneovaskularisation rückgängig gemacht wird . Es wurde gezeigt, dass die photodynamische Therapie sicher ist und eine hohe Wirksamkeit beim Menschen hat; Es ist jedoch eine sehr kostspielige Behandlungsmethode sowie zeitaufwendig .

Sowohl die Laser- als auch die Phototherapie müssen weiter untersucht werden, um ihre Wirksamkeit im Vergleich zu anderen therapeutischen Strategien zu bestimmen. Gegenwärtig sind Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Lasertherapie sowie die Kosten und die Zeit der Phototherapie die negativen Probleme, die mit dieser innovativen Behandlung verbunden sind, was zu einer relativ geringen Aufnahme in die klinische Praxis führt. Eine aktuelle Studie von Gerten et al. hat gezeigt, dass die Kombinationstherapie von Bevacizumab mit Argon-Lasertherapie eine deutliche Abnahme der Hornhautneovaskularisation bewirkt, da die Argon-Laser-induzierte Koagulation die reifen pathologischen Blutgefäße schließt, während die Bevacizumab neue Angiogenese verhindert . Daher besteht die Hoffnung, dass diese Therapien als Ergänzung eingeführt werden und die Verwendung zunehmen wird.

Injektionen

Wie zuvor beschrieben, kann die Behandlung auf viele Arten verabreicht werden, einschließlich der Verabreichung von Steroiden und Anti-VEGF-Mitteln durch subkonjunktivale Injektionen mit ähnlicher Wirksamkeit wie die topische Behandlung. Petsogulu C et al. durchführung einer randomisierten Kontrollstudie zur Untersuchung der Ergebnisse von subkonjunktivalem Bevacizumab in 30 Augen von 30 Patienten mit Hornhautneovaskularisation . 15 Augen randomisiert, um 2,5 mg / 0 zu erhalten.1 ml subkonjunktivale Injektionen und 15 Augen randomisiert auf 0,9% ige Kochsalzlösung. Eine Standardtherapie mit konservierungsmittelfreiem Dexamethason 0, 1% Tropfen viermal täglich wurde allen Patienten zu Studienbeginn verschrieben.

Die Autoren zeigten eine Verringerung der mittleren Fläche der Hornhautneovaskularisation um 36% in den 15 Augen, die Bevacizumab erhielten, verglichen mit einer Zunahme von 90% in den Augen, die ein Placebo erhielten. Nach Ausschluss eines Ausreißers mit übertriebenem Ansprechen zeigte der Placebo-Arm, der über 3 Monate mit 0, 1% topischem Dexamethason behandelt wurde, nur eine Abnahme der Hornhautneovaskularisation um 3%.

Darüber hinaus ermöglicht diese Behandlungsmethode auch den Einbau von Gentherapiestrategien. Bei der Gentherapie werden therapeutische Gene über verschiedene Vektoren auf die Hornhaut übertragen. Es gibt Sicherheitsbedenken hinsichtlich viraler Vektoren (Adenoviren, Retroviren oder Lentiviren), aber sie infizieren die Hornhautepithelzellen am effizientesten mit Infektionsraten von 80-100%, was im Vergleich zu nicht-viralen Vektoren höhere Gentransferraten ermöglicht . Zu den Sicherheitsbedenken gehört das Potenzial von replikationsdefizienten viralen Vektoren wie Adenoviren und Retroviren, wieder replikationskompetent und pathogen zu werden. Darüber hinaus integrieren retrovirale Vektoren ihr Genom zufällig in Wirtszellen, was zu Insertionsmutagenese führen kann . Gentherapien, die angiogene Faktoren wie VEGF beeinflussen, wurden untersucht, zum Beispiel transduzierten Lai und Kollegen Hornhautepithelzellen mit einem Adenovirus-Vektor, der das VEGFR-1-Gen in einem Nagetiermodell enthielt, und fanden heraus, dass es die Hornhautneovaskularisation erfolgreich hemmte . Die Gentherapie kann auch durch intrasomale oder subkonjunktivale Injektionen oder durch Elektroporation und Gentherapie erfolgen . Die Verwendung viraler Vektoren hat jedoch die höchste Effizienz bei der Transduktion von Genen . Weiterhin wurde bei subkonjunktivaler Injektion des VEGFR-1 enthaltenden Adenovirusvektors in ein Rattenmodell der Hornhautneovaskularisation eine Hemmung der Hornhautneovaskularisation beobachtet. Ebenso, wenn ein adeno-assoziierter viraler Vektor, der das Gen für humanes Angiostatin (Protein-Angiogenese-Inhibitor) enthält, subkonjunktival in ein Rattenmodell injiziert wurde, zeigten die Ratten eine signifikante Abnahme der Hornhautneovaskularisation . Obwohl die Gentherapie vielversprechend in der Wirksamkeit gezeigt hat, gibt es noch technische und Sicherheitsprobleme, die zuerst überwunden werden müssen .

Topische Behandlungen

Steroide und Anti-VEGF-Mittel sind derzeit die Hauptstütze der Erstbehandlung der Hornhautneovaskularisation . Es wurde gezeigt, dass topische Steroide wie Cortison, Dexamethason und Prednisolon eine antiangiogene Wirkung haben und daher die Hornhautneovaskularisation hemmen . Es gibt jedoch Studien, die darauf hindeuten, dass Steroide die Entwicklung der Hornhautvaskularisation nicht hemmen . Dies wurde jedoch als Reaktion auf die Hornhautneovaskularisation nach einer chemischen Verletzung gezeigt, wobei neuere Forschungen positive Ergebnisse in anderen Szenarien nahelegen . Klintworth hat gezeigt, dass die Verwendung von Steroiden bei der Unterdrückung der Angiogenese am wirksamsten ist, wenn sie direkt nach oder vor einer Hornhautverletzung angewendet wird, und wenn sie später angewendet wird, hat sie keinen Einfluss auf die Entwicklung der Hornhautvaskularisation . Es wird angenommen, dass Steroide wirken, indem sie die Zellchemotaxis hemmen und entzündungsfördernde Zytokine wie Interleukin-1 und -6 hemmen . Sie bewirken auch die Abtötung von Lymphozyten und hemmen die Gefäßerweiterung, was auf ihre antiangiogene Wirkung zurückzuführen ist . Die Verwendung von Steroiden (wie Cortison) in Verbindung mit Heparin und Cyclodextrinen bewirkt eine stärkere antiangiogene Wirkung, die zur Entwicklung von angiostatischen Steroiden führt, von denen angenommen wird, dass sie den Kollagenstoffwechsel modulieren, der die Basalmembran der Blutgefäße vollständig auflösen kann . Heparin moduliert die Expression von antiangiogenen und proangiogenen Faktoren . Steroide haben jedoch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil mit negativen Assoziationen wie Glaukom und erhöhter Infektionsanfälligkeit aufgrund ihrer immunsuppressiven Wirkung.

Es wurde gezeigt, dass VEGF bei der entzündlichen Hornhautneovaskularisation durch das Rattenexperimentalmodell entscheidend ist . Das Auge ist eine Stelle, die ‚angiogenes Privileg‘ hat, was bedeutet, dass es ein Gleichgewicht von pro-angiogenen und anti-angiogenen Faktoren hat. Pro-angiogene Faktoren umfassen VEGF, FGF und PDGF . Selektiv diese angiogenen Wachstumsfaktoren Targeting ist wünschenswert, über Steroide aufgrund ihrer Nebenwirkungsprofil und selektivere Wirkung. Anti-VEGF-Medikamente hemmen VEGF, das die Bildung neuer Blutgefäße durch Herunterregulierung der Endothelzellproliferation verhindert. Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an alle VEGF-Isoformen bindet.

Eine andere Studie hat gezeigt, dass Bevacizumab eine sofortige hemmende Wirkung auf die Neovaskularisation und Entzündung der Hornhaut hat, aber die Wirkungen sind sehr kurzlebig . Lin und Kollegen haben in ähnlicher Weise gezeigt, dass eine frühe Behandlung mit Bevacizumab die Hornhautneovaskularisation hemmt, eine späte Behandlung diese Merkmale jedoch nicht aufweist . Dies zeigt, dass die Anti-VEGF-Therapie bei Personen mit reifen Blutgefäßen nicht so wirksam ist, da sie nicht auf pro-angiogene Faktoren angewiesen sind . Die Anti-VEGF-Behandlung ist während des aktiven Gefäßwachstums wichtig, das durch das Vorhandensein unreifer Blutgefäße gekennzeichnet ist, die auf pro-angiogene Faktoren für die Proliferation angewiesen sind . Dies steht im Einklang mit den Erkenntnissen von Lin, dass eine Anti-VEGF-Behandlung (Bevacizumab) bei der frühzeitigen Behandlung von Patienten mit Hornhautneovaskularisation wirksam ist . Anti-VEGF-Behandlung kann unerwünschte Wirkungen haben, einschließlich Unterdrückung der Wundheilung, Hornhautnervenregeneration und kann systemisch Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachen . Krizova zeigte, dass die Anwendung von Bevacizumab bei der Behandlung einer aktiven Hornhautneovaskularisation wirksam und sehr sicher ist, unabhängig davon, ob sie topisch angewendet oder als subkonjunktivale Injektion verabreicht wird . Sie zeigen jedoch auch, dass Bevacizumab nicht die gleiche Wirkung auf die reife Hornhautneovaskularisation hat und diese Behandlung die Störung nicht heilt.