Einführung

Seit 2005 das intravitreale anti-vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) Medikament Bevacizumab (Avastin®; Genentech, USA) und nach der Zulassung die Mittel Ranibizumab (Lucentis®; Genentech, San Francisco, CA, USA) und Aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA) werden zur Behandlung verschiedener Arten von Netzhautgefäßerkrankungen eingesetzt. Derzeit sind eine choroidale Neovaskularisation (CNV) aufgrund einer altersbedingten Makuladegeneration, ein Makulaödem aufgrund eines Netzhautvenenverschlusses, ein diabetisches Makulaödem, ein CNV aufgrund einer pathologischen Myopie, ein sekundäres CNVs und eine Frühgeborenenretinopathie zugelassene Behandlungsziele. Injektionsintervalle bei aktiven Läsionen betragen typischerweise 4 Wochen, während mehrere Behandlungsschemata verwendet werden, um diesen Bereich zu erweitern (z. B. Injektionsschema behandeln und verlängern).1-3 Neue Medikamente wie Brolucizumab (Beovu®; Novartis, Basel, Schweiz) und Abicipar pegol (Abicipar®, Allergan, Dublin, Irland) wurden bereits zugelassen oder stehen kurz vor der Zulassung. Brolucizumab (Beovu®) ist ein humanisiertes einkettiges variables Antikörperfragment (scFv) mit niedrigem Molekulargewicht VEGF. Dieses neue Mittel bindet und hemmt drei Hauptisoformen von VEGF-A (VEGF 110, VEGF 121 und VEGF 165). Darüber hinaus verhindert es die Wechselwirkung mit VEGFR-1- und VEGFR-2-Rezeptorproteinen, wodurch die Gefäßpermeabilität, die Proliferation von Endothelzellen und die Neovaskularisation unterdrückt werden. Brolucizumab hat eine höhere Affinität zu humanem VEGF-A als Bevacizumab und eine vergleichbare Affinität zu Ranibizumab. Es sollte alle 8-12 Wochen verabreicht werden.4 Abicipar-Pegol hat eine höhere Affinität und eine längere intraokulare Halbwertszeit als Ranibizumab (>13 Tage gegenüber 7,2 Tagen). Dies deutet darauf hin, dass dieses neue Medikament auch als Therapeutikum mit einer längeren Dauer und weniger häufigen Injektionen verwendet werden kann.5,6

Es wird erwartet, dass die Zahl der Patienten, die eine Anti-VEGF-Behandlung benötigen, in den kommenden Jahren aufgrund neuer Indikationen und einer alternden Bevölkerung dramatisch zunehmen wird.7 Kürzlich wurden Daten aus dem DRCR.net Protokoll und Studie haben zur Zulassung von Ranibizumab zur Behandlung der proliferativen diabetischen Retinopathie geführt.8 Da diese Patienten im Schnitt jünger sind und noch längere Behandlungszyklen benötigen als Patienten mit feuchter AMD, wird die Zahl der Injektionen pro betroffenem Auge auch in Zukunft weiter steigen. Kumulative Risiken durch häufige Injektionen sind die Folge.

Die drei zugelassenen Arzneimittel werden derzeit in vier verschiedenen Behältern hergestellt, gelagert und verteilt. Ranibizumab ist in zwei möglichen Behältnissen erhältlich. In erster Linie wurde die Einzeldosis-Durchstechflasche auf den Markt gebracht, die kurz vor der Injektion im Operationssaal in eine Spritze gezogen wird. Seit 2013 ist in der Europäischen Union eine Fertigspritze erhältlich, die 2016 auch von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. In Mitteleuropa ist die Fertigspritze derzeit die am häufigsten verwendete Spritze.9,10 Brolucizumab und Aflibercept werden derzeit wie ursprünglich Ranibizumab als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert, die unmittelbar vor der Injektion in eine Spritze gezogen wird. Eine Fertigspritze, wie sie für Ranibizumab verwendet wird, wird für Brolucizumab in Europa verwendet. Bis August 2019 kündigte Regeneron eine Fertigspritze an, die bis Ende des Jahres 2019 in den USA erhältlich sein soll.11 Bevacizumab ist noch nicht als intravitreales Medikament zugelassen. Es wird nicht erwartet, dass der Hersteller eine Genehmigung einholt. Bevacizumab wird daher aus größeren Fläschchen, die für die systemische Chemotherapie verwendet und zugelassen sind, durch Compoundierung von Apotheken entnommen und dann in mehrere Spritzen gefüllt. Diese Spritzen müssen im Kühlschrank bei ca. 2°C bis 8°C vor der Verwendung12 (Abbildung 1). Theoretisch birgt jeder dieser Verarbeitungsschritte (Compoundieren, Nachfüllen, unbeabsichtigtes Einfrieren und Auftauen) ein erhöhtes Risiko für die Aggregat- und Partikelerzeugung.

Abbildung 1 Beispiele für drei verschiedene intravitreale Injektionsspritzen. Links: Filterkanüle und Durchstechflasche mit Aflibercept mit Braun-Spritze mit Plugin-30G-Nadel, Mitte: Ranibizumab-Spritze mit Luer-Lock-30G-Nadeldesign, rechts: Compound-Apotheke mit geringem Volumenverlust 30G Nadelspritze.

Aufgrund der hohen Kosten für intravitreale Anti-VEGF-Medikamente trennen compoundierende Apotheken auf der ganzen Welt alle diese Medikamente, um die gesamte Wirkstoffmenge der Fläschchen oder Spritzen verwenden zu können. Die zugelassenen Medikamente werden so möglichst verlustarm aus ihren Transport- oder Injektionsbehältern entnommen, um sie Chirurgen in noch verlustärmeren Spritzen zur Verfügung zu stellen. In Ländern der Dritten Welt wird Bevacizumab manchmal direkt von Augenchirurgen umgepackt, was aufgrund mangelnder Standardisierung und suboptimaler Bedingungen zusätzliche Risiken mit sich bringt.

Derzeit gibt es keine weltweiten Standards für die Spritzenvorbereitung. Kontaminationen können leicht auftreten und dies hängt von vielen Faktoren ab. Sogar das Volumen einer Anti-VEGF-Injektion kann aufgrund der unterschiedlichen Spritzensysteme bis zu 25% variieren, wie von Loewenstein et al.13

Diese Übersicht fasst frühere Studien zu Risikofaktoren und Nebenwirkungen von Anti-VEGF-Injektionen und deren mögliche Lösungen zusammen.

Mögliche Nebenwirkungen von intravitrealen Injektionen

Erhöhter Augeninnendruck

Nach intravitrealer Injektion tritt häufig ein kurzfristiger Anstieg des Augeninnendrucks auf, der durch die Injektion des Flüssigkeitsvolumens in den Glaskörper erklärt werden kann.14,15 Die beschriebenen langfristigen IOD-Erhöhungen wurden in verschiedenen großen Studien und Fallberichten und Fallserien eindeutig nachgewiesen, der Mechanismus ist jedoch noch nicht endgültig geklärt. Zum ersten Mal berichteten Bakri et al16 über einen langfristigen Anstieg des Augeninnendrucks nach Ranibizumab-Injektionen, der bei einer kleinen Serie von vier Patienten eine medizinische Behandlung erforderte, und Kahook et al berichteten über ähnliche Befunde bei sechs Patienten.17 Im Laufe der Jahre wurden mehrere andere Studien veröffentlicht, in denen eine unterschiedliche Anzahl von Patienten über die Prävalenz einer langfristigen Erhöhung des Augeninnendrucks nach Behandlung mit Bevacizumab-, Ranibizumab- oder Aflibercept-Injektionen berichtete.17-30

Eine der Studien mit der größten Anzahl von Patienten (retrospektive Analyse der Studiendaten von VIEW 1 und 2 von insgesamt 2457 Patienten) zeigte einen signifikant höheren Augeninnendruck-Anstieg nach Ranibizumab-Behandlung als bei Patienten nach Aflibercept-Behandlung.31

Im Jahr 2016 führten Zhou et al. eine Metaanalyse von 5 randomisierten kontrollierten Studien (RCT) bei 1428 Patienten und 8358 Patienten aus 17 Nicht-RCTs durch.32 Das Risiko eines anhaltenden Anstiegs des Augeninnendrucks nach Nichtausschluss bestehender Glaukom-Patienten war höher als das Risiko nach Ausschluss bestehender Glaukom-Patienten. In Nicht-RCTs betrug die gepoolte Prävalenz eines erhöhten Augeninnendrucks unabhängig von den diagnostischen Kriterien 4,7%. Fand eine gepoolte Prävalenz von erhöhtem IOD in 8.3% mit Kriterien von IOD über 22 mmHg und 5 mmHg über dem Ausgangswert bei 2 Besuchen während des Follow-ups. Darüber hinaus konnten sie zeigen, dass die Anzahl der intravitrealen Anti-VEGF-Injektionen mit einem erhöhten Risiko für eine anhaltende Erhöhung des Augeninnendrucks verbunden ist (in dieser Studie mehr als 29 Injektionen). Zusammenfassend berechnete Zhou ein 2-faches Risiko für die Entwicklung eines erhöhten Augeninnendrucks nach wiederholten intravitrealen Injektionen von Anti-VEGF-Wirkstoffen.32

Leider wurden alle veröffentlichten Studien, in denen die Erhöhung des Augeninnendrucks nach Anti-VEGF-Injektionen untersucht wurde, retrospektiv ausgewertet und sind daher von begrenztem Wert.

Um den klinisch signifikanten Anstieg des Augeninnendrucks nach Anti-VEGF-Behandlung zu erklären, wurden mehrere Hypothesen aufgestellt. Dazu gehören die Theorie des mechanischen Traumas des Trabekelnetzwerks aufgrund wiederkehrender IOP-Peaks, die durch die Injektionen verursacht werden, und eine Abnahme des Kammerwasserabflusses aufgrund einer VEGF-Blockade, möglicherweise verursacht durch Hemmung der Stickoxidsynthese oder durch Entzündung oder Obstruktion durch Silikonmikrotröpfchen oder hochmolekulare Proteinaggregate.33-35 Eine mögliche toxische Wirkung der Anti-VEGF-Medikamente auf das Trabekelnetzwerk wurde ebenfalls postuliert, aber selbst bei viel höheren Dosen als klinisch angewendet gibt es keine toxische Wirkung in Labortests.36

Die unterschiedlichen Molekülgrößen (Bevacizumab hat ein Molekulargewicht von 149 kDa, Aflibercept von 115 kDa und Ranibizumab von 48 kDa) wurden ebenfalls als Ursache für den Augeninnendruckanstieg angenommen. In dieser Theorie wird angenommen, dass sich die Substanzen hauptsächlich nach längerfristiger wiederholter Verabreichung im Trabekelnetzwerk anreichern, was zu einer Verringerung der Abflussmöglichkeiten über direkte oder indirekte Obstruktion führt. Eine direkte Obstruktion könnte auch durch die Ansammlung von Silikonöltröpfchen oder Proteinaggregaten aus den verwendeten Nadelspitzen und Spritzen verursacht werden.12,35,37 In einer Laboranalyse von umverpacktem Bevacizumab aus drei verschiedenen Compoundierapotheken in den USA konnten Kahook et al. Proteinaggregate sowie Partikel ≥1 µm nachweisen.12

Wen et al. führten zwei Analysen durch, um zu untersuchen, ob eine längere Exposition gegenüber einer Anti-VEGF-Therapie ein Risikofaktor für eine Verringerung der Abflussmöglichkeit ist und ob Patienten mit Augenhypertonie eher eine erhebliche Verringerung der Abflussmöglichkeit durch eine Anti-VEGF-Behandlung erfahren.38 Die Studienergebnisse von 40 untersuchten Patienten zeigten eine moderate Verringerung der Abflussmöglichkeit in Augen mit einer hohen Anzahl von Injektionen (≥20) im Vergleich zu ihren nicht injizierten Mitaugen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zunehmende Anzahl von Anti-VEGF-Injektionen mit einem moderaten Rückgang der Abflussrate im Durchschnitt verbunden ist. Bei Patienten mit okulärer Hypertonie zu Studienbeginn zeigte das injizierte Auge im Vergleich zum nicht injizierten Auge durchweg eine fast 2-fache Verringerung der Ausflusskapazität. Aus diesen Daten schlossen Wen et al., dass die okuläre Hypertonie ein zusätzlicher Risikofaktor für die Verringerung des Risikos als Reaktion auf eine Anti-VEGF-Therapie ist. Der genaue Mechanismus der Abflussreduzierung bleibt unbekannt.

Intraokulare Entzündung und Endophthalmitis

Da die intravitreale Verabreichung in den meisten Ländern unter sterilen Operationsbedingungen erfolgt, wurde das Risiko chirurgischer Komplikationen stark reduziert, wobei die bakterielle Endophthalmitis bei weitem die verheerendste ist.

Mehrere kleine Serien von intraokularen Entzündungen nach intravitrealen Injektionen von Anti-VEGF, die sich als Uveitis darstellen, wurden in der Literatur beschrieben.39 Nicht-infektiöse Vitritis wurde von Williams et al. in 0,10% nach 66.356 Bevacizumab-Injektionen, 0,02% nach 26.161 Ranibizumab-Injektionen und 0,16% nach 8071 Aflibercept-Injektionen berichtet.40 Eine echte Immunreaktion auf das Anti-VEGF-Medikament selbst könnte die Erklärung für die sporadischen Fälle sein, in denen eine erneute Herausforderung zu einem wiederkehrenden Uveitis-Ereignis führt. Die in der Literatur beschriebenen Clusterfälle resultierten jedoch wahrscheinlich aus einem Problem im Vorbereitungs- oder Verabreichungsprozess.

In den letzten Jahren wurden zwei große populationsbasierte Studien veröffentlicht, in denen die Endophthalmitis-Rate nach intravitrealer Injektion analysiert wurde.41,42

Baudin et al. bewerteten die Inzidenz einer akuten Endophthalmitis nach intravitrealer Injektion von Kortikosteroiden oder Anti-VEGF-Wirkstoffen in einer landesweiten Studie in Frankreich. Unter Berücksichtigung nur der Anti-VEGF-Injektionen wurden 1, 67 Millionen Injektionen aus der französischen medizinisch-administrativen Datenbank ausgewertet. Die Gesamtinzidenz von Endophthalmitis betrug 0,020%, während die Inzidenz von Endophthalmitis bei vorgefüllten Ranibizumab-Spritzen nur 0,013% betrug. Die vorgefüllte Ranibizumab-Spritze hatte daher die Rate der Endophthalmitis im Vergleich zu Ranibizumab in einer Durchstechflasche um 40% und für Aflibercept in einer Durchstechflasche um 46% gesenkt.41

Storey et al analysierten 243 754 Injektionen von Ranibizumab in 10 Zentren in den USA (2016 bis 2017) und Japan (2009 bis 2017).42 Die vermutete Rate der Endophthalmitis mit einer Injektion von Ranibizumab in einer Durchstechflasche betrug 0,026%, die Rate der kulturpositiven Endophthalmitis betrug 0,013%. Die Rate der verdächtigen Endophthalmitis von vorgefüllten Spritzen, die Ranibizumab enthielten, betrug 0,015% und 0,0026% für kulturpositive Endophthalmitis.

Alle populationsbasierten Studien weisen zahlreiche Einschränkungen auf, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken, nicht zuletzt aufgrund des Studiendesigns und der Methode der Datenerhebung. Dennoch sind dies die umfassendsten Daten, die jemals zu diesem Thema veröffentlicht wurden. Beide Studien legen nahe, dass die Endophthalmitis-Rate durch vorgefüllte Spritzen signifikant reduziert werden kann.41,42

Der Hauptgrund für das verringerte Risiko einer Endophthalmitis bei Verwendung von vorgefüllten Spritzen liegt in der fehlenden Notwendigkeit, das Arzneimittel in eine andere Spritze zu überführen, wodurch die Manipulationen verringert werden. Dies führt zu einer verbesserten Sicherheit. Dieser Grund steht im Einklang mit veröffentlichten Endophthalmitis-Serien im Zusammenhang mit neu verpacktem Bevacizumab.43,44

Bande et al. führten eine Metaanalyse durch, um zu untersuchen, ob die prophylaktische Verabreichung von Antibiotika die Endophthalmitis-Rate signifikant reduziert. Dies konnte durch die Analyse nicht bestätigt werden; im Gegenteil, die Gruppe mit Antibiotikaverabreichung zeigte eine höhere Rate an Endophthalmitis (1,7-fach). Auch der Ort der Operation (Operationssaal oder Ambulanz) spielte bei der Endophthalmitis-Rate keine Rolle. Entsprechend der aktuellen Studiensituation kann daher auf die peri- oder postoperative Gabe von Antibiotika verzichtet werden. Beide Ergebnisse haben Auswirkungen auf den Patientenkomfort sowie auf die Kosten und Effizienz der intravitrealen Arzneimittelverabreichung.45

Silikonöltröpfchen und Proteinaggregate

Neben dem Wirkstoff werden weitere unerwünschte Partikel in das Auge injiziert. Dazu gehören Silikonöltröpfchen, die sich von der Innenbeschichtung der Spritzenwände lösen (Abbildung 2). Der Herstellungsprozess der meisten handelsüblichen Spritzen beruht auf einer Silikonisierung der Innenfläche des Spritzenzylinders, was eine reduzierte Kraft zur Einleitung der Bewegung des Kolbens und seines anschließenden Gleitens ermöglicht.46 Weiterhin kann es durch Transport und Lagerung zu einer Aggregation von Proteinpartikeln in den Spritzen kommen.

Abbildung 2 Präpapilläres Silikonöltröpfchen nach 30 intravitrealen Injektionen von Anti-VEGF-Wirkstoff in eine patienten mit feuchter AMD.

In der jährlichen Umfrage der American Academy of Ophthalmology, die auf dem Chicago Annual Meeting 2018 vorgestellt wurde, wurden 1019 Augenärzte (US-amerikanische und internationale) gefragt, ob sie nach intravitrealen Injektionen von Bevacizumab im letzten Jahr Silikonöltröpfchen gesehen hätten. 60, 4% der US-amerikanischen und 27% der internationalen Teilnehmer antworteten mit Ja auf diese Frage, ohne dass die Silikonöltröpfchen für die Patienten symptomatisch waren. Ein 5.2% der US-amerikanischen und 1.4% der internationalen Augenärzte mussten jedoch bereits Vitrektomien aufgrund symptomatischer Silikonölbläschen durchführen, und 1, 8% (USA) und 0, 7% (international) der befragten Augenärzte antworteten, dass einige Patienten rechtliche Schritte eingeleitet hätten.

Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass Silikonöl, wenn es länger als 12 bis 18 Monate im Auge verbleibt, vom Trabekelnetzwerk und den Müller-Zellen der Netzhaut eingeschlossen werden kann; Es wird auch angenommen, dass dies zu einem Anstieg des Augeninnendrucks führt.47

Wie bereits erwähnt, berichteten Kahook et al bereits in einer Laboranalyse von Partikeln ≥1 µm und Proteinaggregaten in umpacktem Bevacizumab aus drei verschiedenen Compoundierapotheken in den USA.12 Khurana et al. schätzten die Inzidenz von vermuteten intraokularen Silikonöltröpfchen nach intravitrealer Bevacizumab-Injektion in ihrer Studienpopulation in den USA mit Insulinspritzen auf einen Bereich von 0,03% (3230 Injektionen) bis 1,7% (3402 Injektionen) zu verschiedenen Zeiträumen.48 Bakri et al konnten in 15 von 1529 Injektionen in ihrer Patientenpopulation in den USA Silikonöltröpfchen nachweisen (0,1%).35

Andererseits konnten Melo et al. einen sehr hohen Anteil von 68-76% mit Silikonöltröpfchen im Glaskörper nach intravitrealen Injektionen in Brasilien nachweisen. Je größer die Anzahl der Injektionen war, desto höher war die Wahrscheinlichkeit, Silikonöl zu finden. Hier wird bereits auf die deutlichen Unterschiede bei den in Brasilien verwendeten Spritzensystemen hingewiesen.49

Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Schlagen oder Rühren der Spritzen zu einer hohen Menge an Silikonöltröpfchen in den Spritzen führt.37,50

Die Autoren führten weitere Untersuchungen zur Partikelzahl in zwei Bevacizumab-Spritzen durch, die von verschiedenen Compoundierapotheken (Universität und extern) befüllt wurden, sowie in der Aflibercept-Durchstechflasche und der in Deutschland erhältlichen Ranibizumab-Fertigspritze. Der Transportweg wurde ebenfalls berücksichtigt.51

Die Ergebnisse zeigten, dass die Qualität des neu verpackten Bevacizumab aus der Universitätsapotheke, der Aflibercept-Durchstechflasche und der silikonisierten Ranibizumab-Glasspritze sehr ähnlich war. Eine viel höhere Partikelbelastung (wie bei der Untersuchung durch Lichtverdunkelung zu sehen) wurde in dem von der externen Compoundierapotheke neu verpackten Bevacizumab gefunden. Ein Grund für die höhere Partikelzahl könnte die eingesteckte Nadel sein, die nur für die neu verpackten Medikamente verwendet wurde.

Der Inhalt der Ranibizumab-Fertigspritze zeigte bei den meisten Analysemethoden die geringste Anzahl von proteinbasierten Submikronpartikeln, obwohl zu beachten ist, dass die Konzentration von Proteinen in der Ranibizumab-Lösung voraussichtlich am niedrigsten ist.

Ranibizumab weist in der Mehrzahl der verwendeten Analysemethoden die höchste Qualität in Bezug auf proteinbasierte Submikronpartikel auf. Man sollte jedoch bedenken, dass die Proteinkonzentration in Ranibizumab die niedrigste ist. In zukünftigen Studien, in denen die Ranibizumab-Fertigspritze mit Aflibercept-Durchstechflaschen verglichen wird, kann zumindest die in den Studienanalysen von VIEW 1 und VIEW 2 angenommene Korrelation zwischen den Partikelzahlen nicht mehr zugrunde gelegt werden. Die Ergebnisse zeigten, dass das Umpacken nicht automatisch zu einer schlechteren Qualität in Bezug auf die Partikelbelastung im Vergleich zu „Original“ -Produkten führt. Es wurde jedoch festgestellt, dass bereits bei zwei Bevacizumab-Produkten, die aus verschiedenen zusammengesetzten Apotheken neu verpackt wurden, signifikante Unterschiede beobachtet wurden.

Optionen zur Reduzierung von Kontamination und Nebenwirkungen

Kaum ein Spritzensystem ist für intravitreale Injektionen zugelassen, außer der Fertigspritze von Ranibizumab und Aflibercept. Vorerst wird es kein zugelassenes Spritzensystem für die Verabreichung von Bevacizumab ohne entsprechende Zulassung des Arzneimittels geben.

Moisseiev et al konnten zeigen, dass verschiedene Spritzentypen trotz gleicher Beschriftung unterschiedliche Volumina abgeben und somit signifikant von den Werten abweichen, die der Chirurg während der Injektion verabreichen möchte.52 Die drei in dieser Studie getesteten Spritzenmodelle injizierten ein signifikant höheres Volumen als die vorgesehenen 50 µL. In der beschriebenen Studie zeigte das Spritzendesign mit geringem Totraum die höchste Reproduzierbarkeit des abgegebenen Volumens. Sampat et al. fanden auch bei der Untersuchung von sieben verschiedenen Spritzensystemen signifikante Abweichungen zwischen 3,8% und 6% vom geplanten Injektionsvolumen von 0,05 ml.53 Dies zeigt, dass es fast unmöglich ist, genau die gleiche Menge an Anti-VEGF in das Auge zu injizieren. Da verschiedene Spritzen unterschiedlich lange Hublängen haben, sollte die kürzest mögliche Hublänge gewählt werden, um Silikonabrieb an den Innenwänden der Spritze zu minimieren.

Spritzen mit Luer-Konus-Design weisen im Vergleich zum Aufsteck-Spritzendesign eine signifikant geringere Häufigkeit des Auftretens von intravitrealen Silikonöltröpfchen auf, wie in der Studie „Standard Care versus COrticosteroid in REtinal Vein Occlusion“ (SCORE) gezeigt. Die Autoren führen dies auf den vergrößerten Restraum in der Nadelnabe mit dem Luer-Konus-Design zurück.47

Luer-Lock-Spritzen bewahren ein Restvolumen von etwa 50 µL in der Spritze auf. Dadurch wird verhindert, dass das Restvolumen, das wahrscheinlich die größte Menge an Silikonöltröpfchen von den Wänden der beschichteten Spritze enthält, in das Auge injiziert wird. Im Gegensatz dazu hat das Design der aufgesteckten Spritze keinen solchen Restraum, so dass „Squeegeed“ -Silikonöl in das Auge injiziert wird, wenn der Kolben ganz nach unten in den Zylinder der Spritze gedrückt wird.47

Daher sollten Spritzen ohne aufgesteckte Nadeln verwendet werden, um die Silikonölpartikel maximal zu reduzieren, auch wenn diese Spritzen in Bezug auf das genaue Volumen nicht am besten reproduzierbar sind.In der Laborstudie von Liu et al. wurden sowohl umpackte Bevacizumab-Spritzen aus compoundierenden Apotheken als auch direkte Proben von Bevacizumab- und Ranibizumab-Fläschchen auf den Gehalt an sub-sichtbaren Partikeln und Proteinaggregaten getestet.37 Mehrere interessante mechanische, temperaturabhängige und zeitliche Effekte auf einzelne Bevacizumab-Spritzen wurden untersucht. Durch die Simulation von Schocks durch das 20-fache Werfen einer Kühlbox mit Spritzen über 1,2 m auf den Boden stieg die Anzahl der Partikel in der Mikroflussbildgebung um das 4,5-fache. (Silikonölpartikel und Proteinaggregate wurden nicht unterschieden). Wiederholtes Einfrieren, wie es bei einer engen Positionierung auf einer Kühlpackung auftreten kann, führte ebenfalls zu einem starken Anstieg der Partikelzahl; Bei 5-fachem Gefrier- / Auftauzyklus wurde die Partikelzahl um das 7,5-fache erhöht. Die Exposition gegenüber Licht für 8 Wochen erhöhte die Partikelzahl um das 2,5-fache. Eine Lagerung über 12 Wochen unter optimalen Bedingungen zeigte keine signifikante Veränderung der Partikelzahl.

Leichte, mechanische Stöße sowie wiederholtes Einfrieren und Auftauen erhöhen den Partikelanteil in Bevacizumab-Spritzen teilweise erheblich. Spritzen sollten daher lichtgeschützt transportiert werden. Lange Transportwege erhöhen zwangsläufig das Risiko wiederholter mechanischer Stöße und sollten daher vermieden werden, insbesondere wenn der Transportdienst nicht auf den Transport empfindlicher medizinischer Güter spezialisiert ist. Beim Verpacken von Transportkartons ist sorgfältig darauf zu achten, dass die Spritzen nicht in direkten Kontakt mit gefrorenen Kühlpackungen kommen können und so stoßfest wie möglich verpackt werden.Khurana et al beschrieben eine Zunahme der Inzidenz von intravitrealen Silikonöltröpfchen über einen Zeitraum von 7 Monaten, die in ihrer Praxis im Jahr 2016 beobachtet wurden.48 Andere US-Ärzte haben ähnliche Ergebnisse berichtet. Die compoundierende Apotheke bestritt jede Änderung der Zubereitung oder Handhabung von Bevacizumab während des fraglichen Zeitraums, Eine Änderung der verwendeten Insulinspritzen kann erhöhte Silikonöltröpfchen erklären, es wurden jedoch keine Informationen vom Hersteller gegeben.

Chirurgen können nicht den gesamten Produktionsprozess überwachen und steuern. Daher ist es wichtig, eine vertrauenswürdige Apotheke zur Hand zu haben, die den Chirurgen bei Änderungen im Produktionsprozess informiert, damit der Chirurg mögliche Anomalien sofort erkennen kann.

Die 2013 von Novartis vorgestellte Fertigspritze für Ranibizumab hat bereits eine Reihe von Vorteilen, die sie von einfachen Insulinspritzen unterscheidet. Dazu gehören ein nicht reaktives Borosilikatglas für optimierte Lagerstabilität, ein nicht einziehbarer Kolben und ein sogenanntes „Backed Siliconization Process“ -Glas, das die Menge an Silikon auf der Innenseite der Spritze und damit auch die Übertragung von Silikonöltröpfchen in die Injektionslösung reduziert. Dies ermöglicht eine Speicherdauer von bis zu 3 Jahren.

Im Vergleich zu Fläschchen mit separat gelieferten Spritzen und Filterkanülen haben Fertigspritzen viele Vorteile. Dazu gehören Genauigkeit, Erschwinglichkeit, verbesserter Komfort, Sicherheit und Sterilität. Die Vorteile sind aber noch weitreichender: Die Verwendung von Fertigspritzen reduziert das Risiko von Nadelstichverletzungen, die bei der Einnahme von Medikamenten aus Fläschchen auftreten können, verbessert die Dosiergenauigkeit und reduziert Dosierfehler. Wirtschaftlich gesehen ist die reduzierte Überfüllung der Spritze auch deshalb sinnvoll, weil durch die Minimierung von Medikamentenabfällen die Kosten gesenkt werden können. Weitere Vorteile der gebrauchsfertigen Spritze sind die erhebliche Zeitersparnis bei der Herstellung der Spritzen aber auch die schnellere Beseitigung von Luftblasen aus den zu injizierenden Substanzen. Die gebrauchsfertige Spritze vereinfacht die Injektion erheblich, so dass in einigen Ländern auch Injektionen durch Nicht-Augenärzte einfacher, schneller und sicherer durchgeführt werden können.54,55

Glasspritzen wie die zugelassene Ranibizumab-Fertigspritze sind jedoch bruchanfällig und haben im Vergleich zu Kunststoffspritzen ein relativ großes Gewicht.Lode et al haben kürzlich eine Methode zum Nachfüllen von Anti-VEGF-Medikamenten in silikonölfreie Kunststoffspritzen in Norwegen veröffentlicht.56 In dem durchgeführten Test konnte eine Stabilität der Anti-VEGF-Medikamente über 1 Woche nachgewiesen werden. Weitere Studien sind notwendig, um diese wünschenswerte Füllmethode anderen Ländern zur Verfügung zu stellen.

Fazit

Die beschriebenen Studien zeigen, wie wichtig es ist, dass Augenärzte, die Patienten mit intravitrealen Injektionen behandeln, sich der möglichen Veränderungen und beschriebenen Befunde bewusst sein müssen. Die Überwachung von Patienten mit bekanntem erhöhtem Augeninnendruck, wie z. B. Augenhypertonie oder Patienten mit bekanntem Glaukom, wird dringend empfohlen. Größere, prospektive Studien sind erforderlich, um die genauen Folgen einer Langzeittherapie mit Anti-VEGF-Medikamenten besser zu verstehen. Darüber hinaus sollte das Auftreten von Silikonöltröpfchen im Glaskörper nach mehreren Anti-VEGF-Injektionen genau beobachtet werden. Die Patienten sollten zusätzlich zu den bekannten anderen Risiken auch darüber informiert werden, dass eine Ansammlung von Silikonöltröpfchen zu Sehstörungen führen kann. Die Handhabung von Anti-VEGF-Spritzen trägt wesentlich zur Anzahl der injizierten Partikel bei und sollte daher mit Vorsicht gehandhabt werden. Die Wahl der verwendeten Spritzen sollte mit der Compoundierapotheke gemäß den in diesem Artikel beschriebenen Eigenschaften besprochen und geändert werden. In Zukunft wären silikonfreie Kunststoffspritzen mit exakter Volumendosierung für eine optimale Patientenbehandlung wünschenswert.