VI Antimetaboliten

Die Verwendung von Prodrugs der Antimetaboliten Cytosinarabinosid (Ara C), 5-Fluoruracil (5-FU) und Methotrexat (MTX) in Liposomenträgern wurde in den letzten zehn Jahren von verschiedenen Forschern untersucht. Der allgemeine Ansatz bestand darin, die Wirkstoffe chemisch an ein Phospholipidmolekül zu koppeln und den Komplex als Liposomenkomponente zu verwenden oder über eine Esterbindung eine Fettsäurekette zu binden, die als chemischer Anker an der Liposomenmembran wirken kann. Sobald sie sich in der Zelle oder im Kreislauf befinden, werden die Liposomen zerstört und unspezifische Esterasen können die Esterbindung spalten, und der Wirkstoff wird langsam freigesetzt. Dieser Ansatz eignet sich am besten für Antimetaboliten, da sie S-phasenspezifisch sind und daher wirksamer sind, wenn Zellen ihnen kontinuierlich ausgesetzt sind. Wir haben diesen Ansatz für die Anthracycline verwendet29 und die Platinverbindungen, die nicht S-phasenspezifische Mittel sind. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse wurde keine der unten beschriebenen Formulierungen für die klinische Bewertung entwickelt.

Rubas et al.36 berichteten über die Liposomenformulierung und Antitumoraktivität von N4 und 5′ Oleyl und palmitoylderivatisiertem Ara-C. Die Einbaueffizienz war sehr hoch (85-97%), selbst bei niedrigen Lipid:Arzneimittel-Verhältnissen (4:1). Die Liposomen-Prodrug-Formulierungen waren 5-10-fach wirksamer als freies Ara-C gegen L1210-Leukämie. Bei den optimalen Dosen waren die Prodrugs auch in diesem Tumormodell wirksamer als freies Ara C, aber ungefähr so wirksam gegen B16-Melanome. Die Autoren spekulierten, dass der Einbau der Ara-C-Prodrugs in Liposomen Schutz vor schnellem Abbau und systemischer Clearance bietet, was die erhöhte Wirksamkeit und verbesserte Antitumoraktivität erklären könnte. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass die beobachteten Vorteile nur das Ergebnis einer langsamen Bindungsspaltung und einer längeren Exposition der Tumorzellen gegenüber dem Antitumormittel sind.In:Kinsky et al.37 berichteten über die Formulierung und In-vitro-Antitumoraktivität von Methotrexat-γ-DMPE in MTX-empfindlichen und -resistenten Zellen aufgrund eines Transportdefizits oder einer Amplifikation der Dihydrofolatreduktase. Das MTX-Prodrug war gleichermaßen zytotoxisch für Elternzellen und aufgrund eines Transportdefekts resistente Zellen und konnte die Resistenz in den aufgrund der Enzymamplifikation resistenten Zellen teilweise überwinden. Es wurden keine In-vivo-Studien mit solchen Verbindungen berichtet.

In jüngerer Zeit haben Borssum Waalkes et al.38 haben Formulierungs- und In-vitro-Zytotoxizitätsstudien mit liposomalen Formulierungen von diacylierten Derivaten von 5-Fluor-2′-desoxyuridin (FUdR) berichtet. Lipophile Produkte wurden durch Veresterung der freien Hydroxylgruppen im Zuckerteil mit Fettsäuren unterschiedlicher Kettenlänge hergestellt. FUdR-Diplamitat und Dioctanoat wurden synthetisiert und in Liposomen eingebaut. FUdR-Dipalmitat wurde sehr effizient in verschiedene Arten von Liposomen eingebaut und es wurde kein Austausch des Prodrugs mit Plasmakomponenten oder Hydrolyse beobachtet, wenn die Liposomen mit Plasma inkubiert wurden. Das Gegenteil wurde mit FUdR-Dioctanoat beobachtet. Die In-vitro-Zytotoxizität der liposomalen Prodrug-Formulierungen wurde gegen C26-Kolonadenokarzinomzellen untersucht, die gegenüber FUdR hochempfindlich sind. FUdR-Dipalmitat war um ein Vielfaches weniger wirksam als FUdR-Dioctanoat und FUdR. Die Autoren folgerten, dass die Unterschiede in der Antitumoraktivität zwischen den verschiedenen Prodrugs und Formulierungen wahrscheinlich auf die Unterschiede in der Hydrolysegeschwindigkeit der Prodrugs zu FUdR durch Esteraseaktivität im Serum oder in Tumorzellen zurückzuführen sind.

Schließlich haben Jorge et al.39 berichteten über die Liposomenformulierung, Pharmakokinetik, In-vivo-Toxizität und In-vivo-Antitumoraktivität eines Prodrugs von L-Asparaginase, Palmitoyl-L-Asparaginase. Die liposomale Formulierung des Prodrugs wurde mit dem freien Prodrug verglichen. Das in Liposomen eingebaute Prodrug zeigte eine bemerkenswert verlängerte Bluthalbwertszeit, war nicht immunogen und hatte eine ähnliche In-vivo-Antitumoraktivität.