Zusammenfassung

Die Internationale Agentur für Krebsforschung (Lyon, Frankreich) kam kürzlich zu dem Schluss, dass 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-Dioxin p-Dioxin (TCDD) ist ein humanes Karzinogen. Es liegen nur wenige Studien am Menschen und Risikobewertungen mit quantitativen Expositionsdaten vor. Die Autoren führten zuvor Expositions-Reaktions-Analysen auf der Grundlage der geschätzten externen TCDD-Exposition für 3.538 männliche Chemiearbeiter in den USA durch und fanden einen positiven Trend für alle Krebsarten mit zunehmender kumulativer Exposition. In der vorliegenden Studie wurden 1988-Daten von 170-Arbeitern mit geschätzter externer Exposition und bekannten Serum-TCDD-Spiegeln verwendet, um die Beziehung zwischen den beiden abzuleiten. Diese abgeleitete Beziehung wurde verwendet, um die TCDD-Serumspiegel über die Zeit für alle 3,538-Arbeiter abzuschätzen, und neue Dosis-Wirkungs-Analysen wurden unter Verwendung des kumulativen Serumspiegels durchgeführt. Ein positiver Trend (p = 0.003) wurde zwischen dem geschätzten kumulativen Log-TCDD-Serumspiegel und der Krebsmortalität gefunden. Bei Männern lag das lebenslange (75–jährige) Risiko, an Krebs zu sterben, bei einer TCDD-Aufnahme von 1.0 pg / kg Körpergewicht pro Tag, dem doppelten der Hintergrundaufnahme, schätzungsweise 0.05-0.9% über einem lebenslangen Krebstodesrisiko von 12.4%. Die Daten dieser Kohorte stimmen mit einer anderen epidemiologischen Risikobewertung aus Deutschland überein und stützen die jüngsten Schlussfolgerungen der US-Umweltschutzbehörde.

1997 stellte die Internationale Agentur für Krebsforschung fest, dass 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) ein menschliches Karzinogen ist (1), und 2001 folgte das National Toxicology Program der US-Regierung (Internetadresse: www.niehs.nih.gov ). TCDD ist ein Multisite-Karzinogen bei Tieren; Es ist nicht direkt genotoxisch und wirkt bei Tieren und Menschen über einen in vielen Geweben vorhandenen Arylkohlenwasserstoffrezeptor (1). Epidemiologische Beweise deuten auf einen generalisierten Überschuss aller Krebsarten hin, ohne dass an bestimmten Stellen ein ausgeprägter Überschuss vorliegt.1999 veröffentlichten wir eine Expositions-Wirkungs-Analyse von 3.538 männlichen Arbeitern, die TCDD-kontaminierten Produkten (Trichlorphenol oder seinen Derivaten) in acht US-Chemiefabriken ausgesetzt waren (2). Die Expositionswerte wurden jedem Arbeitnehmer für jeden Job auf der Grundlage einer Job-Expositionsmatrix zugewiesen, die wiederum auf 1) einem geschätzten Grad des Kontakts mit TCDD, 2) dem Grad der TCDD-Kontamination des Produkts in jedem Werk im Laufe der Zeit und 3) dem Anteil eines Arbeitstages, an dem ein Arbeitnehmer wahrscheinlich mit TCDD-kontaminierten Produkten in Kontakt kam (3). Die Menge an Trichlorphenol (oder Derivat), die in einer Anlage hergestellt wurde, wurde nicht verwendet, da sie nach Berücksichtigung dieser drei Faktoren nicht direkt für das Expositionsniveau relevant ist. Die Expositionswerte waren im Wesentlichen eine relative Rangfolge der Exposition unter allen Arbeitnehmern, die die Berechnung eines kumulativen Expositionswerts und die Analyse von Expositions-Reaktions-Trends ermöglichte. In diesen Analysen fanden wir einen signifikanten positiven Trend für alle Krebsarten mit zunehmender Exposition.In der vorliegenden Studie verwendeten wir Daten für 170 Arbeiter, deren Serum-TCDD-Spiegel und Expositionswerte verfügbar waren, um die Beziehung zwischen Expositionswerten und Serum-TCDD-Spiegel für alle 3.538 Arbeiter in unserer Kohorte abzuschätzen. Wir führten dann eine Dosis-Wirkungs-Analyse der gesamten Krebsmortalität nach kumulativer TCDD im Serum durch. Schließlich verwendeten wir die geschätzte Beziehung zwischen Serumspiegel und TCDD-Aufnahme, um das Risiko einer Krebsmortalität nach TCDD-Aufnahme in Pikogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag abzuschätzen. Dies ist die Expositionsmetrik, die üblicherweise in Empfehlungen für die öffentliche Gesundheit für die Exposition gegenüber TCDD verwendet wird.

MATERIALIEN UND METHODEN

Für eine der acht Anlagen, in denen unsere Kohorte arbeitete, waren Serumspiegel von TCDD (Lipid adjusted) für 199 Arbeiter ab 1988 verfügbar; für die Zwecke der Rückextrapolation auf die Werte zum Zeitpunkt der letzten Exposition beschränkten wir diese Arbeitnehmer auf die 170, deren Werte von 1988 größer als 10 ppt waren, was als oberer Bereich eines Hintergrundniveaus angesehen wurde (eine gültige Rückextrapolation, basierend auf der Annahme einer konstanten Elimination nach beruflicher Exposition, ist nicht möglich, sobald die Werte wieder in den Hintergrund zurückgekehrt sind). (1) die geschätzte Halbwertszeit von TCDD (8.7 Jahre (4)), 2) die bekannte Arbeitshistorie jedes Arbeitnehmers, 3) ein einfaches pharmakokinetisches Modell für die Speicherung und Ausscheidung von TCDD und 4) die Expositionswerte für jeden Job, den jeder Arbeitnehmer im Laufe der Zeit innehatte, führten wir eine Regressionsanalyse durch, bei der der geschätzte TCDD-Spiegel zum Zeitpunkt der letzten Exposition als Funktion der Expositionswerte für diese 170 Arbeitnehmer modelliert wurde.

Hier ist y der Serumspiegel, λ die Eliminationskonstante erster Ordnung (basierend auf einer Halbwertszeit von 8,7 Jahren (4)) und Δt die Zeit (in Jahren) zwischen dem Ende der Exposition und 1988. Für die Rückextrapolation wurde ein angenommener Hintergrundwert von 6,1 (der mediane Wert von 79 nicht exponierten Arbeitern, denen 1988 ebenfalls Blut entnommen wurde (5); Bereich 2,0–19,7) subtrahiert und nach Abschluss der Rückextrapolation erneut addiert.

Wir verwendeten ein einfaches pharmakokinetisches Modell erster Ordnung mit einem Kompartiment wegen seiner Einfachheit und weil es in der Literatur weit verbreitet ist, obwohl kompliziertere pharmakokinetische Modelle verwendet worden sein könnten (7). Als Sensitivitätsanalyse analysierten wir die Daten auch unter der Annahme einer Halbwertszeit von 7,1 Jahren, einer früheren Schätzung in der Literatur (8).

Nachdem wir den Koeffizienten in Bezug auf Serumspiegel und Expositionswerte geschätzt hatten, verwendeten wir diese Beziehung, um die TCDD-Serumspiegel im Laufe der Zeit aufgrund der beruflichen Exposition (abzüglich des Hintergrundniveaus) für alle 3.538 Arbeitnehmer in unserer Kohorte abzuschätzen. Wir verwendeten das gleiche Flesch-Janys et al. pharmakokinetisches Modell (6). Als nächstes integrierten wir diese zeitspezifischen Serumspiegel im Laufe der Zeit, um für jeden Arbeitnehmer einen kumulativen Serumspiegel oder eine „Fläche unter der Kurve“ aufgrund der beruflichen Exposition abzuleiten. Wir fügten dann ein angenommenes Hintergrundniveau von 5 ppt pro Jahr hinzu (das Hintergrundniveau, das typischerweise in vielen Industrieländern angenommen wird, und wir verwendeten auch 6,1 ppt in einigen Analysen; Die Ergebnisse variierten wenig mit kleinen Änderungen des angenommenen Hintergrundniveaus).

TCDD wird während der Exposition aufgebaut und gleichzeitig ausgeschieden, und dann sinken die Serumspiegel, da TCDD nach der Exposition allmählich ausgeschieden wird. Abbildung 1 veranschaulicht die Beziehung zwischen den TCDD-Serumspiegeln über die Zeit und dem kumulativen Serumspiegel (der Bereich unter der Kurve). Gezeigt sind Serumspiegel (ppt TCDD) für einen hypothetischen Arbeiter, der einer Hintergrundaufnahme von 1 pg / kg Körpergewicht pro Tag bis zum Alter ausgesetzt war 20 Jahre und dann beruflich ausgesetzt 20 pg / kg Körpergewicht pro Tag bis zum Alter 30 Jahre.

Expositions-Wirkungs-Analysen wurden für alle Krebstodesfälle durchgeführt (es gab 256 Krebstodesfälle), und ein Hintergrundniveau von 5 ppt TCDD wurde angenommen. Die Analysen wurden unter Verwendung der Cox-Regression (das PHREG-Verfahren in SAS Statistical Software) durchgeführt, bei der die Zeitvariable das Alter war (9). Das Modell bestand aus einer Expositionsvariablen (zeitabhängig) und kategorialen Variablen für das Geburtsdatum (vier Kategorien, fest). Einzelheiten sind der Originalpublikation (2) zu entnehmen.

Wir passen Modelle mit einer Vielzahl von Expositionsmetriken an, einschließlich des kumulativen Serumspiegels und des Protokolls des kumulativen Serumspiegels mit unterschiedlichen Verzögerungen und der durchschnittlichen Exposition. Wir führten auch Analysen unter Verwendung des kumulativen Serumspiegels und eines kubischen Spline-Modells (10) (fünf Knoten; 5, 25, 50, 75 und 95 Prozent) durch, das eine relativ uneingeschränkte Expositions-Ansprechkurve liefert. Wir haben auch mehrere Modelle mit kumulativer Exposition ausgestattet, die entweder keinen Schwellenwert oder ein stückweises lineares Modell oder eine Kombination aus beidem annahmen. Das Schwellenwertmodell nahm eine flache Linie (kein zunehmendes Risiko mit zunehmender Dosis) für niedrige Dosen an; Dann begann an einem geschätzten Grenzwert (dem Schwellenwert) eine uneingeschränkte lineare Dosisantwort. Das stückweise lineare Modell ermöglichte eine Dosisantwort mit zwei jeweils linearen Stücken. Die besten Cutpoints oder Schwellenwerte für diese Modelle wurden durch einen Eliminationsprozess ausgewählt.

Während der Schwerpunkt unserer Analyse auf TCDD lag, führten wir auch einige Dosis-Wirkungs-Analysen nach geschätzten toxischen Äquivalenten (TEQs) durch; TEQs ermöglichen die Gruppierung aller Dioxine und Furane nach ihrem toxischen Äquivalenzfaktor (1). Es wurde angenommen, dass TCDD mit einem toxischen Äquivalenzfaktor von 1,0 das toxischste aller Dioxine und Furane ist. TCDD macht etwa 10 Prozent aller TEQs auf Umweltebene aus (11), was bedeutet, dass TCDD für etwa 10 Prozent der Toxizität aller Dioxine und Furane verantwortlich ist. In unseren Daten gingen wir davon aus, dass die berufliche Exposition ausschließlich TCDD ausgesetzt war, ohne andere berufliche Exposition gegenüber Dioxinen und Furanen, basierend auf Labordaten, die darauf hinweisen, dass sich andere Dioxine und Furane zwischen unseren eigenen Arbeitern und nicht exponierten Kontrollen nicht unterschieden (5). Wir nahmen an, dass die Hintergrundserumspiegel in unseren Expositions-Reaktions-Analysen ungefähr 50 ppt TEQs betrugen, das 10-fache des Hintergrundspiegels von 5 ppt TCDD. Dies entsprach dem Hinzufügen eines Hintergrundpegels von 50 ppt anstelle von 5 ppt in unserer ursprünglichen Analyse.Expositions-Wirkungs-Analysen, bei denen der kumulative Serumspiegel verwendet wurde, ergaben einen Regressionskoeffizienten, der eine Abschätzung des Risikos pro Einheit des kumulativen Serumspiegels (entweder von TCDD oder TEQs) ermöglichte. Um Risikoschätzungen für die tägliche Aufnahme von TCDD (oder TEQs) zu erstellen, verwendeten wir Standardannahmen der Weltgesundheitsorganisation (11), dh die Serumkonzentrationen (lipidbereinigt) spiegeln die Konzentration in allen Körperfetten wider; Dieses Körperfett macht ungefähr 30 Prozent des Körpergewichts aus; und dass unter stationären Bedingungen jede Einheit der TCDD (oder TEQs) -Aufnahme in Bezug auf Pikogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag 10 Einheiten Pikogramm pro Gramm Lipid (äquivalent ppt) ergibt von Lipid) oder 2 Einheiten Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht.

Für Männer und Frauen wurde ein übermäßiges Lebenszeitrisiko bis zum Alter von 75 Jahren berechnet. Unsere Kohorte bestand nur aus Männern, und die meisten Krebssterblichkeitsdaten für TCDD basieren nur auf Männern. Wir berechneten überschüssige Lebenszeitrisiken für Frauen unter der Annahme, dass Männer und Frauen die gleichen relativen Risiken haben. Es gibt jedoch einige tierische Hinweise auf geschlechtsspezifische Wirkungen für TCDD (1), so dass die Extrapolation des Risikos von Männern auf Frauen für alle Krebsarten fragwürdig sein kann; Epidemiologische Beweise für Frauen sind zu knapp, um einen Leitfaden zu liefern. Es wurden Ergebnisse von zwei der am besten passenden Modelle verwendet. Es wurde angenommen, dass die Hintergrundexposition von Geburt an auftritt. Wir haben uns auf konkurrierende Ursachen eingestellt (12). Ein übermäßiges Risiko wurde für eine Dosis von zwei Hintergrundspiegeln geschätzt, von denen wir annahmen, dass sie eine Aufnahme von 0,5 pg / kg Körpergewicht pro Tag sind, was im Steady State zu einem Spiegel von etwa 5 ppt TCDD in den Blutfetten führt. Für die Risikoabschätzung von TEQs nahmen wir eine Hintergrundaufnahme von 10 pg / kg pro Tag an, was zu etwa 50 ppt TEQs in den Blutfetten führte. Hintergrund Die Krebs- und Gesamtmortalitätsraten wurden aus den Daten der US-Vitalstatistik für die Jahre 1995-1997 entnommen (13).

ERGEBNISSE

Tabelle 1 enthält einige deskriptive Statistiken für die Kohorte. Obwohl die meisten Arbeitnehmer nur wenige Jahre lang TCDD ausgesetzt waren (Mittelwert 2.7), waren 10-Prozent mehr als 8-Jahre ausgesetzt. Diese Kohorte war stark exponiert, wie ihre hohen Serumspiegel am Ende der Exposition belegen. Die geschätzten Serumspiegel für die gesamte Kohorte entsprachen den Serumspiegeln für die 170 Probanden, für die wir tatsächliche Serumdaten hatten. Die Anlage, in der diese 170 Probanden arbeiteten (Anlage 1), befand sich in der Mitte der Expositionsverteilung nach Anlage (2).

Abbildung 2 zeigt die beobachteten und vorhergesagten Serumspiegel von TCDD basierend auf der linearen Regression der gemessenen Serumspiegel auf geschätzten Expositionswerten. Der Spearman-Korrelationskoeffizient zwischen dem beobachteten rückextrapolierten Serumspiegel zum Zeitpunkt der letzten Exposition und dem vorhergesagten Serumspiegel betrug für diese 170 Arbeitnehmer 0,65 (p = 0,0001). Die Anwendung des Regressionskoeffizienten in Bezug auf den Serumspiegel und den Expositionswert auf die gesamte Kohorte führte zu geschätzten Serumspiegeln für jeden Arbeitnehmer im Zeitverlauf. Für die gesamte Kohorte betrug der Spearman-Korrelationskoeffizient zwischen dem kumulativen Expositionswert am Ende der Exposition und dem geschätzten Serumspiegel am Ende der Exposition 0,90.

In Expositions-Reaktions-Analysen, in denen der kumulative Serumspiegel als Prädiktor für die gesamte Krebsmortalität in Cox-Regressionsanalysen verwendet wurde, verwendete das am besten geeignete Modell das Protokoll des kumulativen Serumspiegels (die Fläche unter der Kurve) lag 15 Jahre zurück. Der Koeffizient für dieses Modell betrug 0,097 (Standardfehler 0,032; p = 0,003; Modell-Chi-Quadrat-Statistik = 11,3, 4 df). Das Modell mit einer Verzögerung von 15 Jahren für das Protokoll der kumulativen Exposition passte besser als das analoge Modell ohne Verzögerung (Modell-Chi-Quadrat-Statistik = 7,5, 4 df). Wir analysierten die Daten auch unter der Annahme einer Halbwertszeit von 7,1 Jahren (eine frühere Schätzung in der Literatur (8)). Der resultierende Expositions-Ansprechkoeffizient für den kumulativen Serum-TCDD-Spiegel (lag 15 Jahre zurück) änderte sich nicht wesentlich (er war 4 Prozent niedriger).

Das kubische Spline-Modell, das der Dosisantwort keine bestimmte Form auferlegt, lieferte keine bessere Anpassung als das Modell, bei dem das Protokoll des kumulativen Serums 15 Jahre zurückblieb (Unterschied in -2 Log-Wahrscheinlichkeiten, Chi-Quadrat-Statistik = 0,9, 3 df; p = 0.83) verwendet, was darauf hinweist, dass das Modell mit dem Protokoll des kumulativen Serums einigermaßen gut war. Wir führten auch kategoriale Analysen nach Septile des kumulativen Serumspiegels durch. Die Ratenverhältnisse aus dieser Analyse sind in Tabelle 2 dargestellt. Abbildung 3 zeigt die Dosis-Wirkungs-Beziehung für das Modell, das das Protokoll des kumulativen Serumspiegels (15 Jahre verzögert) zusammen mit der kategorialen Datenanalyse verwendete.

Während das Protokoll des kumulativen Serums (verzögerte 15 Jahre) eine angemessene Anpassung an die Daten lieferte, passte diese Expositionsmetrik nicht ganz so gut wie das Protokoll des kumulativen Expositions-Scores (verzögerte 15 Jahre), das wir in früheren Analysen verwendet haben (2). Die Verbesserung der Log-Wahrscheinlichkeit zwischen dem Modell, das das kumulative Log-Serum verwendete, und dem Modell, in dem der kumulative Log-Expositions-Score verwendet wurde, betrug 3.99. A priori wird erwartet, dass der derzeitige Ansatz basierend auf dem Serumspiegel, einer vermutlich relevanten biologischen Dosis, bei der Vorhersage von Krebs eine bessere Leistung erbringt als unser vorheriger Ansatz basierend auf externen Expositionswerten. Es ist möglich, dass Ungenauigkeiten bei der Schätzung des externen Expositionswerts zu einer schlechteren Anpassung führten. Beide Metriken passten jedoch gut zu den Daten, und die Verwendung der internen Dosis hat den Vorteil, dass Risiken in Einheiten bewertet werden können, die zur Regulierung der zulässigen Exposition verwendet werden können.

Expositions-Wirkungs-Analysen wurden auch für geschätzte TEQs durchgeführt; wir verwendeten das Protokoll der kumulativen TEQs mit einer Verzögerung von 15 Jahren und gingen von einem Steady-State-Hintergrundniveau von 50 ppt aus. Diese Analysen ergaben erneut einen deutlichen positiven Trend. Die Anpassung war nicht ganz so gut wie das Modell, in dem TCDD verwendet wurde (Expositions-Ansprechkoeffizient = 0,134; Standardfehler 0,051; p = 0,008; Modell-Chi-Quadrat-Statistik = 9,2, 4 df).Ein stückweise lineares Modell mit einem einzigen Grenzwert bei 40.000 TCDD-ppt-Jahren passte fast genauso gut wie das Modell, in dem das Protokoll des kumulativen Serumspiegels verwendet wurde (Modell-Chi-Quadrat-Statistik = 12,5, 5 df bzw. 11,3, 4 df). Das stückweise lineare Modell zeigte eine zunehmende Steigung bis zu 40.000 Serum-TCDD-ppt-Jahren, nach denen es eine praktisch flache lineare Dosisantwort gab (was die Abnahme der Dosisantwort bei den höchsten Dosen widerspiegelte (Tabelle 2)). Etwa 10 Prozent der Kohorte hatten kumulative Serum-TCDD-Spiegel von mehr als 40.000 ppt-Jahren. Das Hinzufügen einer Komponente für ein Schwellenwertmodell verbesserte die Anpassung des stückweise linearen Modells ohne Verzögerung nicht (Modellwahrscheinlichkeit = 12,4, 6 df).

Wir untersuchten, ob die beobachtete positive Dosisreaktion zwischen den acht untersuchten Pflanzen konsistent war. Ein Interaktionsmodell mit separaten Interaktionstermen für sieben Pflanzen erhöhte die Modellwahrscheinlichkeit gegenüber dem Modell, das das kumulative Serum verwendete, auf einen Grad, der sich der konventionellen statistischen Signifikanz näherte (Chi-Quadrat-Statistik = 13,6, 7 df; p = 0,06), was auf eine gewisse, aber nicht extreme Heterogenität zwischen den Pflanzen hinweist. Die Koeffizienten (Standardfehler) für das kumulative Serum über die acht Pflanzen waren 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), und 0,21 (0,07).

In Bezug auf die Tendenz der Dosis-Wirkungs-Kurve, bei sehr hohen Dosen nachzulassen, die wir sowohl in kategorialen als auch in kontinuierlichen Analysen beobachteten, haben wir zuvor argumentiert (2), dass die Expositionen für diejenigen Arbeitnehmer, die den höchsten TCDD-Werten ausgesetzt waren, möglicherweise schlecht geschätzt wurden. Einige dieser Arbeiter hatten sehr kurze, hohe Expositionen während der Bereinigung einer Verschüttung. Diese Fehlmessung kann ein Grund für das Abklingen der Dosis-Wirkungs-Kurve bei sehr hohen Dosen sein. Andere Möglichkeiten umfassen einen Sättigungseffekt, bei dem sehr hohe Expositionen keinen erhöhten Effekt auf das Ergebnis haben, oder eine Erschöpfung einer hypothetischen anfälligen Population, wenn die relativen Risiken zunehmen, insbesondere für eine Krankheit (alle Krebsarten) mit einer hohen Hintergrundrate. Eine solche Abschwächung der Kurve bei sehr hohen Expositionen wurde in anderen Expositions-Wirkungs-Kurven für berufsbedingte Karzinogene, einschließlich Cadmium (14), Radon (15), Diesel (16) und Arsen (17), beobachtet. (Lubin et al. (18) haben argumentiert, dass Messfehler für dieses Phänomen in den Arsen-Daten verantwortlich sein könnten.)

Das lebenslange Risiko wurde geschätzt, indem eine konstante Aufnahme von 1 pg/kg TCDD pro Tag über einem Hintergrund von 0,5 pg/kg pro Tag (oder 10 pg/kg TEQs pro Tag über einem Hintergrund von 5 pg/kg TEQs pro Tag) angenommen wurde. Diese Aufnahme würde unter Steady-State-Bedingungen zu einem Blutfettspiegel von 10 ppt TCDD (oder 100 ppt TEQs) führen. Japan und Kanada empfehlen tolerierbare tägliche Aufnahmemengen von 10 pg / kg TEQs pro Tag, was ungefähr einer Aufnahme von 1 pg / kg TCDD pro Tag entspricht (1). Die Weltgesundheitsorganisation senkte 1998 ihre empfohlene tägliche Aufnahme von Dioxinen / Furanen auf 1-4 TEQs (19), was etwa 0,1–0,4 pg / kg pro Tag TCDD entspricht.

Die Ergebnisse für Schätzungen des lebenslangen Überschussrisikos sind in Tabelle 3 dargestellt. Als wir das Modell verwendeten, das auf dem Protokoll des kumulativen Serumspiegels basierte, lag das lebenslange Überschussrisiko (ab einem Alter von 75 Jahren) für alle Krebsarten bei Männern bei 9 pro 1,000 und bei Frauen bei 8 pro 1,000 bei einer TCDD-Exposition von 1.0 pg / kg pro Tag über einem Hintergrundrisiko des Krebstodes von 11-12 Prozent bei einer angenommenen Hintergrundaufnahme von 0.5 pg / kg pro Tag. Das stückweise lineare Modell ergab ein geringeres Lebenszeitrisiko: 0,5 pro 1.000 für Männer und Frauen. Diese Ergebnisse veranschaulichen die Sensitivität von Risikoschätzungen im niedrigen Dosisbereich für das gewählte Modell.

Tabelle 3 zeigt auch die lebenslangen Überschussrisiken für eine Exposition von 10 pg/kg TEQs pro Tag, was einer Verdoppelung gegenüber den Hintergrundwerten entspricht.

DISKUSSION

Wir fanden ein zunehmendes Krebsrisiko mit zunehmendem kumulativen TCDD-Spiegel im Serum, parallel zu unseren früheren Befunden (2) einer positiven Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Krebs und kumulativem (externem) Expositions-Score. Dieser Befund ist angesichts der Korrelation zwischen dem geschätzten Serumspiegel und dem externen Expositionswert nicht überraschend. Die Bedeutung des Ergebnisses besteht darin, dass es eine Risikobewertung für Umweltexpositionen in Einheiten ermöglicht, die für die Gesundheitsbehörden nützlich sind: TCDD-Aufnahme pro Tag.Wie wir in unserem früheren Artikel (2) dargelegt haben, ist die positive Dosisreaktion wahrscheinlich nicht auf andere hypothetische berufliche Expositionen oder Lebensstilfaktoren zurückzuführen. Andere berufliche Expositionen waren zwischen den acht von uns untersuchten Pflanzen nicht konsistent und es ist nicht zu erwarten, dass sie mit der kumulativen Exposition gegenüber TCDD in allen Pflanzen korrelieren. Neben Dioxin wurde in dieser Kohorte nur ein bekanntes Berufskarzinogen identifiziert, das in einer einzigen Pflanze vorkommt und einen einzigen, relativ seltenen Krebs (Blase) betrifft. Der Ausschluss von Blasenkrebs bei allen Krebsarten veränderte die positive Dosisantwort bei den übrigen Krebsarten nicht. Zwischen Arbeitnehmern mit unterschiedlichen kumulativen TCDD-Expositionsniveaus sind keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Rauchen oder sozioökonomischen Status zu erwarten. Nichtraucherbedingte Krebserkrankungen zeigten die gleiche Dosisantwort wie rauchbedingte Krebserkrankungen.

Unseres Wissens gab es bisher nur eine Risikobewertung auf der Grundlage einer epidemiologischen Studie, die von Becher et al. in einer Kohorte deutscher Chemiearbeiter (20). Diese Autoren verwendeten eine Methodik zur Schätzung der kumulativen Serumspiegel, die unserer ähnlich war. Wenn eine TCDD-Aufnahme von 1,0 pg / kg pro Tag und eine Latenzzeit von 10 Jahren angenommen wurden, führten ihre drei am besten geeigneten Modelle zu einer Reihe von Lebensdauerrisiken für Männer (bis zum Alter von 70 Jahren) von 0,0013-0,0056. Unsere Schätzung unter Verwendung unserer beiden am besten geeigneten Modelle bis zum Alter von 70 Jahren (nicht das Alter von 75 Jahren, wie in Tabelle 3) beträgt 0,007–0,0004 für Männer bei einer TCDD-Aufnahme von 1,0 pg / kg pro Tag, im gleichen Bereich wie bei Becher et al.

Unsere Schätzungen des Lebenszeitrisikos sind modellabhängig, wie dies häufig bei der Bewertung von Risiken auf niedrigem Niveau der Fall ist, bei denen die Form der Dosis-Wirkungs-Kurve einen großen Einfluss haben kann. Unsere Schätzung des Lebenszeitrisikos nach Alter 75 Jahre unter Verwendung eines stückweisen linearen Modells anstelle des Protokolls der kumulativen Dosis ist um eine Größenordnung niedriger (0.0005 vs. 0.009). Obwohl beide Modelle recht gut zu den Daten passen, kann das stückweise lineare Modell dem logaren kumulativen Dosismodell vorzuziehen sein, da letzteres bei niedrigen Dosen seine höchste Steigung aufweisen muss. Diese hohe Steigung sagt einen starken Anstieg der Krebsraten für kleine Dosiserhöhungen im Niedrigdosisbereich voraus, was unrealistisch sein kann. Die auf beiden Modellen basierenden Ergebnisse stützen ein lebenslanges Überschussrisiko in der Größenordnung von 10-3-10-2 für eine Umweltexposition gegenüber TCDD (oder TEQs) bei niedrigen Hintergrundwerten. Diese Schätzung stützt einen kürzlich von der Environmental Protection Agency vorgelegten Entwurf einer Risikobewertung für Dioxin, der ähnliche Schätzungen des lebenslangen Überschussrisikos bei hoher Umweltexposition enthält (Internetadresse: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).

Es gibt eine Reihe von Einschränkungen für unseren Ansatz, die zu Ungenauigkeiten führten. Zum Beispiel haben wir eine konstante Schätzung der Halbwertszeit für TCDD verwendet; In der Praxis variiert die Halbwertszeit wahrscheinlich je nach Körpergewicht, über das wir nur begrenzte Daten hatten. Noch wichtiger ist, dass wir auf eine Stichprobe von 170 Personen in einer Chemiefabrik beschränkt waren, um die Beziehung zwischen Expositionswert und Serumspiegel abzuschätzen, und diese Arbeiter waren möglicherweise nicht repräsentativ für alle in der Studie. Die Arbeitshistorie in diesem Werk war nicht so detailliert wie in einigen anderen Werken, was die ursprüngliche Entwicklung der externen Expositionswerte in diesem Werk behinderte. Diese Einschränkung führte wiederum zu Ungenauigkeiten bei der Schätzung der Beziehung zwischen den Serumspiegeln und den Expositionswerten in dieser Anlage, was sich dann auf die Genauigkeit der Schätzung der Serumspiegel aus den Expositionswerten in allen anderen Anlagen auswirkte. Nichtsdestotrotz erwiesen sich die kumulativen Serumspiegel als einigermaßen guter Prädiktor für Krebs und passten angemessen zu den Daten. Darüber hinaus ermöglichte uns die Verwendung kumulativer Serumspiegel, das Risiko in Aufnahmeeinheiten (Pikogramm pro Kilogramm pro Tag) abzuschätzen, die im Gegensatz zu externen Expositionswerten für die öffentliche Gesundheit und die Aufsichtsbehörden nützlich sind.

Die von uns untersuchten Arbeiter waren stark TCDD ausgesetzt und hatten durchschnittlich drei Größenordnungen höhere Expositionsniveaus als der Hintergrund (1,589 ppt zum Zeitpunkt der letzten Exposition gegenüber einem Hintergrund von 5-10 ppt). Der Durchschnitt wurde jedoch von den Arbeitnehmern in den oberen 10 Prozent der Expositionsverteilung dominiert. Der geschätzte Medianwert zum Zeitpunkt der letzten Exposition war mit 98 ppt deutlich niedriger. Eine gute Anzahl von Probanden hatte relativ niedrige geschätzte Expositionsniveaus. In unserer Kohorte betrug das 5., 10. und 25. Perzentil der geschätzten Serumspiegel zum Zeitpunkt der letzten Exposition 18, 21 bzw. 37 ppt. Angesichts der Tatsache, dass eine signifikante Anzahl von Probanden Expositionsniveaus aufwies, die nur um ein Vielfaches höher waren als die des Hintergrunds, kann eine Extrapolation unserer Expositions-Ansprechdaten zur Schätzung des Risikos bei Hintergrundniveaus nicht als unangemessen angesehen werden. Die Form der Gesamtdosis-Wirkungs-Kurve wurde jedoch immer noch von den Arbeitern mit den höchsten Expositionen bestimmt, die höhere Krebsraten aufwiesen. Dieses Dilemma ist typisch für viele Risikobewertungen.Tierdaten, hauptsächlich von Ratten, liefern keine konsistenten Beweise dafür, ob die krebserzeugende Reaktion auf TCDD bei niedrigen Dosierungen einen Schwellenwert aufweist (19). In unseren eigenen Daten passten Modelle mit Schwellenwerten (unter der Annahme eines Risikoanstiegs bei niedrigen Dosen) nicht so gut wie Modelle ohne Schwellenwerte.

Beachten Sie, dass in unseren Daten das relative Risiko (Ratenverhältnis) von Krebs aufgrund einer Verdoppelung der Hintergrundexposition über eine Lebensdauer von 75 Jahren sehr gering ist und zwischen 1, 005 und 1, 07 liegt. Dieses geringe relative Risiko reicht jedoch aus, um zu einem übermäßigen Lebenszeitrisiko in der Größenordnung von 10-2 oder 10-3 zu führen, da das Hintergrundrisiko einer Krebssterblichkeit im Alter von 75 Jahren hoch ist (12 Prozent).Unsere Exposure-Response-Ergebnisse in Verbindung mit ähnlichen Ergebnissen einer deutschen Kohorte (20) unterstützen die jüngste Risikobewertung der Environmental Protection Agency für Dioxin. Die Verwendung von Humandaten zur Risikobewertung, wenn quantitative Expositionsschätzungen verfügbar sind, bietet gegenüber Tierdaten Vorteile bei der Schätzung des Risikos für den Menschen, da die Unsicherheiten bei der Extrapolation von Nagetieren auf den Menschen vermieden werden (21). In unserem Fall hatten wir das Glück, über einigermaßen gute Daten zur Abschätzung der Exposition des Menschen zu verfügen, die denen in vielen epidemiologischen Studien überlegen waren; Wir konnten die lange Halbwertszeit von TCDD beim Menschen und die Verfügbarkeit von Serum-TCDD-Spiegeln in einer Stichprobe unserer Kohorte nutzen.

Die Autoren danken Drs. Sue Nowlin und Amy Feng, die wertvolle Programmierhilfe geleistet haben. Wertvolle Kommentare zum Manuskriptentwurf gingen von Dr. Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas und Kenny Crump ein.