In den letzten Jahren hat das Interesse an submassiver Lungenembolie (PE) zugenommen, angetrieben durch die Veröffentlichung einer großen randomisierten Studie, mehrerer Metaanalysen und prospektiver Studien zur kathetergesteuerten Thrombolyse (CDT).1-7 Es gibt keine andere PET-Kategorie, die das klinische equipoise als das des submassiven PET trägt. Fast jeder Aspekt der submassiven PE eignet sich für Kontroversen, einschließlich seiner Definition, Schwere, Behandlung und Beitrag zur langfristigen Morbidität. Daher ist es nicht verwunderlich, dass gesellschaftliche Richtlinien bieten keine starken Empfehlungen außerhalb der Antikoagulation zur Behandlung von submassiver PE.8,9
Dieser Artikel stellt die wichtigsten Fragen rund um submassive PE vor und diskutiert, wie die nächste submassive PE-Studie aussehen könnte.
Was ist die beste Definition einer submassiven PE, und sind alle submassiven PEs gleich?
Submassive PE ist in den Richtlinien der American Heart Association als rechtsventrikuläre (RV) Dysfunktion ohne Hypotonie definiert. Die RV-Dysfunktion kann mit dynamischer (Echokardiographie) oder statischer (Computertomographie ) Bildgebung, Biomarkern des RV-Stammes und / oder Ischämie (natriuretisches Peptid oder Troponin des Gehirns) und / oder bestimmten Veränderungen in der Elektrokardiographie identifiziert werden.8 Innerhalb dieser Definition gibt es jedoch eine Reihe klinischer Darstellungen. Obwohl einige Patienten unangenehm, akut Dyspnoe und am Rande der hämodynamischen Instabilität aussehen, erscheinen andere bequem, halten die normale Sauerstoffsättigung der Raumluft aufrecht und haben keine erhöhte Atemfrequenz. Die bisher generierten Daten sind jedoch nicht granular genug, um zu bestimmen, welche Patienten mit submassiver PE ein höheres Risiko für kurzfristige, schlechte Ergebnisse haben.Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) unterteilen die submassive (intermediäre) PE in ein hohes Risiko und ein geringes Risiko und schlagen eine Eskalation der Behandlung für Patienten in der Hochrisikokategorie und ein konservatives Management für Patienten in der Niedrigrisikokategorie vor.10 Ein hohes Risiko ist definiert als ein vereinfachter PESI-Wert (Pulmonary Embolism Severity Index) ≥ 1, Hinweise auf eine RV-Dysfunktion (CT oder Echokardiographie) und ein erhöhter RV-Biomarker (dh Troponin, BNP). Geringes Risiko ist definiert als ein vereinfachter PESI-Score ≥ 1 und entweder (1) kein Hinweis auf RV-Dysfunktion oder (2) RV-Dysfunktion bei Bildgebung ohne erhöhten Biomarker oder (3) ein erhöhter Biomarker ohne RV-Dysfunktion. Die Begründung für dieses Schema sind die Ergebnisse der kürzlich abgeschlossenen PEITHO-Studie,5 die größte randomisierte Studie zur systemischen Thrombolyse im Vergleich zur Antikoagulation allein zur Behandlung von submassiver PE, an der nur Hochrisikopatienten mit intermediärer (submassiver) PE teilnahmen. Es gab eine Todesrate von 5,6% oder eine klinische Verschlechterung bei Patienten, die allein mit Antikoagulation behandelt wurden, eine ausreichend hohe Inzidenz für die ESC-Autoren, um intermediäre Hochrisiko-PE nach den PEITHO-Einschlusskriterien zu definieren.
Wie häufig ist submassive PE und wie hoch ist die Sterblichkeitsrate?
Ungefähr 300.000 bis 600.000 PEs werden in den Vereinigten Staaten pro Jahr diagnostiziert. Es ist schwierig, die Gesamtmortalitätsrate genau abzuschätzen, da viele Patienten komorbide Zustände haben oder sterben, bevor sie ins Krankenhaus gebracht werden. Die Spanne liegt jedoch zwischen 60.000 und 150.000 Todesfällen pro Jahr.
Einige Studien weisen darauf hin, dass bei bis zu 50% der Patienten mit akuter PE eine RV-Dysfunktion oder -belastung vorliegt,11 Der wahrscheinliche Bereich liegt jedoch zwischen 25% und 35%. Selbst diese Zahl zeigt an, dass eine signifikante Anzahl von Patienten bei der Präsentation eine RV-Dysfunktion hat. Registry-Daten aus den späten 1990er Jahren implizieren eine hohe Sterblichkeitsrate von submassiven PE, im Bereich von 10% bis 15%.12,13 Jeder Marker für RV-Dysfunktion ist mit einem erhöhten 30-Tage-Mortalitätsrisiko verbunden, das je nach Studie und untersuchtem Marker zwischen dem Zwei- und Achtfachen liegt.14-16
Im Gegensatz dazu beträgt die kombinierte Mortalitätsrate in den Antikoagulationsarmen der beiden größten randomisierten Studien mit submassiver PE 3% (19 Todesfälle bei 637 Patienten).5,17 Es wird die Hypothese aufgestellt, dass Patienten in diesen Studien genauer auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterung überwacht wurden als diejenigen im Register und somit schneller wiederbelebt wurden.
Ist die klinische Verschlechterung ein wichtiger Endpunkt?
Die klinische Verschlechterung, die im Wesentlichen von der PEITHO-Studie als Übergang von submassivem zu massivem PE definiert wurde, wurde in mehreren randomisierten Studien mit systemischen Lytika als Teil eines zusammengesetzten primären Endpunkts zusammen mit der Mortalität verwendet. Obwohl die Mortalität zwischen den mit systemischer Thrombolyse behandelten Patienten und denen, die nur mit Antikoagulation behandelt wurden, nicht signifikant unterschiedlich war, wurde der zusammengesetzte Endpunkt von Tod und klinischer Verschlechterung in den Armen, die nur mit Antikoagulation behandelt wurden, signifikant häufiger erreicht. Die Implikation ist, dass eine frühe Thrombolyse die Inzidenz einer klinischen Verschlechterung später im Krankenhausverlauf verringert. Systemische Metaanalysen haben bestätigt, dass die systemische Thrombolyse die Rate der klinischen Verschlechterung verringert.6
Einige Kliniker argumentieren, dass ein leichter, aber signifikanter Anstieg der klinischen Verschlechterung (5% gegenüber 1,6% bei Antikoagulation bzw. Thrombolyse)5 angesichts des hohen Blutungsrisikos (6% extrakraniell und 2% intrakraniell bei PEITHO) kein zwingender Grund für eine Behandlung mit systemischen Thrombolytika ist. Diese Praktiker argumentieren, dass die Vorteile die Risiken nur überwiegen, wenn sich der Patient verschlechtert. Andere argumentieren, dass das Blutungsrisiko bei Patienten ohne Risikofaktoren gering ist und dass die klinische Verschlechterung volatil und prekär zu handhaben ist und daher vermieden werden sollte.
Was ist die beste Option, wenn eine Eskalation der Behandlung über die Antikoagulation hinaus in Betracht gezogen wird?
Die meisten Daten wurden für die systemische Thrombolyse gesammelt, die seit über 3 Jahrzehnten untersucht wird. Im vergangenen Jahr wurden drei Metaanalysen veröffentlicht sowie die PEITHO-Studie, die bisher größte randomisierte Studie zur Bewertung systemischer Lytika. Obwohl PEITHO keinen Mortalitätsvorteil bei der Anwendung von systemisch verabreichter Tenecteplase bei submassiver PE feststellte, ergab eine Metaanalyse von Chatterjee et al. eine geringe, aber statistisch signifikante Verringerung der Mortalität bei Patienten mit submassiver PE, die mit systemischer Thrombolyse behandelt wurden (irgendein Medikament).1 Es ist auch klar, dass schwere und intrakranielle Blutungen bei Patienten, die eine systemische Thrombolyse erhalten, signifikant erhöht sind. Es scheint, dass dieses Risiko bei älteren Patienten besonders hoch ist.Die chirurgische Embolektomie war früher Patienten mit massiver PE vorbehalten, bei denen die systemische Thrombolyse versagte und die zu einem kardiogenen Schock oder zu einem kardiogenen Schock fortschritten. Die Sterblichkeitsraten waren daher extrem hoch und das Verfahren fiel in Ungnade. In den letzten zehn Jahren wurde es jedoch in Spezialzentren aufgrund einer verbesserten Patientenauswahl wiederbelebt. Die größte Serie von 46 Patienten, zu der eine signifikante Anzahl von Patienten mit submassiver PE gehörte, zeigte nach 30 Tagen eine hohe Überlebensrate (94%).18
CDT liefert thrombolytisches Medikament direkt in das Gerinnsel, wodurch eine effektive Thrombolyse mit einer insgesamt niedrigeren Dosis erreicht wird. Drei prospektive Studien analysierten die kurzfristige Sicherheit und Wirksamkeit von CDT bei der Einstellung von submassiver PE und bestätigten, dass CDT Thromben effektiv lysiert und die RV-Funktion schnell wiederherstellt.2,3,7 Die ULTIMA-Studie randomisierte 59 Patienten entweder auf eine ultraschallunterstützte CDT mit Heparin oder Heparin allein. CDT normalisierte das RV / linksventrikuläre (LV) Verhältnis nach 24 Stunden Postrandomisierung wirksamer als Heparin allein. In beiden Armen wurden keine größeren Blutungen beobachtet.2 SEATTLE II nahm 150 Patienten mit submassiver oder massiver PE in eine einarmige, ultraschallgestützte CDT-Studie auf. Nach 48 Stunden gab es eine signifikante Reduktion des RV / LV-Verhältnisses und des pulmonalen arteriellen Drucks. Mäßige Blutungen wurden bei 16 Patienten und schwere Blutungen bei einem Patienten aufgezeichnet; Alle diese Blutungen erforderten eine Bluttransfusion.7 Das PERFECT prospective Global Registry registrierte > 100 Patienten mit massiver und submassiver PE und zeigte eine > 80% ige „klinische Erfolgsrate“ ohne größere Blutungen und eine signifikante Reduktion des pulmonalen arteriellen Drucks.3 In keiner dieser Studien hatten Patienten intrakranielle Blutungen. In allen drei Studien fehlten strenge Analysen der klinischen Langzeitergebnisse. Insgesamt zeigten sie eher die kurzfristige als die langfristige Wirksamkeit von CDT.
Daher ist es schwierig, die beste Behandlung jenseits der Antikoagulation für submassive PE zu identifizieren. Sicherlich wurden die meisten Daten für die systemische Thrombolyse generiert, und Metaanalysen zeigen einen leichten Mortalitätsvorteil. Es ist bei weitem die bequemste und schnellste Methode – und für den Patienten, der ohne sofortigen Zugang zum Operationssaal oder zur endovaskulären Suite in Richtung massiver Physiologie voranschreitet, kann es die beste Option sein, insbesondere wenn das Blutungsrisiko gering ist. Das Blutungsrisiko ist jedoch insbesondere bei älteren Patienten real. CDT mag theoretisch sicherer sein, aber die bisherigen Studien sind nicht ausreichend, um diese Schlussfolgerung endgültig zu ziehen. Obwohl die Embolektomie bei geeigneten Patienten ein wirksames und wichtiges Instrument ist, gibt es immer noch eine beträchtliche Morbidität, und eine begrenzte Anzahl von Zentren ist bereit, eine Operation für submassive PE durchzuführen. In einigen Zentren sind multidisziplinäre Teams (manchmal auch als PE Response Teams oder PERTs bezeichnet) entstanden, um die am besten geeignete Therapie für einen bestimmten Patienten durch Konsens und Algorithmen zu bestimmen.19
Sollten inferiore Vena cava (IVC) -Filter bei Patienten mit submassiver PE platziert werden?
Das klinische Equipoise erstreckt sich auf die Verwendung von IVC-Filtern in submassivem PE. Einerseits impliziert die RV-Dysfunktion, dass ein weiterer Anstieg des Lungengefäßwiderstands aufgrund einer anhaltenden Thromboembolie sehr schädlich wäre, insbesondere bei Patienten mit schlechter kardiopulmonaler Reserve. Daten aus randomisierten Studien scheinen jedoch die Idee zu widerlegen, dass IVC-Filter routinemäßig für Patienten mit submassiver PE platziert werden sollten. Die kürzlich veröffentlichte PREPIC2-Studie, 20, in der 399 Patienten mit symptomatischer PE und „Hochrisiko“ -Merkmalen randomisiert wurden, um entweder eine Antikoagulation plus einen IVC-Filter oder eine Antikoagulation allein zu erhalten, zeigte keine Verringerung der Mortalität oder rezidivierende PE im Zusatzfilterarm im Vergleich zum Nur-Antikoagulationsarm; 66% der Patienten in jeder Gruppe hatten eine submassive PEs. Die PEITHO-Studie hatte eine sehr niedrige Rate an IVC-Filterplatzierung in beiden Armen, und dennoch waren die Raten wiederkehrender venöser Thromboembolien während des Studienzeitraums (30 Tage) niedrig. Daher scheint eine sofortige Antikoagulation allein sehr wirksam zu sein, um eine wiederkehrende PE zu verhindern. Die gut dokumentierten, langfristigen Risiken der laufenden IVC-Filtration müssen ebenfalls berücksichtigt werden.
Sollten wir bei Patienten mit submassiver PE auf langfristige Ergebnisse achten?
Diese Frage ist wahrscheinlich der faszinierendste Aspekt der PE-Pflege. Die medizinische Gemeinschaft hat PE als akute Krankheit angesehen, Daher war es der primäre therapeutische Schwerpunkt, einen Patienten durch die prekären ersten Tage und Wochen zu führen. In den letzten 10 Jahren sind jedoch Daten aufgetaucht, die darauf hindeuten, dass die Lebensqualität und die Belastungstoleranz bei Patienten mit einer früheren PE negativ beeinflusst werden können. Einige Kliniker haben dieses Phänomen das „Post-PE-Syndrom“ genannt,21 analog zum postthrombotischen Syndrom (PTS) nach tiefer Venenthrombose. Wie PTS hat das Post-PE-Syndrom ein Spektrum klinischer Manifestationen, wobei die schwerste chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie ist (4% Inzidenz).22 Die Inzidenz des Post-PE-Syndroms, das über Echokardiographie, Fragebögen zur Lebensqualität und / oder Belastungstests beurteilt wird, kann > 20% betragen, obwohl zusätzliche Studien nützlich sein werden, um die Schwere dieser Fälle zu charakterisieren.23-27
Das Potenzial einer akuten submassiven PE, die Lebensqualität und Belastungstoleranz langfristig zu verringern, kann nicht ignoriert werden. Die Patienten sollten regelmäßig überwacht und auf die Entwicklung von Dyspnoe bei Anstrengung untersucht werden, mit einer niedrigen Schwelle für die Bestellung diagnostischer Studien wie Echokardiographie, Beatmung / Perfusionsszintigraphie oder Belastungstests und Überweisung an den entsprechenden Spezialisten.
Welche Eigenschaften einer klinischen Studie adressieren das equipoise umgebende submassive PET?
Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sind der Goldstandard, um den Nutzen einer Strategie gegenüber einer anderen nachzuweisen. Der Hauptnachteil von RCTs ist die Verallgemeinerbarkeit, da Schwierigkeiten bei der Einschreibung und restriktive Einschluss- und Ausschlusskriterien. Dementsprechend wurden viele Beobachtungsstudien zu PE durchgeführt, die bedeutende Beiträge zur Literatur geleistet haben. Es sollte jedoch anerkannt werden, dass ein Konsens nur erreicht wird, wenn Daten aus RCTs klären, wie submassive PE behandelt werden sollte.
Sollte eine Studie versuchen, Chirurgie, systemische Lyse und CDT einzubeziehen? In der Praxis wäre die Durchführung einer solchen Studie äußerst schwierig. Es wurden erhebliche Datenmengen zur systemischen Thrombolyse gesammelt, obwohl es möglicherweise noch einige Datenlücken in Bezug auf eine reduzierte lytische Dosierung gibt. Die chirurgische Embolektomie bei submassiver PE ist derzeit nicht weit genug verbreitet, um eine multizentrische Studie zu ermöglichen. CDT hingegen gewinnt in den Vereinigten Staaten an Bedeutung, und die Zeit reif für eine strenge RCT, die die Sicherheit und Wirksamkeit von CDT für submassive PE untersucht.
Mehrere Gruppen haben bewiesen, dass eine RCT, die die systemische Thrombolyse für submassive PE untersucht, aufgrund der einfachen Verabreichung machbar ist. Die Einschreibung von Patienten in eine Studie zur Bewertung chirurgischer oder interventioneller versus medizinischer Therapien wäre viel schwieriger. Diese Tatsache muss berücksichtigt werden, da > 1.700 Patienten analysiert werden mussten, um einen leichten Mortalitätsvorteil in der Metaanalyse von Chatterjee et al. Die Aufnahme so vieler Patienten in eine RCT zur Bewertung von CDT plus Antikoagulation im Vergleich zur Antikoagulation allein wäre unpraktisch.Ein zusammengesetzter Endpunkt von Tod oder klinischer Verschlechterung, wie er in PEITHO verwendet wird, könnte als primäres Ergebnis verwendet werden, aber auch hier wäre es äußerst schwierig, die Anzahl der Patienten einzuschreiben, die erforderlich sind, um einen aussagekräftigen klinischen Unterschied in einer Studie zur Bewertung der interventionellen versus der medizinischen Therapie aufzuzeigen.
Was ist der ideale Endpunkt? Langfristige Ergebnisse, die für Patienten wichtig sind, sollten berücksichtigt werden. Der primäre Endpunkt könnte die Lebensqualität oder Belastungstoleranz sein, wobei sekundäre Endpunkte die kurzfristige Morbidität, Sicherheit und rezidivierende venöse Thromboembolien bewerten.
ZUSAMMENFASSUNG
Dies ist eine aufregende Zeit für Anbieter, die submassive PE verwalten, und es gibt viele Möglichkeiten zu klären, wie diese Patienten untersucht, behandelt und verfolgt werden sollten. Wenn diese Chancen genutzt werden, könnte sich der Tenor und die Sprache der gesellschaftlichen Leitlinien im nächsten Jahrzehnt wirklich ändern. Akhilesh K. Sista, MD, ist an der Abteilung für interventionelle Radiologie, Weill Cornell Medical College, und Direktor des Programms für Thrombose und tiefe venöse Gesundheit in New York, New York. Er hat erklärt, dass er keine finanziellen Interessen im Zusammenhang mit diesem Artikel hat. Dr. Sista ist erreichbar unter [email protected].
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