Bild: „Ball-and-Stick-Modell des Ephedrin-Moleküls, eines Sympathomimetikums. Dieses Bild zeigt das (1S,2R)-Isomer. Basierend auf der Kristallstruktur von Ephedrinacetat, wie durch Röntgenbeugung bestimmt. Schwarz: Kohlenstoff C, Weiß: Wasserstoff H, Rot: Sauerstoff O, Blau: Nitrogen N“ von Autor/Fotograf, MD. Lizenz: CC0 1.0

Definition von Sympathomimetika

Sympathomimetika sind Arzneimittel, die die Wirkung der Stimulatoren des sympathischen autonomen Nervensystems nachahmen, insbesondere der Adrenorezeptoren: α-, β- oder Dopaminrezeptoren. Sie werden auch als adrenerge Agonisten bezeichnet.

Klassifizierung von Sympathomimetika

Sympathomimetika können nach der Art der Rezeptoren unterteilt werden, für die sie eine höhere Affinität haben, d. H. Ihr Wirkungsspektrum.

Zum Beispiel ist Adrenalin sowohl ein α- als auch ein β-Agonist, während Phenylephrin überwiegend ein α1-Agonist ist. Dopamin ist offensichtlich ein starker Dopaminrezeptoragonist, kann aber auch α- und β-Rezeptoren in bestimmten Dosen aktivieren. Somit kann ein Sympathomimetikum ein selektiver Agonist sein; Kein Sympathomimetikum ist jedoch zu 100% selektiv oder spezifisch.

Sympathomimetika können auch aufgrund ihres Wirkmechanismus in direkt, indirekt und gemischt wirkende Medikamente eingeteilt werden.Direkt wirkende Arzneimittel sind solche, die direkt auf die Rezeptoren einwirken und diese aktivieren, um die gewünschten pharmakologischen Wirkungen zu erzielen, z. B. Dobutamin, das selektiv auf die β1-Rezeptoren wirkt.Indirekt wirkende Arzneimittel sind solche, die indirekt wirken, um die Konzentration des endogenen Neurotransmitters zu erhöhen, indem sie seine Freisetzung verursachen (z. B. Amphetaminderivate) oder seine Wiederaufnahme hemmen (z. B. trizyklische Antidepressiva).Gemischt wirkende Arzneimittel verwenden beide Mechanismen, z. B. Ephedrin, das zusätzlich zur Wirkung auf die α- und β-Rezeptoren die Freisetzung von Noradrenalin verursacht.

Denken Sie immer daran, dass Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin endogene Katecholamine sind. Bitte beachten Sie, dass Adrenalin ein anderer Name für Adrenalin ist, und in ähnlicher Weise ist Noradrenalin der andere Name für Noradrenalin.

Unterschied zwischen Adrenalin und Noradrenalin

Adrenalin ist ein Hormon, das aus dem Nebennierenmark freigesetzt wird, während Noradrenalin ein Neurotransmitter ist, der an den postganglionären Neuronen freigesetzt wird. Es gibt auch einen Unterschied in der Struktur von Adrenalin und Noradrenalin; Noradrenalin fehlt die Methylsubstitution an der Amingruppe.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. Noradrenalin beeinflusst auch nicht drastisch die metabolischen Effekte, wie erhöhte Blutzucker- und Milchsäurespiegel, wie mit dem Adrenalin gesehen.

Pharmakokinetik von Sympathomimetika

Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin-endogene Adrenozeptoragonisten und andere verwandte Arzneimittel):

• Kurze Wirkdauer aufgrund von 1 oder beiden der folgenden:
  • Schnell metabolisiert durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und Monoaminoxidase (MAO)
  • Leicht in die Nervenenden aufgenommen (Ausnahme: Isoproterenol)
• Oral inaktiv (Midodrin ist ein ein oral aktiver α1-Agonist)
• Geringe Penetration des Zentralnervensystems (ZNS), kann aber bei höheren Dosen in das ZNS eindringen („Adrenalinstoß“).

Wirkmechanismus von Sympathomimetika

Wie bereits erwähnt, stimulieren Sympathomimetika die α-, β- und/ oder Dopaminrezeptoren und/ oder bewirken die Freisetzung oder Hemmung der Wiederaufnahme von Neurotransmittern.

Kurzer Überblick über die Neurotransmission von adrenergen Neuronen

Noradrenalin wird aus Tyrosin synthetisiert und in Vesikeln am Ende des Neurons gespeichert. Der Kalziumzustrom von einem Aktionspotential bewirkt, dass die Vesikel mit der Synapsenmembran verschmelzen und Noradrenalin im synaptischen Raum freisetzen. Es bindet dann an den Adrenorezeptor auf den Effektorzellen und erzeugt Effekte durch verschiedene Mechanismen. Das überschüssige Noradrenalin, das nicht an den postsynaptischen Rezeptor gebunden ist, bindet an die präsynaptischen alpha2 (α2) -Rezeptoren, um seine eigene Freisetzung zu verringern. Dann diffundiert es entweder, wird von COMT metabolisiert oder vom präsynaptischen Neuron wieder aufgenommen.

Bild: Sympathomimetika. Überblick über die Aktivität. Von Lecturio

Direkt wirkende Sympathomimetika

α-Rezeptorstimulation: alpha1 (α1) -Agonisten wirken durch G-Protein-Aktivierung des Enzyms Phospholipase C, was schließlich zur Freisetzung von Calcium führt, wodurch die intrazelluläre Calciumkonzentration erhöht wird. α2-Agonisten hemmen die Adenylylcyclase, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) in cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) katalysiert. Dies führt zu verminderten intrazellulären cAMP-Spiegeln.

Alpha-Rezeptoren sind weiter unterteilt in a1A, a1B, a1C und a1D sowie a2A, a2B und a2C. Diese Differenzierung ist wichtig, da die Suche nach selektiveren neueren Arzneimitteln fortgesetzt wird und die Selektivität auf Subtypebene dazu beiträgt, die Wirkungen eines Arzneimittels einzugrenzen.

β-Rezeptorstimulation: β–Agonisten – selektiv für einen Subtyp (β1, β2 und β3) oder nicht selektiv – stimulieren die Adenylylcyclase und verursachen erhöhte intrazelluläre cAMP-Spiegel.

Dopamine-receptor stimulation: Dopaminrezeptoragonisten können auf D1- oder D2-Rezeptoren wirken. D1-Rezeptoren aktivieren Adenylylcyclase und erhöhen das intrazelluläre cAMP hauptsächlich in Neuronen und glatten Gefäßmuskeln. D2-Rezeptoren reduzieren das intrazelluläre cAMP und kommen im Gehirn und als präsynaptische Rezeptoren vor.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.g., Amphetaminderivate und Ephedrin) oder Hemmung seiner Wiederaufnahme (z. B. Kokain und trizyklische Antidepressiva).

Gemischt wirkende Sympathomimetika

Gemischt wirkende Arzneimittel verwenden beide Mechanismen, z. B. Ephedrin, das neben der Wirkung auf die α- und β-Rezeptoren auch die Freisetzung von Noradrenalin bewirkt.

Ephedrin wird verwendet, um verstopfte Nase zu behandeln.

Wirkungen auf verschiedene Organsysteme und klinische Anwendungen von Sympathomimetika

Sympathomimetika (α- und β-Agonisten) haben unterschiedliche Wirkungen auf verschiedene Organsysteme. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

Kardiovaskuläre Wirkungen von Sympathomimetika

α- und β-Agonisten haben signifikante Auswirkungen auf Gefäßsysteme. Diese Effekte sind wichtig, um die kardiovaskuläre Pharmakologie von α- und β-Agonisten / Sympathomimetika zu verstehen und zu erlernen.

Es ist interessant, den Wirkungsmechanismus von Clonidin zu erwähnen. Andere α-Agonisten erhöhen den Blutdruck; Clonidin wird jedoch zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt (es senkt den Blutdruck). Clonidin wirkt auf α-Adrenozeptoren in der Medulla des Gehirns. Es ist ein zentral wirkender α2-Agonist. Es senkt den Blutdruck durch Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands, wodurch der Blutdruck gesenkt wird, und verringert die Freisetzung von Katecholaminspiegeln im Blut. Es verringert auch die Herzfrequenz und das Herzzeitvolumen, obwohl eine verminderte Blutrückführung schließlich zu einer Reflextachykardie führt.

Kardiovaskuläre Wirkungen von Sympathomimetika sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. Dies liegt daran, dass es die Wirkung vieler Mediatoren der Anaphylaxie antagonisiert. Es wirkt Hypotonie durch β1-Rezeptorstimulation entgegen und bewirkt eine Entspannung der Bronchialmuskulatur, wodurch Bronchospasmen durch β2-Rezeptorstimulation gelindert werden.

Toxizität von Sympathomimetika

Toxizitäten von Sympathomimetika sind im Wesentlichen eine Erweiterung ihrer physiologischen Wirkungen der α— oder β-Rezeptorstimulation – übermäßige Vasokonstriktion, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenödem, Lungenblutung usw.Offensichtlich haben Arzneimittel, die eine selektivere Subtypaffinität aufweisen, Toxizitäten, die eher mit der Stimulation dieses Subtyps zusammenhängen. Zum Beispiel verursachen β1-Agonisten Tachykardie und Arrhythmien, und die Toxizität von α1-Agonisten manifestiert sich als Hypertonie.

Nebenwirkungen von Sympathomimetika

Häufige Nebenwirkungen von α-Agonisten

• Kopfschmerzen
• Reflexbradykardie
• Erregbarkeit
• Unruhe

Häufige Nebenwirkungen von β-Agonisten

• Herzrhythmusstörungen
• Kopfschmerzen
• Zittern
• Die ZNS-Wirkungen von Katecholaminen sind aufgrund ihrer geringen ZNS-Penetration begrenzt. Die ZNS-Toxizität von Phenylisopropylaminderivaten hängt von der Dosierung ab. Es kann leicht bis schwer sein und von Nervosität und Schlaflosigkeit über Angstzustände und Aggressivität bis hin zu paranoidem Verhalten und Krämpfen reichen.
• Wie in der Einleitung erwähnt, ist die Selektivität nur relativ, und bei hohen Dosen können andere Rezeptor-Typen aktiviert werden.
• Eine wichtige Wechselwirkung wird zwischen Tyramin- und MAOa-Inhibitoren beobachtet. Beide Medikamente sollten als MAOa-Inhibitoren kontraindiziert sein, da sie die Bioverfügbarkeit erhöhen, was zu einem starken Anstieg des Blutdrucks (hypertensive Krise) führt.