KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Aclidiniumbromid ist ein lang wirkendes Antimuskarin, das oft als Anticholinergikum bezeichnet wird. Es hat eine ähnliche Affinität zudie Subtypen der Muskarinrezeptoren M1 bis M5. In den Atemwegen zeigt es pharmakologische Wirkungen durch Hemmung des M3-Rezeptors an der glatten Muskulatur, die zur Bronchodilatation führt. Die kompetitive und reversible Natur des Antagonismus warmit menschlichen und tierischen Ursprungsrezeptoren und isoliertem Organ gezeigt preparations.In in präklinischen In-vitro- und In-vivo-Studien war die Prävention von Acetylcholin-induzierten Bronchokonstriktionseffekten dosisabhängig und dauerte länger als 24 Stunden.Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. Die Bronchodilatation nachinhalation von Aclidiniumbromid ist überwiegend eine ortsspezifische Wirkung.

Pharmakodynamik

Kardiovaskuläre Wirkungen

In einer gründlichen QT-Studie wurden gesunden Probanden einmal täglich 3 Tage lang 200 mcg und 800 mcg TUDORZAPRESSAIR verabreicht.

Zusätzlich wurde die Wirkung von TUDORZA PRESSAIR auf den Herzrhythmus bei 336 COPD-Patienten untersucht, 164 Patienten erhielten zweimal täglich 400 mcg Aclidiniumbromid und 172 Patienten erhielten Placebo unter 24-Stunden-Holter-Überwachung. Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf den Herzrhythmus beobachtet.

Pharmakokinetik

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Aclidiniumbromid beträgt bei gesunden Probanden etwa 6%. Nach zweimal täglicher oraler Inhalation von 400 mcg Aclidiniumbromid bei gesunden Probanden wurden innerhalb von 10 Minuten nach Inhalation maximale Steadystate-Plasmaspiegel beobachtet.

Verteilung

Aclidiniumbromid zeigt ein Verteilungsvolumen von etwa 300 L nach intravenöser Verabreichung von 400 mcg beim Menschen.

Metabolismus

Klinische pharmakokinetische Studien, einschließlich einer Massbalance-Studie, zeigen, dass der Hauptweg des Metabolismus von Aclidiniumbromid die Hydrolyse ist, die sowohl chemisch als auch enzymatisch durch Esterasen erfolgt.Aclidiniumbromid wird schnell und weitgehend zu seinen Alkohol- und Dithienylglycolicacid-Derivaten hydrolysiert, von denen keine an Muskarinrezeptoren bindet und pharmakologisch wirksam ist.

Aufgrund der niedrigen Plasmaspiegel, die bei klinisch relevanten Dosen erreicht werden, ist daher nicht zu erwarten, dass Aclidiniumbromid und seine Metaboliten die Disposition von Arzneimitteln verändern, die von den humanen cyp450-Enzymen metabolisiert werden.

Elimination

Die Gesamtclearance betrug ungefähr 170 l/h nach einer intravenösen Dosis Aclidiniumbromid bei jungen gesunden Probanden mit einer interindividuellen Variabilität von 36%. Intravenös verabreichtes radioaktiv markiertes Aclidiniumbromid wurde gesunden Probanden verabreicht und weitgehend metabolisiert, wobei 1% als unverändertes Aclidinium ausgeschieden wurde. Ungefähr 54% bis 65% der Radioaktivitätwurden mit dem Urin ausgeschieden und 20% bis 33% der Dosis wurden mit dem Kot ausgeschieden. Die kombinierten Ergebnisse zeigten, dass fast die gesamte Aclidiniumbromid-Dosis durch Hydrolyse beseitigt wurde. Nach Inhalation mit trockenem Pulver beträgt die Ausscheidung von Aclidinium im Urin etwa 0,09% der Dosis und die geschätzte effektive Halbwertszeit beträgt 5 bis 8 Stunden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Formale Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt. Invitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Aclidiniumbromid und seine Hauptmetaboliten CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4 / 5 oder 4A9 / 11 bei Konzentrationen, die bis zu 1.000-fach höher sind als die maximale Plasmakonzentration, die bei der therapeutischen Dosis zu erwarten wäre, nicht hemmen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Aclidiniumbromid CYP450-bezogene Arzneimittelwechselwirkungen verursacht .

Spezifische Populationen

Ältere Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Aclidiniumbromid und seinen Hauptmetaboliten wurde bei 12 älteren COPD-Patienten (im Alter von 70 Jahren oder älter) im Vergleich zu einer jüngeren Kohorte von 12 COPD-Patienten (40-59 Jahre) untersucht, denen 3 Tage lang einmal täglich 400 mcg Aclidiniumbromid inhalation.No beim Vergleich der beiden Gruppen wurden klinisch signifikante Unterschiede in der systemischen Exposition (AUC und Cmax) beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlichbei älteren Patienten .

Nierenfunktionsstörung

Der Einfluss einer Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von Aclidiniumbromid wurde bei 18 Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwererer Nierenfunktionsstörung untersucht. Die systemische Exposition (AUC und Cmax) gegenüber Aclidiniumbromid und seinen Hauptmetaboliten nach Einzeldosen von 400 mcg Aclidiniumbromid war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu 6 übereinstimmenden gesunden Kontrollpersonen ähnlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Aclidiniumbromid wurden nicht untersucht. Es wird jedoch nicht erwartet, dass eine Leberinsuffizienz einen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aclidiniumbromid hat, da es überwiegend durch chemische und enzymatische Hydrolyse zu Produkten metabolisiert wird, die nicht an Muskarinrezeptoren binden .

Klinische Studien

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Das klinische Entwicklungsprogramm von TUDORZA PRESSAIR umfasste eine dosisabhängige Studie (Studie A) zur Auswahl der Nominaldosis und drei bestätigende Lungenfunktionsstudien (Studien B, C und D). Zwei zusätzliche Lungenfunktionsstudien (Studien E und F) mit Aclidiniumbromid allein und als Teil eines Kombinationspräparats mit fester Dosis lieferten auch Informationen über die Wirkung von Tudorza PRESSAIR auf den St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) Totalscore im Vergleich zu Placebo. In einer Langzeitstudie von bis zu 3 Jahren (Studie G)wurde die Wirkung von TUDORZA PRESSAIR auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und COPD-Exazerbationen untersucht.

Dosisabhängige Studie

Studie A (NCT01120093) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, aktiv kontrollierte Crossover-Studie mit 7-tägigen Behandlungsperioden, die durch 5-tägige Auswaschperioden getrennt waren. Studie A umfasste 79 Patienten, bei denen COPD klinisch diagnostiziert wurde, 40 Jahre oder älter waren, mindestens 100 Jahre lang geraucht hatten, ein forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) von mindestens 30% und weniger als 80% des vorhergesagten Normalwerts aufwiesen und ein Verhältnis von FEV1 zur forcierten Vitalkapazität (FEV1/FVC) von weniger als 0,7 aufwiesen. Studie Aincluded TUDORZA PRESSAIR Dosen von 400 mcg, 200 mcg und 100 mcg zweimal täglich, Formoterol aktive Kontrolle und Placebo. Studie A zeigte, dass die Wirkung auf das grobe FEV1 und das serielle FEV1 bei Patienten, die mit der TUDORZA PRESSAIR 100mcg zweimal täglich und 200 mcg zweimal täglich behandelt wurden, geringer war als bei Patienten, die mit der TUDORZA PRESSAIR 400 mcg zweimal täglich behandelt wurden (Abbildung 1).

Abbildung 1: Veränderung des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf(vor und nach Verabreichung des Studienmedikaments) in Woche 1 in Studie A

Bestätigungsstudien

Studien B NCT00891462), C (NCT01045161) und D (NCT01001494) waren drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei Patienten mit COPD. Die Studien B und C dauerten 3 Monate und die Studie D 6 Monate. An diesen Studien nahmen 1.276 Patienten teil, bei denen COPD, einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem, klinisch diagnostiziert wurde, die 40 Jahre oder älter waren, in der Vorgeschichte mindestens 100 Jahre geraucht hatten, ein FEV1 von mindestens 30% und weniger als 80% des vorhergesagten Normalwerts aufwiesen und ein Verhältnis von FEV1 / FVC von weniger als 0,7 aufwiesen; 59% waren männlich und 93% kaukasisch.

In diesen klinischen Studien wurde TUDORZA PRESSAIR 400 mg zweimal täglich (636 Patienten) und Placebo (640 Patienten) untersucht. TUDORZA PRESSAIR 400 mg führte in allen drei Studien zu einer statistisch signifikant stärkeren Bronchodilatation, gemessen anhand einer Änderung der morgendlichen FEV1-Prädosis nach 12 Wochen (primärer Wirksamkeitsendpunkt) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2).

Tabelle 2: Veränderung des FEV1 (L) -Talspiegels gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

In den drei Studien wurden bei einer Untergruppe von Patienten während der gesamten Tageszeit serielle spirometrische Auswertungen durchgeführt. Die seriellen FEV1-Werte über 12 Stunden für eine der 3-monatigen Studien (Studie B) werden in Abbildung 2 angezeigt. Die Ergebnisse der beiden anderen placebokontrollierten Studien ähnelten den Ergebnissen der Studie B.

Die Verbesserung der Lungenfunktion blieb 12 Stunden nach einer Einzeldosis erhalten und war über den 3- oder 6-monatigen Behandlungszeitraum konsistent.

Abbildung 2: Mittlerer FEV1-Wert über die Zeit (vor und nach Verabreichung des Studienmedikaments) an Tag 1 und Woche 12 in einer Untergruppe von Patienten, die an der 12-stündigen seriellen Spirometrie-Teilstudie für Studie B (eine 3-monatige Placebo-kontrollierte Studie) teilnahmen

Mittlere Spitzenverbesserungen des FEV1 für TUDORZA pressairrelativ zum Ausgangswert wurden bei allen Patienten in den Studien B, C und D nach der ersten Dosis an Tag 1 untersucht und waren in Woche 12 ähnlich. In den Studien B und D, jedoch nicht in der Studie C, verwendeten Patienten, die mit TUDORZA PRESSAIR behandelt wurden, während der Studie weniger täglich Rescue Albuterol als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.Die Studien E (NCT01437397) und F (NCT01462942) waren zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit einem Aclidiniumbromid-haltigen Kombinationspräparat mit fester Dosis und seinen Bestandteilen im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit COPD, einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem.Die Studien E und F dauerten 6 Monate. An diesen Studien nahmen 3421 Patienten teil, die eine klinische Diagnose von COPD hatten, 40 Jahre oder älter waren, mindestens 100 Jahre lang geraucht hatten, einen FEV1 von mindestens 30% und weniger als 80% aufwiesen und ein Verhältnis von FEV1 / FVC von weniger als 0,7 aufwiesen; 60,5% waren männlich, 94,1% waren Kaukasier.

Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von bis zu 3 Jahren

Studie G (NCT01966107) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über einen Zeitraum von bis zu 36 Monaten, in der die Wirkung von Tudorza PRESSAIR auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und COPD-Exazerbationen bei Patienten mit mittelschwerer bis sehr schwerer COPD mit und ohne COPD-Exazerbationen in der Anamnese untersucht wurde.

Die Studie umfasste 3630 Patienten mit COPD, einschließlichchronischer Bronchitis und Emphysem, im Alter zwischen 40 und 91 Jahren, 58,7% waren männlich und 90,7% kaukasisch, mit einem mittleren Postbronchodilatator-FEV1 von 47,9% des vorhergesagten Wertes. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte von kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen und / oder signifikanten kardiovaskulären Risikofaktoren. Alle Patienten hatten eine moderate bis sehr schwere COPD. 60,1% der Patienten hatten mindestens eine vorherige moderate oder schwere COPD-Exazerbation innerhalb der letzten 12 Monate nach dem Screening-Besuch, und 39,9% hatten keine Vorgeschichte einer moderaten oder schweren COPD-Exazerbation innerhalb der letzten 12 Monate.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), definiert als eines der folgenden zugelassenen Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) oder nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall. Die Studie wurde entwickelt, um eine vorbestimmte Risikomarge von 1,8 für die Hazard Ratio von MACE auszuschließen.

Die Ergebnisse der Studie G, einschließlich jedes Komponentenereignisses des primären zusammengesetzten Endpunkts, sind in Tabelle 3 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer Keule betrug 3,9% in der TUDORZA PRESSAIR-Gruppe im Vergleich zu 4,2% in der Placebogruppe. Die Inzidenzrate von MACE betrug 2,4 pro 100 Patientenjahre unter TUDORZA PRESSAIR vs. 2,8 pro 100 Patientenjahre unter Placebo. Die geschätzte Hazard Ratio von MACE im Zusammenhang mit TUDORZA PRESSAIR und Toplacebo betrug 0,89 mit einem 95%-Konfidenzintervall von (0,64; 1,23). Die Obergrenze dieses Konfidenzintervalls, 1,23, schloss eine Risikomarge von mehr als 1,8 aus. TUDORZA PRESSAIR war hinsichtlich des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse nicht schlechter als Placebo.

Tabelle 3: Primäre Analyse der adjudizierten Major HyperseCardiovascular Events (MACE)

Die Kaplan-Meier-basierte kumulative Ereigniswahrscheinlichkeit ist in Abbildung 3 für die Zeit bis zum ersten Auftreten des primären MACEcomposite-Endpunkts nach Behandlungsarm dargestellt.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Rate moderater bis schwerer Exazerbationen während des ersten Behandlungsjahres, definiert als Verschlechterung der COPD-Symptome (Dyspnoe, Husten, Auswurf) für mindestens 2 aufeinanderfolgende Tage, die eine Behandlung mit Antibiotika und / oder systemischen Kortikosteroiden erforderten oder zu einem Krankenhausaufenthalt führten oder zum Tod führten. Insgesamt beendeten 54,3% der Patienten inTrial G das erste Behandlungsjahr, wobei 9,8% der Patienten aufgrund des Studienabschlusses weniger als 12 Monate behandelt wurden. TUDORZA PRESSAIR zeigte im ersten Studienjahr eine statistisch signifikante Reduktion der Rate moderater bis schwerer COPD-Exazerbationen um 17% im Vergleich zu Placebo (Ratenverhältnis 0,83; 95%-KI 0,73 bis 0,94; p=0,003). TUDORZA PRESSAIR zeigte auch eine statistisch signifikante Reduktion der Rate der Krankenhausaufenthalte während der Studie aufgrund einer COPD-Exazerbation im ersten Jahr um 28% im Vergleich zu Placebo (RR0,72; 95% CI 0, 55 bis 0, 95; p = 0, 02).

Abbildung 4: Zeit bis zur ersten mittelschweren oder schweren COPDexazerbation (Tage), On-Study-Analyse, Kaplan-Meier-Diagramm (Vollständiger Analysesatz)

p-Wert für den Vergleich von Aclidinium 400 mcg versus Placebois basierend auf dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach COPD-Schweregrad und Rauchstatus zu Studienbeginn, beträgt p = 0,004.

Die Kaplan-Meier-Kurven deuten darauf hin, dass die Zeit bis zur Erststudie einer mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbation in der Aclidinium 400mcg-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe verzögert war (siehe Abbildung 4). Patienten in Deraclidiniumbromid 400 mcg-Gruppe hatte eine relative Verringerung des Risikos einer Anexazerbation um 15% (HR 0, 85; 95% CI , p = 0, 004).