Zusammenfassung

Abdominale Aortenverkalkungen (AACs) korrelieren stark mit Koronararterienverkalkungen und können Prädiktoren für kardiovaskuläre Mortalität sein. Wir untersuchten, ob Größe, Form und Verteilung von AACs mit der Mortalität zusammenhängen und wie sich solche prognostischen Marker im Vergleich zu dem von Kauppila eingeführten hochmodernen AC24-Marker verhalten. Methoden. Für 308 postmenopausale Frauen quantifizierten wir die Anzahl der AAC und den Prozentsatz der Bauchaorta, den die Läsionen in Bezug auf ihre Fläche, simulierte Plaquefläche, Dicke, Wandbedeckung und Länge besetzten. Wir analysierten die inter- / Intraobserver-Reproduzierbarkeit und Vorhersagefähigkeit der Mortalität nach 8-9 Jahren über die Cox-Regression, die zu Hazard Ratios (HRs) führte. Suchergebnisse. Der Variationskoeffizient lag bei allen Markern unter 25%. Die stärksten individuellen Prädiktoren waren die Anzahl der Verkalkungen () und der simulierte Flächenanteil () einer verkalkten Plaque, und im Gegensatz zu AC24 () ermöglichten sie eine Mortalitätsvorhersage auch nach Anpassung an traditionelle Risikofaktoren. In einem kombinierten Cox-Regressionsmodell waren die stärksten komplementären Prädiktoren die Anzahl der Verkalkungen () und der Flächenprozentsatz (). Schlussfolgerung. Morphometrische Marker von AAC, quantifiziert aus Röntgenaufnahmen, können ein nützliches Instrument für das Screening und die Überwachung des Risikos einer CVD-Mortalität sein.

1. Einleitung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVDs) sind die häufigste Todesursache in Europa und den Vereinigten Staaten . Dies trotz der allgemeinen Akzeptanz, dass ein gesunder Lebensstil und ein Risikofaktormanagement die Entwicklung von CVD verhindern können . Darüber hinaus haben zwei Drittel der Frauen, die plötzlich an CVD sterben, keine zuvor erkannten Symptome . Daher ist es wichtig, wirksame und allgemein anwendbare Indikatoren für das kardiovaskuläre Risiko zu finden, die zu einer rechtzeitigen Intervention führen können.Aktuelle nichtinvasive Modalitäten für die Bildgebung Atherosklerose sind Röntgenaufnahmen, Ultraschall, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) . Ultraschall wird verwendet, um die Carotis Intima-Media-Dicke (IMT) zu visualisieren, da gezeigt wurde, dass Carotis IMT mit Atherosklerose assoziiert ist und somit ein Marker für CVD ist. Die Multislice-CT ist in der Lage, den Grad der Verkalkung der Koronararterien (CAC) mit guter Reproduzierbarkeit zu quantifizieren , was ein starkes Maß für das kardiovaskuläre Risiko darstellt, unabhängig von herkömmlichen Risikofaktoren wie Rauchen und möglicherweise stärker als diese . Aufgrund der relativ hohen Exposition gegenüber ionisierender Strahlung ist die Verwendung einer CT mit klinischer Dosis jedoch nicht ratsam im groß angelegten Screening, sondern nur zur Unterstützung der interventionellen Behandlung von Patienten mit mittlerem Risiko . Im Gegensatz dazu könnte die Niedrigdosis-CT zur Bewertung von Koronarverkalkungen für Screening-Zwecke verwendet werden , und nur ihre Kosten sind ein begrenzender Faktor. Die MRT ist eine nichtinvasive Modalität zur Beurteilung der Atherosklerose in verschiedenen Gefäßbetten. MRT-Messungen werden jedoch durch die Größe der kleineren Arterien in Frage gestellt, und insbesondere die Beurteilung der Koronararterien ist aufgrund von Artefakten der Herz- und Atembewegung schwierig. Darüber hinaus muss auch die MRT noch ihre Wirtschaftlichkeit für Screening-Zwecke nachweisen.

Eine Alternative zur Untersuchung der Koronararterien auf Verkalkung ist die Beurteilung der Bauchaorta, da sie den durch Röntgenaufnahmen zugänglichen Koronararterien widerspricht. Abdominale Aortenverkalkungen (AACs) sind starke Prädiktoren für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität , korrelieren stark mit Koronararterienverkalkungen und können daher das Risiko von Koronararterienproblemen vorhersagen . Der Stand der Technik Methodik zur Schätzung des CVD-Risikos von lumbalen Aortenröntgenaufnahmen ist der von der Framingham-Studiengruppe vorgeschlagene abdominale Aortenverkalkungs-Score (AC24) . Ein großer Vorteil ist, dass ein solches Scoring beispielsweise bei postmenopausalen Frauen ohne zusätzliche ionisierende Strahlenbelastung oder Kosten durchgeführt werden kann, da diese Bilder aus dem Osteoporose-Screening leicht verfügbar sind .

Wir untersuchten, ob die morphometrischen Aspekte der Informationen, die wie oben beschrieben aus CT, MRT oder Ultraschall verfügbar gemacht werden können, auch aus neuartigen AAC-Markern gewonnen werden können, die aus einfachen Röntgenaufnahmen quantifiziert wurden. Aufgrund der semiquantitativen Einstufung des AC24-Scores könnten solche Marker möglicherweise empfindlicher sein – insbesondere im Hinblick auf die Untersuchung der potenziellen Bedeutung kleinerer Verkalkungen. Dazu skizzierten wir die Grenzen der verkalkten Ablagerungen in der lumbalen Aortenregion und quantifizierten die Anzahl der verkalkten Ablagerungen sowie den Prozentsatz der von Verkalkungen bedeckten Bauchaorta in Bezug auf Fläche, simulierte Plaque-Fläche, Dicke, Wandbedeckung und Länge. Diese potenziellen AAC-Marker wurden auf Präzision und ihre Fähigkeit zur Vorhersage der CVD-bedingten Mortalität untersucht.

2. Materialien und Methoden

2.1. Studienpopulation

308 Frauen wurden aus den Teilnehmern der multizentrischen PERF-Studie ausgewählt, die 1992 radiologisch untersucht und 2001 in der Follow-up-EPI-Studie erneut untersucht wurden . Wir wählten diejenigen aus, deren Intervall zwischen ihrem ersten und zweiten Klinikbesuch 8-9 Jahre betrug, mit bekanntem Überlebens- / Mortalitätsstatus, die postmenopausal waren und deren Lumbalaorta zu Studienbeginn und bei der Nachsorge auf einer einzigen Röntgenaufnahme sichtbar war. Informationen über den Mortalitätsstatus wurden über das zentrale Register des dänischen Gesundheitsministeriums eingeholt, und die Todesursachen wurden in drei Gruppen eingeteilt: CVD, Krebs und andere Ursachen. Die Studien wurden von der örtlichen Ethikkommission genehmigt, und die Patienten unterzeichneten Einverständniserklärungen.

2.2. Metabolische und physikalische Messungen

Zu Studienbeginn wurden demografische Informationen und CVD-Risikoparameter wie Alter, Gewicht, Größe, Body-Mass-Index (BMI), Taillen- und Hüftumfang, systolischer und diastolischer Blutdruck (BP), behandelter Bluthochdruck, behandelter Diabetes, Rauchen, regelmäßiger Alkohol- und täglicher Kaffeekonsum sowie wöchentliche Fitnessaktivitäten gesammelt. Unter Verwendung eines Blutanalysators (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman-La Roche, Basel, Schweiz) wurden Messungen des Nüchternglukose- und Lipidprofils (Gesamtcholesterin, Triglyceride, LDL-Cholesterin (LDL-C), HDL-Cholesterin (HDL-C) und Apolipoprotein (ApoA und ApoB)) erhalten.

Auf der Grundlage dieser Messungen wurden die zusammengesetzten Risikomarker Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) und Framingham Score berechnet. Der SCORE ist eine Kombination aus Alter, Raucherstatus, Gesamtcholesterinspiegel und systolischem Blutdruck, während der Framingham-Score aus denselben Variablen sowie dem HDL-C- und dem Hypertonie-Behandlungsstatus besteht.

2.3. Röntgenanalyse

Die lateralen Röntgenbilder der lumbalen Aorta (L1-L4) wurden 1992 bzw. 2001 auf Film aufgenommen und 2007/2008 mit einem DosimetryProAdvantage-Scanner (Vidar, Herndon, USA) digitalisiert, der eine Bildauflösung von Pixeln auf einer 12-Bit-Grauskala mit einer Pixelgröße von . Drei ausgebildete Radiologen ohne Vorkenntnisse über den Zustand der Patienten kommentierten die Eck- und Mittelpunkte der Wirbel (L1-L4), die entsprechenden Bauchaortenwände und deren Verkalkungen in den digitalisierten Bildern manuell. Die drei Radiologen hatten zehn, acht und fünf Jahre Erfahrung. Sie verwendeten radiologische Lesegeräte (Sectra, Linköping, Schweden) und eine speziell für diese Aufgabe in Matlab (The MathWorks, Natick, USA) implementierte Annotationssoftware, mit der sie Helligkeit und Kontrast ändern, vergrößern und verkleinern und Konturen bearbeiten konnten, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

Eine manuelle Annotation eines Röntgenbildes: In Blau sehen wir deutliche Wirbelpunkte, in grün die Aortenwand und in Rot die Verkalkungen.

Der AC24 wurde durch Projizieren des AACs auf die entsprechende Aortenwand konstruiert. Dann wurden die an jeden Wirbel L1-L4 angrenzenden Aortenabschnitte nach dem Grad der Läsion klassifiziert.: 0 für keine AAC, 1 für AACs, die weniger als 1/3 der Wand einnehmen, auf die sie projiziert wurden, 2 für AACs, die mehr als 1/3, aber weniger als 2/3 in der Projektion einnehmen, und 3 für eine 2/3 oder mehr Besetzung der Wand. Ein Beispiel für ein AC24-Scoring ist in Abbildung 2 zu sehen. Zusätzlich zu den von den Radiologen bereitgestellten AC24-Scores wurden die Umrisse der Verkalkungen in einer alternativen computergestützten Berechnung des AC24 verwendet.

Abbildung 2

Eine schematische Ansicht von AC24. Der AC24 wird konstruiert, indem der AAC auf die entsprechende Aortenwand projiziert wird.

Für alle Bilder mit Verkalkungen wurden Annotationen von einem der drei verschiedenen Radiologen durchgeführt. Für eine Teilmenge von 8 Bildern wurden zweimal Anmerkungen von zwei Radiologen gemacht, um die Inter- und Intraobserver-Präzision zu bewerten. Das Reoutlining wurde blind gegenüber früheren Umrissen durchgeführt und etwa sechs bis acht Wochen voneinander entfernt.

2.4. AAC-Marker

Die vorgeschlagenen AAC-Marker wurden automatisch aus den computergestützten Umrissen verkalkter Ablagerungen in den Röntgenaufnahmen des Radiologen berechnet.(i) Flächenprozentsatz: Der Prozentsatz der Fläche der lumbalen Aorta neben L1-L4, die von AACs besetzt ist.(ii) Simulierter Flächenprozentsatz: Wir haben versucht, die Größe der zugrunde liegenden atherosklerotischen Entzündung anhand der Fläche und Form des beobachteten AACs abzuschätzen, da die Röntgenanalyse nur den verkalkten Kern des AACs sichtbar machen kann. Das Ausmaß der atherosklerotischen Entzündung wurde durch eine morphologische Dilatation mit einem kreisförmigen strukturierenden Element des Radius 200 pixel (ca.8,9 mm) simuliert. Die Größe des strukturierenden Elements wurde durch eine Parameterstudie an einer Teilmenge der Daten abgeleitet und durch Vergleich mit histologischen und bildanalytischen Beobachtungen, die die Größe der atherosklerotischen Entzündung um die verkalkte Plaque schätzten, als biologisch sinnvoll bestätigt zwischen 3 mm und 5-10 mm . Eine Darstellung dieser computergestützten Simulation des gesamten Plaque-Bereichs ist in Abbildung 3 dargestellt. Der Prozentsatz der simulierten Fläche ist der Prozentsatz der lumbalen Aorta, der von den simulierten Plaques bedeckt ist, einschließlich sowohl des verkalkten Kerns als auch des simulierten entzündeten Bereichs.

Abbildung 3

Links: eine schematische Visualisierung einer Plaque, ähnlich wie in der Histologie. Die verkalkte Plaque (hellblau) ist von einem Bereich nekrotischen Gewebes (grau) umgeben. Recht: der simulierte Bereich versucht, den Bereich des nekrotischen Gewebes (grün) zu imitieren, wie er in der Histologie durch eine morphologische Erweiterung (sichtbar durch Kreise) der verkalkten Plaque (hellblau) gesehen wird.

(iii) Dickenprozentsatz: Die durchschnittliche Dicke der AACs entlang der Aortenwand im Verhältnis zur Aortenbreite.(iv) Wandprozentsatz: Der Prozentsatz der vorderen und hinteren lumbalen Aortenwand, der von AACs bedeckt ist.(v) Längenprozentsatz: Der Bruchteil der Länge der Aorta, in dem AACs an einer beliebigen Position (anterior, posterior oder intern) vorhanden waren.(vi) Anzahl der verkalkten Ablagerungen: die Anzahl der verschiedenen AACs sichtbar zwischen L1 und L4 in jedem Röntgenbild.

Wir untersuchten, inwieweit diese Marker auf der Grundlage manueller Annotationen von Röntgenbildern zuverlässig nachgewiesen werden konnten, und bewerteten ihre Assoziation zur Mortalität, auch wenn sie um metabolische oder physikalische Marker bereinigt waren.

2.5. Statistische Analyse

Kendalls Konkordanzkoeffizient wurde verwendet, um den Grad der Übereinstimmung zwischen AC24-Scorings von verkalkten Bildern, die von Radiologen direkt auf den ursprünglichen Röntgenstrahlen erstellt wurden, und AC24-Scorings durch den Computer basierend auf den Annotationsumrissen des Radiologen zu bewerten.

Um die inter- und Intraobserver-Variabilität der manuellen Annotationen der Radiologen auf den 8 speziell für diesen Zweck zugewiesenen Bildern zu messen, verwendeten wir den Jaccard-Index () . Wir berechneten das Verhältnis der Fläche, die in zwei Umrissen als verkalkt identifiziert wurde, geteilt durch die Fläche, die in mindestens einer Umrisslinie als verkalkt identifiziert wurde: where und are a binary annotations. Der Jaccard-Index variiert von 0 für keine Vereinbarung bis 1 für vollständige Vereinbarung. In der Regel würden Cohens verwendet, um die Inter-Rater-Übereinstimmung für kategoriale Elemente wie Pixel zu messen. Die Statistiken werden jedoch von der sehr großen Klasse nicht verkalkter Pixel dominiert, und einzelne Pixelbewertungen können nicht als statistisch unabhängig betrachtet werden.

Die inter- und Intraobserver-Variabilität der AAC-Marker, berechnet aus den Umrissen des Radiologen, wurde auf den 8 Bildern mit den mittleren Variationskoeffizienten (CV) analysiert.Die Vorhersagekraft der Mortalität in Bezug auf die Hazard Ratio pro Standardabweichungsänderung (HR) der einzelnen AAC-Scorings wurde durch Cox-Regression analysiert , wobei der Zeitpunkt des Todes die Ergebnisvariable war und die Überlebenden richtig zensiert wurden. Diese Analyse wurde an nicht angepassten Markern sowie an Markern durchgeführt, die mit drei verschiedenen Sätzen biologischer Variablen angepasst wurden: (a) ein Modell bestehend aus Alter, Raucherstatus und Triglyceridspiegel, (b) die Punktzahl und (c) Framingham-Scores. Wir haben uns angepasst, indem wir die biologischen Variablen jedes Satzes durch ein lineares Wiegen mit ihren Gewichten, die durch eine Cox-Regression abgeleitet wurden, zu einer neuen Variablen kombiniert haben. Diese neue Variable wurde dann in ein anderes Cox-Regressionsmodell für den bildgebenden Marker aufgenommen, den wir anpassen wollten. Das resultierende Gewicht für den bildgebenden Marker bestimmt die biologisch angepasste prognostische Leistung.

Um die Komplementarität der AAC-Marker zu analysieren, wurde ein rückwärts schrittweises Deletions-Cox-Regressionsmodell mit allen AAC-Markern erstellt. Am wenigsten signifikante Marker wurden nacheinander gelöscht, bis nur noch Marker mit signifikanten Werten () übrig waren. Auf diese Weise wurden einzelne Marker identifiziert, die sich gegenseitig ergänzten und zusätzliche Informationen lieferten.

3. Ergebnisse

Die Daten bestanden aus Basisbildern, die 1992 von 308 Probanden aufgenommen wurden. Von diesen hatten 121 Probanden keine Verkalkungen zu Studienbeginn oder Follow-up. Von den verbleibenden 187 Probanden waren 52 vor der Nachsorge aufgrund von Krebs (), Herz-Kreislauf-Erkrankungen () oder anderen Ursachen () gestorben, und 135 überlebende Probanden hatten zu Studienbeginn oder Nachsorge einen unterschiedlichen Grad an abdominaler Aortenverkalkung. Eine schematische Übersicht über die Studienpopulation ist in Abbildung 4 gegeben, während eine Übersicht über die physikalischen und metabolischen Messungen in Tabelle 1 gegeben ist.

Figure 4

A schematic overview of the study population.

Der Radiologe und die computergestützten AC24-Scores für die 135 verkalkten Bilder waren in ausgezeichneter Übereinstimmung (Kendalls, ).

In der Gruppe von 8 Bildern mit jeweils vier Annotationen betrug der mittlere Jaccard–Index zwischen den AAC–Konturen der Radiologen (0,24-0,79) für die Intraobserver-Variation und (0,29-0,73) für die Interobserver-Variation, für ein Beispiel siehe Abbildung 5. Die beiden Radiologen hatten eine Intraobserver-Variabilität von (0,24–0,65) bzw. (0,38–0,79). Die CV-Werte für die AAC-Markergenauigkeit auf dem gleichen Satz von 8 Bildern lagen zwischen 12.5% and 24.9% (Table 2).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 5

An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.

Die Mittelwerte und jeweiligen Standardabweichungen der einzelnen AAC-Marker finden Sie in Tabelle 3. Es gab einen deutlichen Unterschied zwischen den Mitteln in der CVD-Tod und Krebs-Tod-Gruppen im Vergleich zu den Überlebenden.