Abstract

Als Kliniker werden wir häufig mit Papieren konfrontiert, die besagen, dass etwas ’nicht minderwertig‘ ist als etwas anderes. Definitionsgemäß zielt eine Nichtunterlegenheitsstudie darauf ab, nachzuweisen, dass das Testprodukt um nicht mehr als eine kleine vorgegebene Menge schlechter ist als der Komparator. Dieser Betrag wird als Nichtunterlegenheitsmarge oder Delta bezeichnet. Kliniker müssen wissen, wer die Marge gewählt hat und warum. Erst wenn die Vorteile der Versuchsbehandlung das Ausmaß der ‚Verschlechterung‘, das dem Konzept der Nichtunterlegenheit und des Deltas innewohnt, eindeutig überwiegen, können wir unseren Patienten diese neue ’nichtunterlegene‘ (oder vielmehr ’nur ein bisschen schlechtere‘) Behandlung empfehlen.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Einführung

Würden Sie ein Auto kaufen, das in Bezug auf Sicherheit und Haltbarkeit definitiv weniger gut ist als das Modell, das Sie kaufen wollten, nur weil das erste Fahrzeug etwas günstiger ist? Die Antwort auf diese Frage hängt offensichtlich vom Grad dieser beiden Unterschiede ab. Wenn die Sicherheit nur um 0,05% geringer und die Kosten um 20% geringer sind, würde ich – und ich erwarte, die meisten von Ihnen – wahrscheinlich ‚Ja, OK‘ sagen, aber wenn die Prozentsätze umgekehrt würden, würden wir alle ‚Nein, danke‘ sagen. Dieses Beispiel beschreibt, ob Sie es glauben oder nicht, das Problem der Nichtunterlegenheitsstudien aus der (zugegebenermaßen) einfachen und praktischen Sicht von uns Klinikern und – was noch wichtiger ist – unseren Patienten.

Wir werden häufig mit Papieren und Protokollen konfrontiert, die besagen, dass etwas ’nicht minderwertig‘ ist oder sein sollte. Ist das nur statistisches Zeug, das uns nicht so wichtig ist, oder ist es eine nützliche Möglichkeit, Behandlungen zu vergleichen, die unsere klinische Praxis beeinflussen können? Mit anderen Worten, sollten wir den methodischen Teil des Papiers oder Protokolls sorgfältig lesen, um zu verstehen, was ’nicht minderwertig‘ in jedem einzelnen Fall bedeutet, oder sollten wir einfach die Tatsache (oder die Hypothese) akzeptieren, dass die neue Behandlung ist oder könnte nicht zu viel schlechter sein als die alte?

Definitionsgemäß zielt eine Nichtunterlegenheitsstudie darauf ab, nachzuweisen, dass das Testprodukt um nicht mehr als eine kleine vorgegebene Menge schlechter ist als der Komparator. Dieser Betrag wird als Nichtunterlegenheitsmarge oder Delta bezeichnet. Wenn wir Nichtunterlegenheit zeigen sollen, müssen wir im Protokoll der Studie eine Nichtunterlegenheitsspanne angeben. Nach Abschluss der Studie darf das untere 95% -Konfidenzintervall der Differenz zwischen der Testbehandlung und dem Komparator die Delta-Grenze nicht überschreiten; das heißt, wir wollen zu 95% sicher sein, dass die Testbehandlung nicht schlechter ist als der Komparator um mehr als Delta, was wir aus klinischen Gründen akzeptiert haben. Gründe für die Annahme von Delta können geringere Toxizität, einfache Verabreichung und / oder geringere Kosten sein.

Es gibt zwei wichtige Fragen zu diesem Thema: Wer wählt die Marge? Und warum sollten wir keine echte Überlegenheitsstudie durchführen, einschließlich der mutmaßlichen Vorteile in einem kumulativen Ergebnis? Diese zweite Frage wurde in einem kürzlich erschienenen Artikel von Garattini und Bertelè eingehend erörtert , in dem die Autoren zu dem Schluss kommen, dass Nichtunterlegenheitsstudien normalerweise, wenn nicht immer, keine relevante klinische Frage stellen, sondern nur einen Platz auf dem Markt für das neue Medikament oder Gerät sichern. So gering ein Anstieg des relativen Risikos auch sein mag, dies impliziert unvermeidlich einen absoluten Überschuss an unerwünschten Ereignissen in der Bevölkerung, was unethisch ist. In der Tat kann es, wie im EMEA-Dokument von 2005 angegeben, sehr schwierig sein, eine Nichtunterlegenheitsspanne jeglicher Größe zu rechtfertigen, wenn die in Betracht gezogene Behandlung zur Verhütung des Todes verwendet wird, da die Diskussion über die Anzahl der zusätzlichen Todesfälle, die akzeptabel sind, ethisch sehr schwierig ist. Ich stelle mir vor, dass es schwierig wäre, einen Patienten zu finden, der, wenn er richtig informiert wäre, seine Zustimmung zur Behandlung mit einem Medikament geben würde, das zwar leichter einzunehmen ist, aber ein höheres Todesrisiko darstellen kann, selbst wenn das Risiko nur 1% höher ist.

Jedenfalls sind wir im klinischen Szenario häufig mit Situationen konfrontiert, in denen eine Art Nichtunterlegenheit akzeptiert werden könnte. Angenommen, Sie haben eine neue Formulierung von Acetylsalicylsäure, die Magennebenwirkungen fast vollständig beseitigt. Wenn wir zeigen würden, dass es der traditionellen Acetylsalicylsäure in Bezug auf die Prävention von Schlaganfällen, Myokardinfarkten und Todesfällen nicht unterlegen ist, könnten wir es natürlich unseren Patienten geben, die von diesem Wissen einen wichtigen Vorteil erhalten würden.

Das Problem ist also nicht die Philosophie der Nichtunterlegenheitsversuche an sich, sondern wer tatsächlich die Nichtunterlegenheitsgrenze wählt und warum. Im obigen Beispiel könnte Folgendes eine vernünftige Denkweise sein: Da die positive Wirkung des alten Arzneimittels 20% beträgt, das Risiko jedoch 5% beträgt, kann ich das neue Arzneimittel (von dem ich bereits weiß, dass es ein Risiko von 2, 5% aufweist) akzeptieren, wenn es nicht mehr als 2% weniger wirksam ist. Diese Art der Berechnung mit gesundem Menschenverstand hat nichts mit der komplexen (und manchmal kaum verständlichen) Bestimmung der Stichprobengröße zu tun, die in vielen kommerziell betriebenen Nichtunterlegenheitsprotokollen enthalten ist.

Ein weiterer Punkt, der klar gesagt werden muss, ist, dass die neue Behandlung Placebo überlegen sein muss. Normalerweise können wir darauf schließen, indem wir uns frühere Studien zu diesem Thema ansehen. Delta sollte jedoch klein genug sein, um eine Wirkung, die Placebo nicht überlegen ist, eindeutig auszuschließen. Wenn wir zum Beispiel aus früheren Studien wissen, dass Medikament A dem Placebo um 5-10% überlegen sein kann, müssen wir, wenn wir Medikament B mit A in einer Nichtunterlegenheitsstudie vergleichen möchten, ein Delta wählen, dessen niedrigeres Konfidenzintervall höher ist als 5% (das heißt, das neue Medikament kann nachweislich dem Placebo überlegen sein). Wie jeder sehen kann, ist dies nicht nur ein rein statistisches Problem, sondern ein klinisch wichtiges, und wir Kliniker müssen in die Diskussion und Entscheidung über die Wahl von Delta einbezogen werden .

Wenn wir mit Nicht-Minderwertigkeitsstudien konfrontiert werden, müssen wir Kliniker auch bedenken, dass diese Studien einige inhärente Schwächen aufweisen, die in Überlegenheitsstudien normalerweise nicht vorhanden sind. Zum Beispiel bedeutet die einfache Tatsache, dass das Ziel der Studie nicht darin besteht, einen wichtigen Unterschied zwischen den beiden Behandlungen aufzuzeigen, dass eine mäßig hohe Abbruchrate des Studienmedikaments den wahren Behandlungseffekt verschleiern kann, was die Feststellung von ‚kein Unterschied‘. Aus dem gleichen Grund kann die übliche Intention-to-Treat-Analyse das Ergebnis zugunsten der Nichtunterlegenheit verzerren, und normalerweise werden bei dieser Art von Studie sowohl Intention-to-Treat- als auch Pro-Protokoll-Analysen angefordert, und offensichtlich müssen die Ergebnisse in beiden Armen in die gleiche Richtung gehen. Es gibt auch andere statistische Probleme (d. H. Stichprobengrößenberechnung), auf die ich hier nicht im Detail eingehen werde.

Das Hauptproblem bei Nichtunterlegenheitsstudien ist immer, wie man eine angemessene Nichtunterlegenheitsspanne festlegt. Wenn wir also Papiere oder Protokolle lesen, die auf Nichtunterlegenheit basieren, müssen wir uns die richtige Frage stellen: Wie viel schlimmer ist es? Darauf sollte sofort eine weitere Frage folgen: Sind meine Patienten daran interessiert, eine weniger wirksame Behandlung angeboten zu bekommen, wenn sie einen anderen, klaren Vorteil bringt? Wenn die Antwort auf die erste Frage eine sehr niedrige Zahl ist und die Antwort auf die zweite Frage definitiv ja lautet, würde ich meinen Patienten diese neue, nicht minderwertige (oder besser gesagt, nur ein bisschen schlechtere) Behandlung empfehlen. Würdest du?

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