Resumen

Las calcificaciones aórticas abdominales (CAA) se correlacionan fuertemente con las calcificaciones de las arterias coronarias y pueden ser predictores de mortalidad cardiovascular. Investigamos si el tamaño, la forma y la distribución de los ACA están relacionados con la mortalidad y cómo funcionan dichos marcadores pronósticos en comparación con el marcador AC24 de última generación introducido por Kauppila. Método. Para 308 mujeres posmenopáusicas, se cuantificó el número de CAA y el porcentaje de aorta abdominal que ocupaban las lesiones en términos de área, área de placa simulada, grosor, cobertura de pared y longitud. Analizamos la reproducibilidad inter / intraobservador y la capacidad predictiva de mortalidad después de 8-9 años a través de regresión de Cox que condujo a cocientes de riesgo (HR). Resultado. El coeficiente de variación fue inferior al 25% para todos los marcadores. Los predictores individuales más fuertes fueron el número de calcificaciones () y el porcentaje de área simulada () de una placa calcificada, y, a diferencia del AC24 (), permitieron predecir la mortalidad también después de ajustar los factores de riesgo tradicionales. En un modelo combinado de regresión de Cox, los predictores complementarios más fuertes fueron el número de calcificaciones () y el porcentaje de área (). Conclusion. Los marcadores morfométricos de CAA cuantificados a partir de radiografías pueden ser una herramienta útil para la detección y el seguimiento del riesgo de mortalidad por ECV.

1. Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la causa predominante de muerte en Europa y Estados Unidos . Esto es a pesar de la aceptación general de que un estilo de vida saludable y el manejo de los factores de riesgo pueden prevenir el desarrollo de ECV . Además, dos tercios de las mujeres que mueren repentinamente de ECV no tienen síntomas previamente reconocidos . Por lo tanto, es esencial encontrar indicadores de riesgo cardiovascular eficaces y ampliamente aplicables que puedan inducir una intervención oportuna.

Las modalidades no invasivas actuales para la aterosclerosis por imágenes son radiografías, ultrasonido, tomografía computarizada (TC) e imágenes por resonancia magnética (RM) . El ultrasonido se utiliza para visualizar el grosor íntima-media de la carótida (TMI) porque se ha demostrado que el TMI carotídeo está asociado con la aterosclerosis y, por lo tanto, es un marcador de ECV. La TC multicorte es capaz de cuantificar el grado de calcificación de las arterias coronarias (CAC) con buena reproducibilidad , lo que proporciona una medida sólida del riesgo cardiovascular independientemente de los factores de riesgo tradicionales, como el tabaquismo, y potencialmente más potente que estos . Sin embargo, debido a la exposición relativamente grande a la radiación ionizante, no se recomienda el uso de TC de dosis clínica en exámenes de detección a gran escala, sino solo para ayudar en el tratamiento intervencionista de pacientes con riesgo intermedio . La TC de dosis bajas , por el contrario, podría utilizarse para evaluar calcificaciones coronarias con fines de cribado, y solo su costo es un factor limitante. La RMN es una modalidad no invasiva para evaluar la aterosclerosis en diferentes lechos vasculares. Sin embargo, las mediciones de RMN se ven desafiadas por el tamaño de las arterias más pequeñas, y especialmente la evaluación de las arterias coronarias es difícil debido a artefactos de movimiento cardíaco y respiratorio. Además, también la resonancia magnética todavía tiene que demostrar su rentabilidad para fines de detección.

Una alternativa al examen de calcificación de las arterias coronarias es evaluar la aorta abdominal, ya que es contraria a las arterias coronarias accesibles a través de radiografías. Las calcificaciones aórticas abdominales (ACA) son fuertes predictores de morbilidad y mortalidad cardiovascular , se correlacionan fuertemente con calcificaciones de arterias coronarias y, por lo tanto, pueden predecir el riesgo de problemas de arterias coronarias . La metodología más avanzada para estimar el riesgo de ECV a partir de radiografías aórticas lumbares es el score de calcificación aórtica abdominal (AC24) propuesto por el grupo de estudio Framingham . Una gran ventaja es que, por ejemplo, en el caso de las mujeres posmenopáusicas, la puntuación de CAA se puede realizar sin exposición adicional a la radiación ionizante ni coste, ya que estas imágenes se pueden obtener fácilmente en el cribado de osteoporosis .

Investigamos si los aspectos morfométricos de la información que se puede obtener de la TC, la RMN o el ultrasonido, como se describió anteriormente, también se podían obtener de nuevos marcadores de CAA cuantificados a partir de radiografías simples. Debido a la clasificación semicuantitativa de la puntuación AC24, tales marcadores podrían ser potencialmente más sensibles, en particular con respecto a la investigación de la importancia potencial de calcificaciones más pequeñas. Para ello, se trazaron los límites de los depósitos calcificados en la región aórtica lumbar y se cuantificó el número de depósitos calcificados, así como el porcentaje de aorta abdominal cubierta por calcificaciones en términos de área, área de placa simulada, grosor, cobertura de pared y longitud. Estos marcadores potenciales de CAA se evaluaron para determinar su precisión y su capacidad de predecir la mortalidad relacionada con ECV.

2. Materiales y Métodos

2.1. Población del estudio

Se seleccionaron 308 mujeres de entre las que participaron en el estudio PERF multicéntrico que se examinaron radiológicamente en 1992 y se examinaron de nuevo en 2001 en el estudio EPI de seguimiento . Elegimos aquellos cuyo intervalo entre la primera y la segunda visita clínica fue de 8-9 años, con estado vivo/mortalidad conocido, que eran posmenopáusicos y cuya aorta lumbar era visible en una sola radiografía al inicio y en el seguimiento. La información sobre el estado de mortalidad se obtuvo a través del Registro Central del Ministerio de Salud de Dinamarca, y las causas de muerte se agruparon en tres grupos: ECV, cáncer y otras causas. Los estudios fueron aprobados por el comité de ética local y los pacientes firmaron el término de consentimiento informado.

2.2. Se recogieron mediciones metabólicas y físicas

al inicio, información demográfica y parámetros de riesgo de ECV como edad, peso, estatura, índice de masa corporal (IMC), circunferencias de cintura y cadera, presión arterial sistólica y diastólica (PA), hipertensión tratada, diabetes tratada, tabaquismo, consumo regular de alcohol y café diario y actividad física semanal. Utilizando un analizador sanguíneo (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman – La Roche, Basilea, Suiza), se obtuvieron mediciones del perfil lipídico y de glucosa en ayunas (colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL (C-LDL), colesterol HDL (C-HDL) y apolipoproteína (ApoA y ApoB)).

Sobre la base de estas mediciones, se calcularon los marcadores de riesgo compuestos, la evaluación del riesgo coronario sistémico (SCORE) y la puntuación de Framingham. La PUNTUACIÓN es una combinación de la edad, el tabaquismo, los niveles de colesterol total y la presión arterial sistólica, mientras que la puntuación de Framingham está compuesta por las mismas variables más el HDL-C y el estado del tratamiento de la hipertensión.

2.3. Análisis radiográfico

Las imágenes de rayos X laterales de la aorta lumbar (L1-L4) se adquirieron en película en 1992 y 2001, respectivamente, y se digitalizaron en 2007/2008 utilizando un escáner DosimetryProAdvantage (Vidar, Herndon, EE .UU.), proporcionando una resolución de imagen de píxeles en una escala de grises de 12 bits con un tamaño de píxel de. Tres radiólogos entrenados, sin conocimiento previo de las condiciones de los pacientes, anotaron manualmente en las imágenes digitalizadas las esquinas y los puntos medios de las vértebras (L1-L4), las paredes de la aorta abdominal correspondientes y sus calcificaciones. Los tres radiólogos tenían diez, ocho y cinco años de experiencia. Utilizaron unidades de lectura radiológica (Sectra, Linköping, Suecia) y software de anotación implementado específicamente para esa tarea en Matlab (The MathWorks, Natick, EE.UU.), lo que les permitió cambiar el brillo y el contraste, acercar y alejar y editar contornos, como se ve en la Figura 1.

Figura 1.

Una anotación manual de los rayos X: en azul vemos distintas vértebra puntos, en el verde de la pared de la aorta, y en rojo las calcificaciones.

El AC24 se construyó proyectando el AACs a la pared de la aorta correspondiente. Luego, las secciones aórticas adyacentes a cada vértebra L1-L4 se clasificaron según el grado de ocupación de la lesión: 0 sin AAC, 1 para AACs ocupando menos de 1/3 de la pared que se proyectan en, 2 para AACs ocupar más de 1/3, pero menos de 2/3 en la proyección, y 3 2/3 o más de la ocupación de la pared. Un ejemplo de una puntuación de AC24 se puede ver en la Figura 2. Además de las puntuaciones de AC24 proporcionadas por los radiólogos, los contornos de las calcificaciones se utilizaron en un cálculo alternativo basado en computadora del AC24.

Figura 2

Una vista esquemática de AC24. El AC24 se construye proyectando el CAA a la pared de la aorta correspondiente.

Para todas las imágenes con calcificaciones, uno de los tres radiólogos diferentes realizó anotaciones. Para un subconjunto de 8 imágenes, dos radiólogos realizaron anotaciones dos veces para evaluar la precisión entre observadores e intraobservadores. El re-trazado se realizó cegado a los contornos anteriores y separado por aproximadamente seis a ocho semanas.

2.4. Marcadores de CAA

Los marcadores de CAA propuestos se calcularon automáticamente a partir de los contornos de depósitos calcificados en las radiografías asistidos por computadora por el radiólogo.i) Porcentaje de área: porcentaje del área de la aorta lumbar adyacente a L1-L4 ocupada por el AACS.(ii) Porcentaje de área simulada: tratamos de estimar el tamaño de la inflamación aterosclerótica subyacente a partir del área y la forma del CCA observado, ya que el análisis de rayos X solo puede visualizar el núcleo calcificado del CCA. La extensión de la inflamación aterosclerótica se simuló mediante una dilatación morfológica con un elemento de estructuración circular de radio de 200 píxeles (aproximadamente 8,9 mm). El tamaño del elemento estructurante se obtuvo mediante un estudio de parámetros en un subconjunto de datos, y se confirmó que era biológicamente sensible al compararlo con observaciones histológicas y de análisis de imágenes que estimaban que el tamaño de la inflamación aterosclerótica que rodea la placa calcificada estaba entre 3 mm y 5-10 mm. En la Figura 3 se muestra una ilustración de esta simulación por ordenador del área completa de la placa. El porcentaje de área simulada es el porcentaje de la aorta lumbar cubierta por las placas simuladas, que incluyen el núcleo calcificado y el área inflamada simulada.

Figura 3

a la Izquierda: esquema de una visualización de una placa similar a lo que puede ser visto en la histología. La placa calcificada (azul claro) está rodeada por un área de tejido necrótico (gris). Derecho: el área simulada intenta imitar el área de tejido necrótico (verde) como se ve en histología por una dilatación morfológica (visualizada por círculos) de la placa calcificada (azul claro).

(iii) Porcentaje de espesor: el espesor promedio de los ACA a lo largo de la pared de la aorta en relación con el ancho de la aorta.iv) Porcentaje de pared: porcentaje de la pared de la aorta lumbar anterior y posterior cubierta por un AACs.v) Porcentaje de longitud: fracción de la longitud de la aorta en la que estaban presentes los ACA en cualquier posición (anterior, posterior o interna).vi) Número de depósitos calcificados: el número de ACA distintos visibles entre L1 y L4 en cada radiografía.

Examinamos el grado en que estos marcadores podían establecerse de manera confiable sobre la base de anotaciones manuales de imágenes radiográficas y evaluamos su asociación con la mortalidad, también cuando se ajustaron para marcadores metabólicos o físicos.

2.5. El análisis estadístico

se utilizó el coeficiente de concordancia de Kendall para evaluar el nivel de concordancia entre los marcadores AC24 de imágenes calcificadas realizados por radiólogos directamente en las radiografías originales y los marcadores AC24 por computadora, basados en los esquemas de anotación del radiólogo.

Para medir la variabilidad interobservador e intraobservador de las anotaciones manuales de los radiólogos en las 8 imágenes asignadas específicamente para este fin, se utilizó el Índice Jaccard (). Calculamos la relación del área identificada como calcificada en dos contornos, dividida por el área identificada como calcificada en al menos un contorno: dónde y son anotaciones binarias. El Índice Jaccard varía de 0 para ningún acuerdo a 1 para un acuerdo completo. Por lo general, el de Cohen se usaría para medir el acuerdo entre evaluadores para elementos categóricos como píxeles. Sin embargo, las estadísticas estarán dominadas por la gran clase de píxeles no calcificados, y los marcadores de píxeles individuales no pueden considerarse estadísticamente independientes.

La variabilidad inter e intraobservador de los marcadores de CAA calculados a partir de los contornos del radiólogo se analizó en las 8 imágenes mediante los coeficientes medios de variación (CV).

El poder predictivo de la mortalidad en términos de razón de riesgos por cambio de desviación estándar (HR) de las puntuaciones individuales de CAA se analizó mediante regresión de Cox , donde la variable de desenlace fue la hora de muerte y los sobrevivientes fueron censurados a la derecha. Este análisis se realizó en marcadores no ajustados, así como en marcadores ajustados con tres conjuntos diferentes de variables biológicas: (a) un modelo que consiste en la edad, el estado de tabaquismo y los niveles de triglicéridos, (b) la PUNTUACIÓN y (c) las puntuaciones de Framingham. Se ajustó combinando las variables biológicas de cada conjunto en una nueva variable mediante un pesaje lineal con sus pesos derivados mediante una regresión de Cox. Esta nueva variable se incluyó en otro modelo de regresión de Cox para el marcador de imagen que queríamos ajustar. El peso resultante para el marcador de imágenes determina el poder pronóstico biológicamente ajustado.

Para analizar la complementariedad de los marcadores de CAA, se construyó un modelo de regresión de Cox de eliminación escalonada hacia atrás con todos los marcadores de CAA. Los marcadores menos significativos se eliminaron sucesivamente hasta que solo se dejaron los marcadores con valores significativos (). De esta manera, se identificaron marcadores individuales que se complementaban entre sí y proporcionaban información complementaria.

3. Resultados

Los datos consistieron en imágenes basales tomadas en 1992 de 308 sujetos. De estos, 121 sujetos no presentaban calcificaciones al inicio del estudio ni en el seguimiento. De los 187 sujetos restantes, 52 habían muerto antes del seguimiento debido a cáncer (), ECV () u otras causas (), y 135 sujetos sobrevivientes tenían diversos grados de calcificación aórtica abdominal al inicio o al seguimiento. En la Figura 4 se presenta un resumen esquemático de la población del estudio, mientras que en la Tabla 1 se presenta un resumen de las mediciones físicas y metabólicas.

Figure 4

A schematic overview of the study population.

Las puntuaciones radiológicas y computarizadas de AC24 para las 135 imágenes calcificadas estuvieron en excelente concordancia (Kendall’s , ).

En el conjunto de 8 imágenes con cuatro anotaciones cada una, el índice de Jaccard medio entre los contornos de CAA de los radiólogos fue (0,24–0,79) para la variación intraobservador y (0,29–0,73) para la variación interobservador, para un ejemplo, ver Figura 5. Los dos radiólogos tuvieron una variabilidad intraobservador de (0,24-0,65) y (0,38–0,79), respectivamente. Los valores de CV para la precisión del marcador de CAA en el mismo conjunto de 8 imágenes estaban entre 12.5% and 24.9% (Table 2).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 5

An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.

Los valores medios y las desviaciones estándar respectivas de cada uno de los marcadores de CAA se pueden encontrar en la Tabla 3. Hubo una clara diferencia entre las medias en los grupos de muerte por ECV y muerte por cáncer en comparación con los sobrevivientes.

La tabla 4 muestra que el porcentaje de área simulada y el número de calcificaciones (ENT) tienen el mayor poder predictivo individual (, y , ) para la mortalidad por ECV. Su razón de riesgos está entre 2,0 y 2,96 y 1,76 y 2,44, respectivamente, para el grupo de ECV-muerte y entre 1,68 y 2,32 y 1,69 y 2,28, respectivamente, para el grupo combinado de ECV/muerte por cáncer. Todas las razones de riesgo son significativamente diferentes de unity () antes y después de ajustar para tres modelos biológicos diferentes. La potencia predictiva individual no ajustada del AC24 es menor (,). Después del ajuste para los tres modelos biológicos diferentes, la significación de los cocientes de riesgo para AC24 se reduce y, en algunos casos, se elimina, lo que da lugar a un cociente de riesgo entre 0 y 1,66 para el grupo de ECV-muerte y entre 1,29 y 1,64 para el grupo de ECV/muerte por cáncer.

Los resultados del poder predictivo combinado de los siete marcadores de imagen para el grupo de ECV y ECV/cáncer se pueden ver en la Tabla 5. Al combinar los marcadores en un modelo de regresión de Cox, solo el porcentaje de área y las ENT permanecieron significativas (,).

4. Discusión

Se evaluó si la puntuación manual del AC24 de un radiólogo se correlacionaba con una puntuación computarizada del AC24 derivada del esquema manual de calcificaciones de un radiólogo en una radiografía digitalizada. El coeficiente de concordancia de Kendall mostró que los dos puntajes estaban en excelente acuerdo. Además, se evaluó la variabilidad inter e intraobservador de las anotaciones manuales utilizando el Índice de Jaccard y los coeficientes de variación de los marcadores de CAA, incluido el AC24. Aunque el Índice de Jaccard mostró que la variación en los depósitos calcificados delineados era alta, los coeficientes de variación para el AC24 y los otros marcadores de CAA basados en los contornos fueron relativamente bajos. Estos resultados demostraron que, a pesar de que el trazado de las placas individuales es una tarea difícil, los marcadores resultantes basados en las anotaciones proporcionaron mediciones razonablemente precisas.

En el curso del estudio de 8 a 9 años de duración, murieron 52 personas, de las cuales 20 murieron por causas relacionadas con ECV y 27 por cáncer. Los modelos de regresión de Cox mostraron correlaciones similares con ECV y mortalidad por ECV/cáncer para los diferentes marcadores. Dado que el cáncer y las ECV tienen muchos factores patogénicos superpuestos, esto no es una sorpresa. El porcentaje de área simulada y el número de depósitos calcificados podían predecir individualmente la muerte por ECV y ECV/cáncer y contenían información adicional para la mortalidad por ECV incluso después de ajustes por edad, triglicéridos y colesterol, y el modelo de puntuación y la puntuación de Framingham. Por lo tanto, en este estudio post hoc, predijeron la mortalidad por ECV independientemente de los factores de riesgo tradicionales, en contraste con la AC24. Una razón para esto podría ser que el AC24 no discrimina entre la gravedad y la propagación de las calcificaciones individuales.

El riesgo de muerte por infarto de miocardio (IM) puede estar relacionado con el número de placas activas . Durante el desarrollo de la placa, las placas más pequeñas se convierten en lesiones complicadas más grandes que se rompen o se convierten en placas estables . Las placas más pequeñas cargadas de lípidos con alto recambio han sido identificadas como las más propensas a romperse y consecuentemente en el IM . Por lo tanto, un gran número de calcificaciones más pequeñas puede indicar un mayor riesgo de ruptura que pocas calcificaciones grandes y estables en la misma área. Las técnicas para medir diferentes aspectos de las placas, como el tamaño, la distribución y el número, se capturan en parte por el porcentaje de área simulada y el número de depósitos calcificados. Este mayor énfasis en el número de calcificaciones, en lugar de la carga total de calcio, puede reflejar aspectos de vulnerabilidad que ayudan a mejorar la predicción de mortalidad por ECV observada en este trabajo.

El modelo de combinación de regresión de Cox mostró que, al combinar todos los marcadores de CAA en un modelo y eliminar los marcadores que no contribuyen significativamente al marcador combinado, solo se mantuvo el porcentaje de área y el número de depósitos calcificados. Esto demuestra que estos dos marcadores de CAA ofrecen información complementaria y altamente significativa sobre el riesgo de muerte. La complementariedad del porcentaje de área y el número de calcificaciones sugiere que el tamaño y la propagación de las calcificaciones juegan un papel importante en la aterosclerosis.

el tamaño de La muestra es una limitación del presente estudio. La población relativamente pequeña con solo 20 muertes por ECV, una representación limitada de la etnia y el género y una mezcla de causas de muerte pueden limitar la generalización de nuestros resultados. Por lo tanto, los hallazgos presentados necesitan ser validados en estudios más amplios e independientes. Una limitación de los marcadores propuestos podría ser el costo de las anotaciones manuales, pero se han hecho esfuerzos para automatizar las anotaciones de los depósitos calcificados .

En comparación con los marcadores de ECV obtenidos con otras modalidades de imagen, como el TMI carotídeo o el CAC, una clara ventaja del uso de radiografías estándar es la disponibilidad de estudios de detección de osteoporosis a gran escala y de larga duración . Por ejemplo, esos datos históricos se utilizaron para verificar los marcadores de CAA desarrollados y pueden mejorar la comprensión de los factores de riesgo de muerte por ECV. La aplicabilidad clínica de los marcadores de CAA puede aumentar si se utilizan las mismas radiografías para la detección de osteoporosis y la evaluación del riesgo de ECV.

Mientras que el AC24 captura información esencial sobre la CAA, los resultados demuestran que algunos de estos nuevos marcadores morfométricos de CAA pueden capturar información complementaria. Por lo tanto, los marcadores radiográficos de CAA propuestos pueden permitir una mejor detección y vigilancia del riesgo de mortalidad por ECV.