ARTÍCULO DE REVISIÓN
El aluminio como factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer
Pricilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana Inés Segura-MuñozIII
RESUMEN
El objetivo del estudio fue condensar la evidencia científica existente sobre la relación entre la exposición al aluminio (Al) y el riesgo Enfermedad de Alzheimer (EA), evaluando sus efectos a largo plazo en la salud de la población. Se realizó una revisión sistemática de la literatura en dos bases de datos, MEDLINE y LILACS, entre 1990 y 2005, utilizando los unitarios: «Exposición al aluminio y Enfermedad de Alzheimer» y «Aluminio y riesgo de Enfermedad de Alzheimer». Después de la aplicación de la Prueba de Relevancia, se seleccionaron 34 estudios, de los cuales el 68% estableció una relación entre Al y EA, el 23,5% no fue concluyente y el 8,5% no estableció una relación entre Al y EA. Los resultados mostraron que la Ea está asociada a varios procesos neurofisiológicos que son responsables de la degeneración característica de la EA. A pesar de las polémicas existentes en todo el mundo sobre el papel de la Al como factor de riesgo para la EA, en los últimos años, la evidencia científica ha demostrado que la Al está asociada con el desarrollo de la EA.Descriptores: Enfermedad de Alzheimer; aluminio; factores de riesgo
INTRODUCCIÓN
El aluminio (Al) es un metal común en el medio ambiente y uno de los más abundantes en la corteza terrestre. La Al se libera en el medio ambiente por procesos naturales de erosión del suelo, erupciones volcánicas y acciones antropogénicas. La bauxita es la fuente más importante, ya que contiene un 55% de óxido de Al.
La mayor parte de la ingestión de Al se proporciona a través de los alimentos de diferentes maneras: alimentos contaminados por Al, agua y alimentos industrializados que contienen Al como conservante y/o colorante.
Aunque los alimentos son una fuente importante de ingestión de Al, es el agua la que presenta una mayor biodisponibilidad para ser absorbida por el intestino(1). Las sales de Al se utilizan en gran medida como coagulantes para reducir la materia orgánica, la turbidez y los microorganismos presentes durante el tratamiento del agua superficial, que presenta la mayor cantidad de partículas en suspensión. Este uso, aunque útil para el tratamiento del agua en muchas ciudades, puede aumentar la concentración de Al en el punto final de consumo(2).
Algunos estudios señalan la presencia de Al en el agua potable y en los alimentos como uno de los agentes etiológicos de las enfermedades mentales. También existe la hipótesis de que la exposición a este elemento representa un riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer(1).
En 1965, se notificó una inoculación intracerebral de fosfato de Al en conejos. Resultó en degeneración neurofibrilar significativamente similar a la degeneración neurofibrilar de la Enfermedad de Alzheimer (EA), lo que llevó a la suposición de que existe una relación entre la AL y la EA. En 1973 se publicó el primer artículo que evidenciaba un aumento de la concentración de Al en pacientes con EA (3).
La EA es un trastorno neurodegenerativo prevalente en la población senil. Se caracteriza clínicamente por la pérdida progresiva de la memoria y otras capacidades cognitivas y patológicamente por pérdida neuronal severa, proliferación glial y placas amiloides compuestas de proteína β-amiloide (Aß) rodeada de terminaciones nerviosas degeneradas y enredos neurofibrilares(4). Esta patología se diagnostica cuando se excluyen otras causas de demencia, ya que solo la necropsia permite establecer un diagnóstico definitivo de EA(5).
La EA es probablemente el resultado de un proceso multifactorial en el que se incluyen componentes genéticos y ambientales. Se supone que las características genéticas individuales modulan las exposiciones ambientales. Los factores de riesgo ambiental relacionados con el desarrollo de EA incluyen la exposición a Al, uno de los factores de riesgo ambiental potenciales más estudiados. La EA también se ha relacionado con otros factores de riesgo, como el riesgo químico relacionado con la reducción de neurotransmisores, que sería responsable del rendimiento intelectual y conductual en el cerebro de los pacientes con EA(6).
Otro factor de riesgo es el gen de susceptibilidad a la apolipoproteína E, que está relacionado con la EA(5). Algunos investigadores creen que las alteraciones en las neuronas del envejecimiento pueden conducir a una respuesta autoinmune, dando origen a la EA(6).
También existe una hipótesis de asociación con alteraciones en la barrera hematoencefálica y con lesión cerebral grave, que conducen a una pérdida de conciencia y eventual desarrollo de EA(6). La edad y los antecedentes familiares de demencia aparecen como los factores de riesgo más importantes en la etiología de la enfermedad.
Teniendo en cuenta que hay una pérdida natural de la capacidad de respuesta inmune durante el proceso de envejecimiento, el desarrollo de patologías es más frecuente y más severo en personas de edad. Además, hay factores extrínsecos, estilo de vida, condición socioeconómica y factores psicosociales y ambientales que determinan alteraciones funcionales, celulares y moleculares, que conducen a una disminución del equilibrio homeostático y, en consecuencia, a una mayor predisposición a las enfermedades(7).
Los datos demográficos y epidemiológicos indican el envejecimiento de la población en todo el mundo. Se estima que el número de personas afectadas por la EA en el mundo superará los 26 millones; en Brasil, las estimaciones se refieren a alrededor de 500 mil personas. La prevalencia de la enfermedad oscila entre 1.el 4% de los individuos entre 65 y 69 años y el 20,8% de los entre 85 y 89 años, alcanzando aproximadamente el 38,6% de los entre 90 y 95 años(7). La EA representa el 70% del conjunto de enfermedades que afectan a la población geriátrica.
Este artículo condensó la evidencia científica existente de la relación entre la exposición a Al y el riesgo de desarrollo de EA a partir de resultados de investigación publicados entre 1990 y 2005, utilizando una técnica de revisión bibliográfica reproducible llamada Revisión Sistemática de Literatura.
METODOLOGÍA
La revisión sistemática de la literatura se realizó de acuerdo con una secuencia de pasos descritos en la Figura 1.
La relación entre la exposición a Al y el riesgo de desarrollar EA fue el foco de este estudio. La búsqueda de literatura se realizó en publicaciones entre 1990 y 2005, en dos bases de datos, MEDLINE y LILACS. Los artículos fueron identificados a través de los unitarios: Exposición al Aluminio y Enfermedad de Alzheimer, y Aluminio y Riesgo de Enfermedad de Alzheimer.Para la selección de los estudios se utilizaron los criterios definidos en la Prueba de Relevancia. Solo los estudios que respondieron positivamente a todos los criterios de inclusión participaron en la Revisión Sistemática de la Literatura. Estos criterios son: a) ¿El estudio se refiere a la toxicidad por EA y/o Al? ; b) ¿Aborda agentes etiológicos potenciales o factores de riesgo para el desarrollo de EA?; c) ¿Se publicó entre enero de 1990 y diciembre de 2005?; d) ¿Se publicó en inglés, Español, Portugués o francés?
La búsqueda en las bases de datos y la aplicación de la Prueba de Relevancia, tanto a resúmenes como a textos completos, fueron realizadas por dos investigadores de forma independiente, con el objetivo de asegurar la objetividad del método. La Prueba de Relevancia se aplicó dos veces. Primero se aplicó a los resúmenes y, a continuación, se seleccionaron los artículos que participarían preliminarmente en el estudio(8). Después de eso, todos los artículos completos fueron recolectados para la aplicación de la segunda Prueba de Relevancia. Después de la lectura completa del estudio, se confirmó su inclusión o exclusión en el estudio. Ante las divergencias en cuanto a la inclusión o exclusión de algunos estudios, se consultó a un tercer investigador, de acuerdo con las recomendaciones de la Fundación Cochrane. Las revisiones bibliográficas, editoriales o comunicaciones no se incluyeron en la Revisión Sistemática de la Literatura.
Una vez seleccionados los textos completos, la información fue analizada y organizada en tablas sinópticas, presentando la referencia bibliográfica. Por lo tanto, la evidencia experimental existente sobre la relación entre la exposición a la Ea y el riesgo de desarrollar EA se condensó a partir de los resultados de este estudio.
RESULTADOS
En esta búsqueda se obtuvieron 174 estudios relacionados con el tema. Después de la aplicación de la Prueba de Relevancia, se seleccionaron 69 estudios y se excluyeron 16 por no incluir resúmenes, 40 no respondieron afirmativamente a todas las preguntas de la Prueba de Relevancia, 43 fueron artículos de revisión y 6 comentarios. De los 69 estudios seleccionados a través de la primera aplicación de la Prueba de Relevancia, se obtuvieron 46 textos completos.
Se revisaron y analizaron los 46 textos completos, con el objetivo de identificar el tipo de relación entre Al y EA. Después de la segunda aplicación de la Prueba de Relevancia, se seleccionaron 34 estudios y se excluyeron 12 artículos: dos fueron comentarios, seis no respondieron afirmativamente a todas las preguntas de la Prueba de Pertinencia y cuatro fueron revisiones. De los 34 artículos seleccionados para el estudio, el 68% (23 estudios) estableció una relación entre Al y EA, el 23,5% (8 estudios) no presentó datos concluyentes y el 8,5% (tres estudios) no estableció ninguna relación entre Al y EA. En la Tabla 1 se muestran los estudios que no presentaron datos concluyentes o que no establecieron una relación entre Al y EA y en la Tabla 2 se presentan los artículos que establecieron una relación entre Al y EA.
DISCUSIÓN
A pesar de la importancia epidemiológica, social y económica de la EA en el mundo, este estudio evidenció que se han publicado pocos estudios sobre este tema en América Latina. Casi todos los estudios seleccionados se originaron en Europa, Estados Unidos, Canadá o Asia; solo uno de los estudios seleccionados es de América Latina, específicamente de Brasil.
De acuerdo con la Revisión Sistemática de la Literatura, la EA se asocia con una reducción general del tejido cerebral, con pérdida localizada de neuronas, principalmente en el hipofield y el cerebro anterior basal. Un estudio experimental realizado con ratones tratados con Al demostró una reducción estadísticamente significativa en su peso cerebral(9). Dos aspectos microscópicos son típicos en la EA, las placas amiloides extra celulares, también llamadas placas seniles, que consisten en depósitos extra celulares de proteína Aß, y los enredos intraneurónicos neurofibrilares que consisten en filamentos de una forma fosforilada de una proteína asociada a microtubos (Tau). La alteración en el procesamiento de la proteína Aß a partir de su precursor, APP (proteína precursora amiloide), se reconoce como una característica esencial en la patogenia AD(10).
Hay dos tipos de proteína Aß, Aß40 y Aß42. La proteína Aß40 se produce normalmente en pequeñas cantidades, aunque la Aß42 presenta una superproducción debido a mutaciones genéticas. Ambas proteínas se agregan para formar placas amiloides. Sin embargo, el Aß42 presenta una mayor tendencia a hacer esto que el Aß40, constituyendo el principal responsable en la formación de placas amiloides. El Aß40 y el Aß42 se producen por escisión proteolítica de una proteína amiloide precursora, la APP, una proteína de membrana más grande y normalmente expresada por muchas células, incluidas las neuronas del sistema nervioso central (10). Las mutaciones de genes APP facilitan la formación de Aß, especialmente el Aß-42 (Figura 2), con el consiguiente aumento de la formación de placas amiloides(10). Se ha observado que la Al aumenta la neurotoxicidad de la proteína Ab, la degeneración de las neuronas expuestas a ella y también la agregación de la proteína Aß(11).
La proteína Tau se fosforila anormalmente en la EA y se deposita intracelular bajo la forma de filamentos helicoidales emparejados con un aspecto microscópico característico. Cuando la célula muere, estos filamentos se agregan como enredos extracelulares neurofibrilares. Hay una fuerte influencia de los iones de Al en la fosforilación que puede ser la causa, porque los enredos neurofibrilares contienen microtúbulos hiperfosfolados asociados a la proteína Tau. Es posible que la fosforilación Tau se intensifique por la existencia de placas miloideas. Su fosforilación compromete el rápido transporte axonal, un proceso que depende del microtúbulo(10).
El aumento de la concentración de Al favorece la formación de proteína Tau y, en consecuencia, la formación de enredos neurofibilares(12). En un estudio anterior se descubrió que las placas amiloides están rodeadas por células reactivas gliales, por lo que la exposición al Al puede activar los procesos oxidativos de las células gliales, que a su vez pueden dañar indirectamente la integridad de las neuronas(13).
La degeneración neuronal observada en la EA también puede ocurrir debido al estrés oxidativo. El estrés oxidativo se refiere a condiciones como la hipoxia, caracterizada por mecanismos de protección comprometidos, a medida que las neuronas se vuelven más susceptibles a lesiones excitotóxicas. El estrés oxidativo es inducido en cerebros expuestos a Al(10).
Se demostró en un estudio epidemiológico que los individuos que solían ingerir alimentos con alto contenido de Al presentaban un riesgo dos veces mayor de desarrollar EA(14).
Los estudios muestran que los ratones con exposición prolongada a la sal soluble de Al pueden desarrollar EA, con pérdida selectiva de neuronas y la función colinérgica. La Al también disminuye la transmisión de acetilcolina y atenúa su liberación, causando la reducción de los reflejos. La Al aparece como un reductor de la actividad neuronal, mostrando similitud con la disminución de la acción colinérgica en la EA. La Ia conduce a alteraciones de comportamiento solo en conejos viejos, no en los jóvenes. Por lo tanto, los cerebros maduros son más susceptibles a la toxicidad de Al que los inmaduros(15).
CONSIDERACIONES FINALES
Los resultados muestran que el 68% de los estudios analizados presentan la Al como uno de los factores de riesgo para la EA, confirmando y describiendo los mecanismos toxicológicos a través de los cuales la Al afecta el tejido nervioso.
En este estudio, se destaca la necesidad de comprender la importancia de los factores ambientales, especialmente la exposición a Al, como determinantes en el proceso salud-enfermedad de la población, enfatizando su potencial para afectar, positiva o negativamente, los procesos naturales de envejecimiento.
Se verificó a través de una evaluación general de estudios que, según un grupo importante de investigadores, la Ea afecta a varios procesos neurofisiológicos, responsables de la degeneración característica de la EA. Por lo tanto, la evidencia científica ha demostrado que, en los últimos años, la Al se ha asociado con el desarrollo de EA. Así, la prevención de la exposición a determinados factores ambientales como la Ea, entre otros, podría disminuir la incidencia de enfermedades crónicas degenerativas como la EA, que en los últimos años ha adquirido gran importancia para la salud colectiva en todo el mundo.
RECONOCIMIENTOS
Este estudio fue financiado por el CNPq a través de la concesión de la beca científica de pregrado CNPq/PIBIC (Proceso N° 111339/2004-9) y el Programa CAPES-ProDoc / CAPES (Proceso N° 00023/03-5).
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10. Hang HP, Dale MM, Ritter M. Farmacología. 4th ed. Río de Janeiro( RJ): Guanabara Koogan; 2001.
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