El tratamiento quirúrgico de metástasis hepáticas en pacientes con tumores neuroendocrinos

Introducción

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias heterogéneas de crecimiento lento, que por lo general se ven con un pronóstico favorable. Este grupo de neoplasias heterogéneas se define como tumores no funcionales que a menudo se relacionan con metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico o tumores funcionales que secretan hormonas peptídicas. Estas hormonas podrían causar patrones característicos de síntomas, como enrojecimiento, diarrea y palpitaciones. Los TNE son relativamente poco frecuentes, con un rango de incidencia de 2,5 a 5,3 por 100.000 (1). Principalmente, los TNE surgen del tracto neuroendocrino gastro-entero-pancreático. Los tumores neuroendocrinos gastro-entero-pancreáticos (TNE-GEP) pueden ser tumores carcinoides, que surgen de las células endocrinas del tracto gastrointestinal, o tumores neuroendocrinos pancreáticos (2).

En 2010, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el sistema de estadificación de Metástasis Ganglionares Tumorales (TNM) de la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos (ENETS) y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) reconocieron un nuevo sistema de clasificación que identificó tres clases de tumores (G1, G2, G3) definidos por el índice proliferativo (evaluado por el índice mitótico o Ki 67). Si bien la mayoría de los TNE se reconocen como tumores bien diferenciados (G1, G2), los carcinomas neuroendocrinos pertenecen a la categoría G3 (3).

Después de los ganglios linfáticos, el hígado es el sitio predominante para las metástasis de TNE. Las metástasis hepáticas sincrónicas se presentan en 75-80% de los pacientes, lo que es un factor pronóstico adverso clave. Cuando es factible, el manejo quirúrgico agresivo tanto del tumor primario como de las metástasis hepáticas mejora ampliamente las tasas de supervivencia general (4-6). Los tumores neuroendocrinos hepáticos primarios son extremadamente raros y se diagnostican por exclusión de otros tumores primarios. Al igual que con las metástasis, el tratamiento principal de los TNE hepáticos primarios es la resección quirúrgica (7,8).

Actualmente, hay muchas opciones terapéuticas para los TNE metastásicos. Esto incluye cirugía (p. ej., resección abierta, resección laparoscópica, trasplante de hígado), terapia médica (por ejemplo, quimioterapia, bioterapia con análogos de somatostatina e interferón, técnicas de ablación térmica (por ejemplo, ablación por radiofrecuencia (ARF), ablación por microondas, crioterapia) y embolización mediante embolización transcatéter, quimioembolización o radioembolización.

La ARF es una opción paliativa que tiene como objetivo la citorreducción y el control de los síntomas hormonales. En consecuencia, se sugirió ARF laparoscópica cuando fracasaron otras modalidades de tratamiento, como quimioterapia, análogos de somatostatina, quimioembolización y resección. Akyildiz et al. se informó de una de las experiencias prospectivas más grandes con ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas neuroendocrinas. Los criterios de selección recomendados por Akyildiz para este estudio incluyen el tamaño máximo del tumor de 10 cm, el número máximo de tumores de quince y el compromiso hepático de menos de 20%. El alivio de los síntomas se logró en el 97% de todos los pacientes tratados con ARF laparoscópica (9). Además, Berber y Siperstein demostraron que no había un aumento significativo de la morbilidad con casos de ablación repetida. Esto apoya el concepto de que la ARF laparoscópica se puede realizar de forma repetida en caso de recurrencia (10).

Además del análisis histopatológico y la evaluación clínica, el perfil bioquímico desempeña un papel importante en el diagnóstico de los TNE. Ácido 5-hidroxiindoleáctico (5-HIAA) sérico un producto de la descomposición de la serotonina se puede medir en una muestra de orina obtenida durante 24 horas, es altamente específico para TNE. Sin embargo, la insensibilidad de los niveles de 5-HIAA requiere la medición de otras hormonas peptídicas circulantes, como la cromogranina A, la cromogranina A es un marcador 100% específico y altamente sensible para los TNE (11-13). Por otro lado, los tumores específicos se caracterizan por hormonas específicas como el insulinoma pancreático, que se asocia con niveles elevados de Insulina y péptido c; esto también es cierto en el caso del gastrinoma y la gastrina. Otros marcadores son comunes a todos los TNE, como la sinaptofisina, la enolasa neuronal específica (NSE) y la calcitonina (4,14,15).

Las técnicas de imágenes desempeñan un papel importante en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con metástasis hepáticas, lo que incluye la gammagrafía de receptores de somatostatina, la tomografía computarizada y las imágenes de RM. Estas técnicas ayudan a detectar la presencia de metástasis hepáticas para estimar las características de la masa, la distribución y la ubicación en los vasos principales. Desafortunadamente, todas estas técnicas no lograron identificar metástasis hepáticas de tamaño insuficiente (es decir, tumores <0,5 cm de diámetro).

Esta discusión se centra en los tratamientos quirúrgicos de las metástasis hepáticas de los TNE y examina todas las formas de resección quirúrgica, así como el trasplante de hígado.

Resección quirúrgica abierta

En general, los pacientes con TNE con metástasis hepática se presentan de una de dos maneras: (I) enfermedad hepática considerable con síndrome carcinoide que necesita citorreducción o (II) enfermedad limitada potencialmente curable con resección curativa agresiva. Numerosos estudios han confirmado que la resección hepática completa para metástasis hepáticas ha mejorado significativamente la supervivencia a largo plazo en comparación con otros tratamientos conservadores (5,6,16-18).

La resección quirúrgica agresiva aumenta a 100% la supervivencia a 5 años de los TNE con metástasis hepática solitaria. Donde los TNE metastásicos diseminados sufren una tasa de supervivencia de 51% a 5 años después de la resección quirúrgica (19). Múltiples factores, como el sitio del tumor primario, el grado histológico y los sitios metastásicos distintos del hígado, desempeñan una función importante en la supervivencia general (20,21). El abordaje quirúrgico utilizado depende de la distribución de las metástasis. En la metástasis unilobar, la resección del tumor primario y la metástasis hepática se pueden completar de forma sincrónica, mientras que la metástasis bilobar a menudo requiere resección incompleta del lóbulo izquierdo y ligadura de la vena porta derecha, seguida de resección del lóbulo derecho en un enfoque de dos pasos (22).

La resección del tumor primario y los ganglios linfáticos mesentéricos adyacentes confiere aumentos significativos en la tasa de supervivencia. La preocupación principal sobre la cirugía agresiva es la seguridad del paciente, la hepatectomía en combinación con resecciones abdominales puede asociarse con morbilidad y mortalidad significativas, especialmente la pancreatectomía sincrónica (23). Hill et al. reportaron una mejora en la supervivencia. cuando la resección hepática se combina con la resección de TNE pancreáticos. Sin embargo, este estudio ha sido criticado por un sesgo de selección significativo (24).

Las reducciones significativas en los biomarcadores están asociadas con el alivio de los síntomas y el control de la enfermedad. Sin embargo, en caso de metástasis hepáticas múltiples no resecables, ningún ensayo clínico aboga por la cirugía sobre otras modalidades. Además, se notificó recidiva de la enfermedad después de la resección de metástasis hepática (25).

El manejo quirúrgico con SSAs está indicado para evitar crisis carcinoides intra y postoperatorias. Esto es especialmente crítico en el caso de tumores funcionales metastásicos que a menudo se caracterizan por síndrome carcinoide (26).

La colecistectomía profiláctica durante la exploración abdominal está indicada en pacientes con TNE con metástasis hepáticas. Esta estrategia está indicada para evitar cálculos biliares asociados con el tratamiento a largo plazo con somatostatina y prevenir la necrosis de vesícula biliar debida a la embolización de la arteria hepática para metástasis hepáticas (27).

Cirugía laparoscópica mínimamente invasiva

La obesidad y el hígado graso a menudo se consideran obstáculos importantes en la resección quirúrgica de TNE hepáticos metastásicos. Las lesiones metastásicas son con frecuencia numerosas y extremadamente vasculares, más del 90% de las lesiones metastásicas hepáticas son suministradas por la arteria hepática, lo que hace que la resección sea más difícil desde el punto de vista técnico. Esto podría explicar la tendencia hacia enfoques menos invasivos para los tumores TNE hepáticos metastásicos, como la embolización arterial (28,29).

La resección hepática laparoscópica se ha convertido en el enfoque quirúrgico preferido para muchos cirujanos debido a la reducción del tiempo quirúrgico, la disminución de la pérdida de sangre y la menor transfusión de sangre, además, la estancia hospitalaria general también se redujo drásticamente, lo que demostró una mejora y reanudación más tempranas de las funciones fisiológicas (30-32). Esto es más notable en pacientes obesos. En segundo lugar, se ha demostrado que la hepatectomía laparoscópica es oncológicamente sólida, equivalente a la cirugía abierta (32).

En la resección laparoscópica de hígado, los cirujanos deben mantener posiciones en lados opuestos del paciente. En el caso de tumores del lado izquierdo, el cirujano primario está en el lado derecho del paciente. Esta posición permite que el cirujano primario coloque su mano derecha debajo del segmento lateral izquierdo, lo que permite la retracción inferior del hígado para la incisión y división de los accesorios coronarios. El dispositivo de asistencia manual se inserta en el cuadrante midabdominal derecho adyacente al puerto de la línea media (Figura 1). Durante las resecciones hepáticas derechas, la colocación del puerto de asistencia manual se realiza en una posición más superior y lateral, y el cirujano se coloca en el lado izquierdo del paciente e inserta su mano izquierda (Figura 2). El aislamiento vascular selectivo se logra a través de la hepatectomía con grapadora. Durante la resección, se hace una incisión en la cápsula hepática y se reduce el grosor del parénquima con un disector ultrasónico o un dispositivo de enlace de tejido (Figura 3). Una vez incisos los 2 cm iniciales del parénquima, la resección restante se completa con una grapadora endovascular. La homeostasis se logra posteriormente con un haz de argón y se completa con el uso de colas biológicas.

Figura 1 Colocación de puertos y posicionamiento del cirujano para la resección laparoscópica del hígado (resección del lado izquierdo)

Figura 2 Colocación de puertos y posicionamiento del cirujano durante la resección laparoscópica del hígado (resección del lado derecho)

Figura 3 El uso de un disector ultrasónico para incisar la cápsula de Glisson antes de la transección hepática mayor es esencial antes de la colocación de grapadoras endovasculares

Recientemente, hemos publicado nuestra experiencia comparando resección laparoscópica a hígado abierto para el manejo de metástasis hepáticas netas. La resección hepática laparoscópica tiene una tasa de recurrencia más baja, 27% en un intervalo medio de 14 meses en comparación con 47% en un intervalo medio de 15,9 meses en una resección abierta. La resección laparoscópica tiene un tiempo quirúrgico más corto y estancias en el hospital. La supervivencia general a 3 años y la tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años para el grupo laparoscópico de 100% y 73,3%, respectivamente. Las complicaciones fueron menores en el grupo laparoscópico en comparación con el grupo de cirugía abierta. Además, la cirugía laparoscópica se considera segura y factible en caso de hepatectomía mayor, menor, atípica e incluso rehacer. Sin embargo, las metástasis no deben ser más de cuatro y no se requiere una hepatectomía prolongada para lograr márgenes negativos (33).

Trasplante de hígado

El trasplante de hígado debe considerarse otra opción quirúrgica cuando el tratamiento quirúrgico y médico no logra erradicar la enfermedad (34,35). Desafortunadamente, la mortalidad después de trasplantes de hígado por enfermedad hepática recurrente sigue siendo una gran preocupación. Las tasas sin recurrencia a cinco años varían de 25 a 50% (36). El trasplante hepático es una opción viable para pacientes jóvenes (< de 50 años de edad) con tumor irresecable, índice ki-67 bajo y sin enfermedad extrahepática (15,37). Las lesiones extrahepáticas sospechosas deben evaluarse mediante laparoscopia exploratoria o laparotomía antes de proceder al trasplante de hígado.

Se debe resecar el tumor primario y los ganglios linfáticos antes del trasplante de hígado. Esto ayudará a evadir los altos riesgos perioperatorios relacionados con el acoplamiento de resecciones pancreáticas o intestinales con la operación de trasplante (36,38). Además, la resección temprana del tumor primario ayuda a determinar las características histopatológicas del TNE, incluido el índice Ki-67 y el grado de diferenciación, que son importantes para la selección de pacientes para trasplante. Los criterios de selección de pacientes incluyen pacientes con tumor de grado bajo, G1, índice Ki-67 del diez por ciento o menos y 2 mitosis o menos por campo de alta potencia (39).

El síndrome carcinoide intratable y los síntomas de insuficiencia hepática son indicaciones para el trasplante de hígado. Sin embargo, los criterios de selección para el trasplante deben asegurar una mejoría clínica. En consecuencia, la mejora de la calidad de vida del paciente debe superar los considerables riesgos tanto del trasplante hepático como de la inmunosupresión (36,40,41).

Aunque la quimioterapéutica, la embolización arterial y la cirugía agresiva para tumores recidivantes pueden mejorar las tasas de supervivencia (42), dada la demanda de órganos de donantes y la necesidad de criterios de selección justos, el trasplante de hígado es controvertido (41).

Conclusiones

Hay varias opciones quirúrgicas disponibles para el tratamiento de las metástasis hepáticas de los TNE. La elección del tratamiento depende de los síntomas, la distribución de las metástasis y las características histológicas del tumor. Sin embargo, no hay datos basados en pruebas que comparen la cirugía con otras opciones de tratamiento dirigidas al hígado, como las técnicas de ablación térmica, la embolización y los análogos de la somatostatina en el tratamiento de los pacientes con TNE metastásicos. El futuro parece más alentador con opciones de tratamiento variables. Aunque la resección quirúrgica agresiva sigue siendo el estándar de oro para el manejo, la opción laparoscópica por cirujanos hepáticos laparoscópicos experimentados puede ser segura, factible y proporciona una recuperación más temprana y menos complicaciones. Sin embargo, los pacientes deben ser tratados bajo la supervisión de un equipo multidisciplinario para garantizar que se exploren todas las opciones de tratamiento tanto en el momento del diagnóstico como en el seguimiento.

Agradecimientos

Divulgación: (I) Todo el apoyo financiero y material para esta investigación y trabajo fue totalmente respaldado por la Universidad de Tulane y el Hospital Universitario de Tulane; (II) Los autores no tienen intereses financieros en empresas u otras entidades que tengan interés en la información incluida en la contribución; (III) Además, no hay otros conflictos de intereses que reportar.

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