En los últimos años se ha observado un aumento del interés en la embolia pulmonar submasiva (EP), impulsado por la publicación de un ensayo aleatorizado grande, varios metanálisis y estudios prospectivos de trombolisis dirigida por catéter (CDT).1-7 No hay otra categoría de PE que lleve el equilibrio clínico que la de PE submasiva. Casi todos los aspectos de la EP submasiva se prestan a controversia, incluida su definición, gravedad, tratamiento y contribución a la morbilidad a largo plazo. Por lo tanto, no es sorprendente que las directrices sociales no ofrezcan recomendaciones sólidas fuera de la anticoagulación para el tratamiento de la TEP submasiva.8,9
Este artículo presenta las preguntas clave en torno a la EP submasiva y analiza cómo podría ser el siguiente ensayo de EP submasiva.
¿Cuál es la mejor definición de un EP submasivo, y todos los PEs submasivos son iguales?
La DP submasiva se define en las directrices de la American Heart Association como disfunción ventricular derecha (VD) sin hipotensión. La disfunción del VD se puede identificar con imágenes dinámicas (ecocardiografía) o estáticas (tomografía computarizada), biomarcadores de tensión del VD y/o isquemia (péptido natriurético cerebral o troponina), y/o ciertos cambios observados en la electrocardiografía.8 Sin embargo, dentro de esta definición hay una gama de presentaciones clínicas. Aunque algunos pacientes parecen incómodos, con disnea aguda y al borde de la inestabilidad hemodinámica, otros parecen cómodos, mantienen una saturación de oxígeno normal en el aire ambiente y no tienen una frecuencia respiratoria elevada. Sin embargo, los datos generados hasta el momento no son lo suficientemente granulares como para determinar qué pacientes con TEP submasiva tienen un mayor riesgo de resultados pobres a corto plazo.
Las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) dividen la TEP submasiva (intermedia) en de alto riesgo y de bajo riesgo, y sugieren una escalada del tratamiento para los pacientes de la categoría de alto riesgo y un tratamiento conservador para los pacientes de la categoría de bajo riesgo.10 El riesgo alto se define como un Índice de Gravedad de Embolia Pulmonar Simplificado (PESI) ≥ 1, evidencia de disfunción del VD como se ve en la TC o en la ecocardiografía, y un biomarcador elevado del VD (es decir, troponina, BNP). El riesgo bajo se define como una puntuación PESI simplificada ≥ 1 y (1) ninguna evidencia de disfunción del VD o (2) disfunción del VD en imágenes sin un biomarcador elevado o (3) un biomarcador elevado sin disfunción del VD. La justificación dada para este esquema son los resultados del ensayo PEITHO5, recientemente finalizado, el ensayo aleatorizado más grande de trombolisis sistémica versus anticoagulación sola para el tratamiento de la TEP submasiva, en el que solo se incluyeron pacientes de alto riesgo con TEP intermedia (submasiva). Hubo una tasa de muerte o deterioro clínico del 5,6% en los pacientes tratados con anticoagulación sola, una incidencia suficientemente alta para que los autores de la ESC definieran el TEP de alto riesgo intermedio por los criterios de inclusión de PEITHO.
¿Qué tan común es la EP submasiva y cuál es la tasa de mortalidad?
En los Estados Unidos se diagnostican aproximadamente de 300 000 a 600 000 ESP por año. Es difícil estimar con precisión la tasa de mortalidad general, porque muchos pacientes tienen afecciones comórbidas o mueren antes de presentarse en el hospital. Sin embargo, el rango entre 60,000 y 150,000 muertes por año.
Algunos estudios señalan que la disfunción o el esfuerzo del VD está presente en hasta el 50% de los pacientes que presentan TEP aguda11,pero el rango probable es entre el 25% y el 35%. Incluso este número indica que un número significativo de pacientes presenta disfunción del VD en el momento de la presentación. Los datos del registro de finales de la década de 1990 implican una alta tasa de mortalidad por EP submasiva, que oscila entre el 10% y el 15%.12,13 Cada marcador de disfunción del VD se asocia con un riesgo elevado de mortalidad a los 30 días, que varía de dos a ocho veces, según el estudio y el marcador examinado.14-16
Por el contrario, la tasa de mortalidad combinada en los grupos de anticoagulación de los dos ensayos aleatorizados más grandes de TEP submasiva es del 3% (19 muertes en 637 pacientes).5,17 Se plantea la hipótesis de que los pacientes de estos ensayos fueron monitorizados más de cerca en busca de signos de deterioro clínico que los del registro y, por lo tanto, fueron resucitados más rápidamente.
¿Es el deterioro clínico un criterio de valoración importante?
El deterioro clínico, definido en esencia por el ensayo PEITHO como la transición de la EP submasiva a la masiva, se ha utilizado como parte de un criterio de valoración primario compuesto junto con la mortalidad en varios ensayos aleatorizados de líticos sistémicos. Aunque la mortalidad no fue significativamente diferente entre los pacientes tratados con trombolisis sistémica y los tratados con anticoagulación sola, el criterio de valoración compuesto de muerte y deterioro clínico se cumplió con una frecuencia significativamente mayor en los grupos de solo anticoagulación. La implicación es que la trombolisis temprana reduce la incidencia de deterioro clínico más adelante en el curso hospitalario. Los metanálisis sistémicos han confirmado que la trombolisis sistémica reduce la tasa de deterioro clínico.6
Algunos médicos argumentan que un aumento leve pero significativo del deterioro clínico (5% frente a 1,6% para la anticoagulación y la trombolisis, respectivamente)5 no es una razón suficientemente convincente para tratar con trombolíticos sistémicos dado el riesgo de hemorragia mayor (6% extracraneal y 2% intracraneal en PEITHO). Estos profesionales argumentan que los beneficios superan a los riesgos solo si el paciente se deteriora. Otros argumentan que el riesgo de sangrado en pacientes sin factores de riesgo es bajo y que el deterioro clínico es volátil y precario de manejar y, por lo tanto, vale la pena evitarlo.
¿Cuál es la mejor opción cuando se considera la escalada del tratamiento más allá de la anticoagulación?
La mayoría de los datos se han recogido para la trombólisis sistémica, que se ha estudiado durante más de 3 décadas. El año pasado se publicaron tres metanálisis, así como el ensayo PEITHO, que fue el ensayo aleatorizado más grande que evaluó la lítica sistémica realizado hasta el momento. Aunque PEITHO no encontró beneficio en la mortalidad con el uso de tenecteplasa administrada sistémicamente para la TEP submasiva, un metanálisis de Chatterjee et al encontró una reducción pequeña pero estadísticamente significativa en la mortalidad en pacientes con TEP submasiva que fueron tratados con trombolisis sistémica (cualquier fármaco).1 También está claro que el sangrado mayor e intracraneal aumenta significativamente en los pacientes que reciben trombolisis sistémica. Parece que este riesgo es particularmente alto para los pacientes de edad avanzada.
La embolectomía quirúrgica solía reservarse para pacientes con TEP masiva que fracasaron en la trombolisis sistémica y que estaban progresando hacia o en shock cardiogénico. Por lo tanto, las tasas de mortalidad fueron extremadamente altas, y el procedimiento cayó en desgracia. Sin embargo, en la última década, se ha reactivado en los centros especializados debido a una mejor selección de pacientes. La mayor serie de 46 pacientes, que incluyó un número significativo de pacientes con TEP submasiva, mostró una alta tasa de supervivencia (94%) a los 30 días.18
CDT libera el fármaco trombolítico directamente en el coágulo, logrando así una trombólisis eficaz con una dosis global más baja. Tres estudios prospectivos analizaron la seguridad y eficacia a corto plazo de la TDC en el entorno de la EP submasiva y confirmaron que la TDC lisaba eficazmente los trombos y restablecía rápidamente la función del VD.2,3,7 En el ensayo ULTIMA se aleatorizó a 59 pacientes a una TDC asistida por ultrasonido con heparina o heparina sola. La CDT normalizó de manera más efectiva la relación VD/ventrículo izquierdo (VI) a las 24 horas después de la aleatorización que la heparina sola. No se observó hemorragia mayor en ninguno de los dos brazos.2 SEATTLE II inscribió a 150 pacientes con EP submasiva o masiva en un estudio de TDC de un solo brazo asistido por ultrasonido. A las 48 horas, hubo una reducción significativa de la relación VD/VI y de la presión arterial pulmonar. Se registraron hemorragias moderadas en 16 pacientes y hemorragias graves en un paciente; todas estas hemorragias requirieron transfusión de sangre.7 El registro global prospectivo PERFECTO incluyó > a 100 pacientes con TEP masiva y submasiva y mostró una tasa de»éxito clínico»> del 80% sin hemorragias importantes y una reducción significativa de la presión arterial pulmonar.3 Ningún paciente presentó hemorragia intracraneal en ninguno de estos estudios. En los tres estudios no se incluyeron análisis rigurosos de los resultados clínicos a largo plazo. En general, demostraron la eficacia a corto plazo en lugar de la eficacia a largo plazo de la CDT.
Por lo tanto, es difícil identificar el mejor tratamiento más allá de la anticoagulación para la TEP submasiva. Ciertamente, la mayoría de los datos se han generado para la trombolisis sistémica, y los metanálisis muestran un ligero beneficio en la mortalidad. Es, con mucho, el método más conveniente y rápido, y para el paciente que está progresando hacia una fisiología masiva sin acceso inmediato a la sala de operaciones o a la suite endovascular, puede ser la mejor opción, especialmente si el riesgo de sangrado es bajo. Sin embargo, el riesgo de sangrado es real, especialmente en pacientes de edad avanzada. La CDT puede ser teóricamente más segura, pero los estudios hasta ahora no tienen la potencia suficiente para llegar definitivamente a esta conclusión. Aunque la embolectomía es una herramienta poderosa e importante cuando se usa en pacientes apropiados, todavía hay una morbilidad considerable y un número limitado de centros están dispuestos a realizar cirugía para la TEP submasiva. En algunos centros han surgido equipos multidisciplinarios (a veces denominados equipos de respuesta a la EP o PERT) para determinar la terapia más adecuada para un paciente determinado mediante consenso y algoritmos.19
¿Se deben colocar filtros de vena cava inferior (IVC) en pacientes con DP submasiva?
El equipoise clínico se extiende al uso de filtros IVC en PE submasivos. Por un lado, la disfunción del VD implica que un mayor aumento de la resistencia vascular pulmonar debido a la continuación del tromboembolismo sería altamente perjudicial, especialmente en pacientes con baja reserva cardiopulmonar. Sin embargo, los datos de ensayos aleatorizados parecen refutar la idea de que los filtros de IVC se deben colocar de manera rutinaria en pacientes con TEP submasiva. El estudio recientemente publicado PREPIC220, en el que se aleatorizó a 399 pacientes con TEP sintomática y características de «alto riesgo» para recibir anticoagulación más un filtro IVC o anticoagulación sola, no mostró reducción en la mortalidad o TEP recurrente en el grupo de filtro adyuvante en comparación con el grupo de solo anticoagulación; el 66% de los pacientes en cada grupo tenían SP submasivos. El ensayo PEITHO tuvo una tasa muy baja de colocación de filtro de IVC en cualquiera de los grupos, y, sin embargo, las tasas de tromboembolismo venoso recurrente fueron bajas durante el período de estudio (30 días). Por lo tanto, la anticoagulación inmediata por sí sola parece ser muy eficaz para prevenir la recurrencia del TEP. También se deben considerar los riesgos a largo plazo bien documentados de la filtración continua de IVC.
¿Deberíamos prestar atención a los resultados a largo plazo en pacientes con EP submasiva?
Esta pregunta es probablemente el aspecto más intrigante del cuidado de la PE. La comunidad médica ha considerado la EP como una enfermedad aguda, por lo que guiar al paciente a través de los precarios primeros días y semanas ha sido el principal enfoque terapéutico. Sin embargo, en los últimos 10 años han surgido datos que sugieren que la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio pueden verse afectadas negativamente en pacientes que tuvieron una TEP previa. Algunos médicos han llamado a este fenómeno el «síndrome post-EP»21, análogo al síndrome posttrombótico (SPT) después de una trombosis venosa profunda. Al igual que el SPT, el síndrome post-EP tiene un espectro de manifestaciones clínicas, siendo la más grave la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (incidencia del 4%).22 La incidencia del síndrome post-EP, que se evalúa mediante ecocardiografía, cuestionarios de calidad de vida y/o pruebas de ejercicio, puede ser > 20%, aunque estudios adicionales serán útiles para caracterizar la gravedad de estos casos.23-27
No se puede ignorar el potencial de la DP submasiva aguda para reducir la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio a largo plazo. Se debe hacer un seguimiento periódico de los pacientes y evaluarlos para detectar el desarrollo de disnea al realizar esfuerzos, con un umbral bajo para solicitar estudios diagnósticos como ecocardiografía, gammagrafía de ventilación/perfusión o pruebas de esfuerzo, y derivarlos al especialista adecuado.
¿Qué características de un ensayo clínico abordarán el PE submasivo circundante de contrapeso?
Los ensayos controlados aleatorios (ECA) son el estándar de oro para probar el beneficio de una estrategia sobre otra. El principal inconveniente de los ECA es la generalización, dadas las dificultades con la inscripción y los criterios restrictivos de inclusión y exclusión. En consecuencia, se han realizado muchos estudios observacionales de PE que han hecho contribuciones significativas a la literatura. Sin embargo, se debe reconocer que no se logrará el consenso a menos que los datos de los ECA aclaren cómo debe tratarse la DP submasiva.
¿Debe un ensayo tratar de incluir cirugía, lisis sistémica y CDT? En términos prácticos, impulsar un estudio de este tipo sería extremadamente difícil. Se ha recopilado una cantidad significativa de datos sobre trombolisis sistémica, aunque todavía puede haber algunas lagunas en los datos relativos a la reducción de la dosis lítica. La embolectomía quirúrgica para la EP submasiva no es lo suficientemente frecuente como para permitir un ensayo multicéntrico en la actualidad. El CDT, por otro lado, está ganando una tracción significativa en todo Estados Unidos, y está madurando el momento para un ECA riguroso que examine la seguridad y la eficacia del CDT para el PE submasivo.
Varios grupos han demostrado que un ECA que investigue la trombólisis sistémica para el DP submasivo es factible dada la facilidad de administración. La inscripción de pacientes en un ensayo que evalúe la terapia quirúrgica o de intervención versus la terapia médica sería mucho más difícil. Este hecho debe tenerse en cuenta, ya que > 1.700 pacientes tuvieron que ser analizados para mostrar un ligero beneficio de mortalidad en el metanálisis de Chatterjee et al. Inscribir a tantos pacientes en un ECA que evalúe CDT más anticoagulación versus anticoagulación sola sería poco práctico.
Un criterio de valoración compuesto de muerte o deterioro clínico, como se usa en PEITHO, podría utilizarse como resultado primario, pero, de nuevo, sería extremadamente difícil inscribir el número de pacientes necesarios para mostrar una diferencia clínica significativa en un ensayo que evalúe la terapia intervencionista versus la terapia médica.
Entonces, ¿cuál es el punto final ideal? Se deben considerar los resultados a largo plazo que son importantes para los pacientes. La variable principal podría ser la calidad de vida o la tolerancia al ejercicio, con variables secundarias que evaluaran la morbilidad a corto plazo, la seguridad y el tromboembolismo venoso recurrente.
RESUMEN
Este es un momento emocionante para los proveedores que manejan la EP submasiva, y hay muchas oportunidades para aclarar cómo se debe evaluar, tratar y seguir a estos pacientes. Si se aprovechan estas oportunidades, puede haber un cambio real en el tenor y el lenguaje de las directrices sociales en la próxima década. n
Akhilesh K. Sista, MD, es miembro de la División de Radiología Intervencionista del Colegio Médico Weill Cornell y Director del Programa de Trombosis y Salud Venosa Profunda en Nueva York, Nueva York. Ha declarado que no tiene intereses financieros relacionados con este artículo. El Dr. Sista puede ser contactado en [email protected].
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