INTRODUCCIÓN
Las enfermedades proliferativas de células B suelen asociarse a la producción y secreción en sangre de una inmunoglobulina monoclonal, o de un fragmento de la misma, que puede depositarse en los órganos de forma organizada como cristales, fibrillas o microtúbulos, o de forma no organizada (granular). Esta inmunoglobulina se depositará principalmente en el riñón, no solo porque se trata de un órgano altamente vascularizado, sino también porque el túbulo renal tiene un papel predominante en el metabolismo de la inmunoglobulina.1 El diagnóstico de afectación renal debida al depósito de inmunoglobulinas se está ampliando con el desarrollo y la implementación rutinaria de diferentes procedimientos de laboratorio (tinción con anticuerpos
específicos de cadenas ligeras kappa y lambda, estudio de microscopía electrónica, desarrollo de procedimientos con una sensibilidad creciente para detectar el componente monoclonal en sangre u orina).2 La enfermedad por depósito de cadenas ligeras (DCL) se caracteriza por el depósito generalizado de un solo tipo de cadena ligera a lo largo de la membrana basal renal. Por lo general, se informa que la DCL se produce durante la discrasia de células plasmáticas u otro trastorno linfoproliferativo, pero también puede ocurrir en ausencia de cualquier trastorno hematológico, en cuyo caso se denomina DCL idiopática. La insuficiencia renal grave se produce en la mayoría de los pacientes a pesar del tratamiento.3,4 La lesión renal más típica es la glomeruloesclerosis nodular, en la que los nódulos mesangiales y el depósito de un solo tipo de cadena se producen a lo largo de la membrana basal glomerular. Sin embargo, el diagnóstico se basará en la deposición de cadenas ligeras a lo largo de la membrana basal tubular. El objetivo de este estudio fue revisar nuestra experiencia con esta enfermedad poco común. MATERIALES Y MÉTODOS Se analizaron casos de DCLC diagnosticados en nuestro hospital entre todas las biopsias de adultos realizadas en el período 1978-2005. Los datos clínicos y patológicos y la evolución del paciente se estudiaron en base a las historias clínicas y a la información proporcionada por los médicos con los que el paciente estaba en contacto directo en el momento del cierre del estudio. Todas las biopsias renales tomadas durante el período mencionado fueron leídas por el mismo patólogo. Todas las muestras diagnosticadas como DDLC se procesaron para su estudio con microscopía de luz (LM) e inmunofluorescencia (IF). también se analizaron muestras de cinco pacientes mediante microscopía electrónica (ME). El diagnóstico de DCL se realizó mediante un estudio IF, en el que se utilizaron sueros contra cadenas ligeras kappa y lambda. Este procedimiento se ha realizado de forma rutinaria en nuestro hospital desde 2002. Se analiza la presencia de glomeruloesclerosis nodular, la distribución de los depósitos en cadena, el engrosamiento de las membranas basales, la extensión del compromiso tubulointersticial y la presencia de compromiso renal asociado del riñón de mieloma. Se definió insuficiencia renal aguda (IRA) o insuficiencia renal de progresión rápida (IRPR) como la presencia de insuficiencia renal en el momento de la biopsia renal con una función renal previa normal o una duplicación de la creatinina basal en un corto período de tiempo (menos de 30 días). Se diagnosticó insuficiencia renal crónica (IRC) a los pacientes con daño renal conocido durante un período de más de 30 días con datos de función renal similares a los encontrados en el momento del diagnóstico y a los pacientes con riñones poco diferenciados y pequeños por ultrasonografía. La detección de discrasia de células plasmáticas se basó en criterios
previamente establecidos.5 Se estudió la celularidad de la médula ósea en cinco pacientes, y también se realizó citometría de flujo en dos de estos pacientes. Se realizó electroforesis sanguínea en todos los pacientes y se estudiaron cadenas ligeras en la orina de cinco de ellos mediante nefelometría. En ningún caso se disponía de inmunofijación en sangre u orina. Se consideró que los pacientes con datos clínicos que indicaban compromiso de otros órganos tenían compromiso extrarrenal debido al depósito de cadenas ligeras.
RESULTADOS
Se identificaron seis casos de DCLC, todos ellos diagnosticados en el período 1999-2005, en cuatro pacientes del sexo femenino y dos del sexo masculino con una edad media de 57 años (rango, 37-74). Todos los pacientes presentaban insuficiencia renal avanzada y proteinuria en el momento del diagnóstico, con niveles medios de creatinina plasmática de 4,3 ± 1,59 mg/dL y proteinuria de 4,3 ± 1,7 g / 24 h. Cuatro pacientes (66%) mostraron daño renal agudo o de progresión rápida, y dos pacientes presentaron insuficiencia renal crónica. La electroforesis sanguínea no detectó picos monoclonales en ningún caso. Se encontró hipogammaglobulinemia en 5 pacientes (83,3%). En un paciente, un estudio de cadenas ligeras en orina mostró una elevación selectiva de la cadena ligera kappa, lo que sugiere un pico monoclonal (a este paciente se le diagnosticó posteriormente mieloma). se estudió la médula ósea en 5 pacientes. De estos, tres pacientes fueron diagnosticados de mieloma, dos en base al estudio de médula ósea y uno en las imágenes líticas vistas. Todos los aspirados de médula ósea mostraron una proporción de células plasmáticas inferior al 10%, y el mieloma se diagnosticó en base a un estudio citométrico en los dos pacientes en los que se realizó. EDCL fue el primer signo de la enfermedad en los 3 pacientes con mieloma. No se encontró evidencia de mieloma u otra discrasia de células plasmáticas en 3 pacientes. La tabla I muestra las características de las biopsias renales. Todos mostraron depósitos de engrosamiento y cadena kappa en la membrana basal tubular. Un patrón nodular (fig. 1) con deposición de cadena kappa en MBG, cápsula de Bowman y mesangio (fig. 2), se observó en 5 pacientes (83,3%). Un paciente mostró compromiso tubulointersticial con infiltrado linfoplasmocítico en intersticio y yesos con reacción celular periférica y depósito de cadena kappa en yesos y MBT. Se tuvo que iniciar hemodiálisis en 5 pacientes (4 con IRA o IRPR y uno con IRC). Dos de estos pacientes tenían mieloma. El tiempo medio desde el diagnóstico hasta el inicio de la diálisis fue de 46 días (rango, 0-180). En los pacientes diagnosticados de mieloma y de TDCL idiopática, el tiempo hasta el inicio de la diálisis fue de 96 días (intervalo, 13-180) y 7 días (intervalo, 0-13), respectivamente. El paciente tenía insuficiencia cardíaca y episodios de fibrilación auricular paroxística con evidencia ecocardiográfica (hipertrofia ventricular izquierda) y electrocardiográfica (microvoltaje relativo) que sugería compromiso cardíaco por depósito de inmunoglobulina. Tres pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor. Dos pacientes diagnosticados de mieloma recibieron ciclos de DAV (vincristina, adriamicina, dexametasona) y un paciente con TDCL idiopática fue tratado con corticosteroides. El tercer paciente diagnosticado de mieloma murió 15 días después del ingreso por una complicación infecciosa y no recibió quimioterapia. La paciente con DCL idiopática fue tratada durante solo cuatro meses porque desarrolló bacteremia inducida por catéter que requirió la interrupción de corticosteroides. Murió a los dos años de seguimiento. El tiempo de seguimiento desde el diagnóstico hasta la muerte o el cierre del estudio fue muy variable (15 días-59 meses), con una media de 27 meses. El tiempo medio de seguimiento fue de 15 meses en pacientes con mieloma (15 días – 40 meses) y de 38 meses (26-54 meses) en pacientes con TDCL idiopática. De los 4 pacientes que fallecieron (66,6%), 2 tenían mieloma. La supervivencia media de los pacientes con mieloma fue de 13 semanas (uno murió a los 15 días y el otro a los seis meses), en comparación con una supervivencia media de 110 semanas en pacientes con TDCL idiopática (uno murió a los 26 meses y el otro a los 29 meses).
Dos de los 6 pacientes estudiados, uno diagnosticado de DCL idiopática y el otro de mieloma, aún estaban vivos al cierre del estudio. El paciente diagnosticado de DCL idiopática continúa en diálisis después de casi 5 años de seguimiento, no ha experimentado afectación de otros órganos o una enfermedad hematológica maligna, y está en lista de espera para recibir un trasplante de riñón, aunque la indicación de este tratamiento es dudosa según algunos autores.6,7 El paciente con mieloma tiene una función renal estable después de recibir quimioterapia, sin necesidad de terapia de reemplazo después de 40 meses de seguimiento.
DISCUSIÓN
Los estudios de necropsia en pacientes con mieloma han encontrado compromiso renal por DDCL en el 5% de los casos. Sin embargo, la frecuencia con la que se diagnostica la enfermedad es mucho menor.8 Todos nuestros casos fueron diagnosticados de 1999 a 2005, de un total de 640 biopsias renales realizadas durante este período, lo que representa una tasa de DDLC del 1%, superior a la reportada en otras series.8,9 En nuestro análisis, la DCLL fue más frecuente en mujeres y se produjo en personas de mediana edad, aunque no se puede descartar en jóvenes. A diferencia de los hallazgos de otras series, no se pudo detectar un pico monoclonal en sangre u orina de ningún paciente, lo que posiblemente puede estar relacionado con la sensibilidad de los procedimientos diagnósticos utilizados. Por lo tanto, se debe solicitar la inmunofijación de sangre y orina, ya sea de forma rutinaria o si existe una fuerte sospecha clínica, incluso si la electroforesis es normal. Sin embargo, incluso los procedimientos sensibles como la inmunofijación no son capaces de detectar un pico monoclonal en hasta el 30% de los casos. Por lo tanto, la biopsia renal juega un papel esencial en el diagnóstico de la DDLC y su disproteinemia asociada, como lo demuestran este y otros estudios.10 La mayoría de nuestros pacientes tenían hipogammaglobulinemia y albuminuria, por lo que estos hallazgos deberían llevar a sospechar algún tipo de enfermedad por depósito de inmunoglobulinas, como sugieren otros estudios.11,12 Desde el punto de vista clínico, la DDLC comenzó en la mayoría de nuestros pacientes como una IRA/IRPR asociada a proteinuria nefrótica. Dado que no se detectó un pico monoclonal en la sangre y la orina de ninguno de nuestros pacientes, también se debe sospechar de una DCL en caso de insuficiencia renal y proteinuria de origen desconocido. Se requiere biopsia renal para el diagnóstico. En todos nuestros pacientes, la cadena depositada en el riñón era de tipo kappa. Esta es la cadena depositada principalmente en la CDLC de acuerdo con todas las series, a diferencia de la amiloidosis, donde se deposita la cadena lambda.13,14 El patrón clásico de glomeruloesclerosis nodular se encontró en la mayoría de nuestras biopsias (83%), y la afectación tubulointersticial sola, con infiltración linfoplasmocítica, ocurrió en un paciente. El estudio de la médula ósea no siempre es diagnóstico, por lo que sería necesario realizar tinciones rutinarias con sueros anti-kappa y anti-lambda para evitar que la enfermedad no se diagnostique. El diagnóstico de mieloma se puede hacer con un estudio de citometría de flujo, 5 pero como este análisis no se realiza en muchos hospitales, la celularidad de la médula ósea sigue siendo un criterio diagnóstico junto con el pico monoclonal en sangre u orina y el compromiso de otros órganos. La proporción de células plasmáticas en la médula ósea no fue superior al 10% en ninguno de nuestros pacientes, por lo que si se aplica este criterio, el diagnóstico de mieloma puede retrasarse. Por lo tanto, cuando existe una fuerte sospecha de discrasia de células plasmáticas, como la DDLC, habría que determinar el fenotipo de células plasmáticas para descartar una patología tumoral hematológica. Esto sucedió con uno de nuestros pacientes, que se sometió a dos aspiraciones de médula ósea con un intervalo de un mes. La celularidad fue similar en ambas muestras (5%), pero la citometría de flujo realizada en el segundo aspirado proporcionó un diagnóstico de mieloma. Los requerimientos de diálisis fueron elevados (83%) para todo el grupo, pero en particular para los pacientes con TDCL idiopática, todos los cuales requirieron diálisis y en un momento anterior al grupo con mieloma. La quimioterapia, que es incuestionable en pacientes con mieloma, es controvertida cuando no existe enfermedad maligna. Sin embargo, la práctica general ha consistido en el tratamiento con corticosteroides más melfalán, independientemente de la enfermedad hematológica asociada, aunque los pacientes con mieloma reciben ciclos de DAV con más frecuencia, que parecen tener un efecto protector sobre la supervivencia del paciente.15-18 Estudios recientes mostraron la desaparición de depósitos de cadenas ligeras en el riñón después del tratamiento con quimioterapia y trasplante de médula ósea17,19,lo que apoyaría la terapia intensiva en pacientes con DCLC. Dos de nuestros pacientes con mieloma recibieron ciclos de DAV y en uno de ellos se logró una mejora de la función renal. La mortalidad fue alta en nuestros pacientes. El mismo número de pacientes fallecieron en los grupos de mieloma y de TDCL idiopática, pero el tiempo medio de seguimiento desde el diagnóstico hasta la muerte fue mayor en los pacientes con TDCL idiopática (110 frente a 13 semanas). Esto, combinado con el mayor tiempo de seguimiento en pacientes con TDCL idiopática (38 frente a 15 meses), sugiere que la presencia de mieloma en el entorno de la TDCL acorta la supervivencia del paciente, como se ha observado en otras series (20), aunque hay informes que no respaldan estos datos (4,6). En resumen, el número de pacientes con diagnóstico de DCL detectado en nuestra serie fue mayor de lo esperado según la literatura. Se requerirían estudios más amplios para confirmar estos resultados. La DCL se asoció a mieloma en la mitad de nuestros pacientes, y su primera manifestación fue afectación renal. El signo clínico predominante fue insuficiencia renal aguda con proteinuria nefrótica que requirió diálisis. La lesión estructural más comúnmente asociada es la glomeruloesclerosis nodular. La supervivencia renal y del paciente fue pobre.