TEXTO

Se usa un signo numérico (#) con esta entrada porque al menos una forma de aplasia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) es causada por una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR; 602421) en el cromosoma 7q31. Mutaciones en el mismo gen causan fibrosis quística (219700).

La ausencia bilateral congénita del conducto deferente se encuentra en más del 25% de los hombres con azoospermia obstructiva, que involucra un defecto completo o parcial de los derivados del conducto Wolffiano. En el 80% de los hombres con CBAVD, se identifican mutaciones en el gen CFTR (resumen de Patat et al., 2016).

Heterogeneidad genética de la Aplasia Bilateral Congénita del Conducto Deferente

Véase también CBAVDX (300985), causada por mutación en el gen ADGRG2 (300572).

La aplasia bilateral congénita del conducto deferente (CBAVD), que conduce a la infertilidad masculina, puede ocurrir de forma aislada o como manifestación de fibrosis quística. Kaplan et al. (1968) encontraron que los hombres con fibrosis quística son infértiles debido al fracaso del desarrollo normal del conducto deferente. Oppenheimer y Esterly (1969) concluyeron que los cambios en los conductos de transporte del sistema genital masculino son responsables de la infertilidad y no son una anomalía del desarrollo, sino un cambio degenerativo debido a una obstrucción similar a la que ocurre en el páncreas y las glándulas salivales en la fibrosis quística.

Augarten et al. (1994) sugirieron que los pacientes con CBAVD con malformaciones renales probablemente no tengan fibrosis quística. Investigaron a 47 pacientes con CBAVD por ultrasonografía y encontraron que 10 (21%) tenían malformaciones renales y 37 (79%) no. En el primer grupo, no se encontraron mutaciones de fibrosis quística y las concentraciones de cloruro en el sudor fueron normales. En este último grupo, 18 pacientes (49%) portaban al menos 1 mutación de fibrosis quística y el cloruro en el sudor fue alto en 17 de los 26 examinados (65%).

Dumur et al. (1996) concluyeron con otros que, a diferencia de las formas de DBC acompañadas de mal desarrollo renal, la mayoría de los casos de DBC sin agenesia renal están relacionados con la FQ. Encontraron que la prueba de sudor es útil para demostrar la conexión, especialmente cuando el análisis genético no ha caracterizado mutaciones en ambos alelos del gen de la FQ.

Schellen y van Straaten (1980) describe 4 hermanos, de edad de 31 a 42 años, con aplasia de los conductos deferentes. No se puede demostrar la consanguinidad de los padres con un rastreo genealógico desde 1750. No se encontraron anomalías asociadas. No hubo evidencia de fibrosis quística en esta familia.

En un estudio de familias de varones con azoospermia y oligozoospermia extrema, Budde et al. (1984) encontraron 2 hermanos con aplasia congénita de los conductos deferentes. Czeizel (1985) reportó 2 pares masculinos no emparentados con aplasia congénita bilateral de la vena deferente. Kleczkowska et al. (1989) y Gilgenkrantz et al. (1990) reportó familias afectadas.

Silber et al. (1990) utilizaron espermatozoides aspirados del epidídimo de pacientes con ausencia congénita del conducto deferente para fertilizar ovocitos humanos in vitro.

Rigot et al. (1991) señalaron el riesgo que conlleva la posibilidad de que estos machos sean portadores de una forma leve de fibrosis quística. Examinaron a 19 hombres azoospermicos con aplasia del epidídimo y conducto deferente y encontraron que 8 eran heterocigotos para la deleción de delF508 (602421.0001), la mutación más común que causa fibrosis quística. Todos menos 1 tenían sinusitis crónica y 2 tenían niveles de cloruro en el sudor cercanos a 100 mmol por litro. Anguiano et al. (1992) reportaron hallazgos similares. Estudiaron a 25 hombres azoospermicos no seleccionados y no relacionados con CBAVD, la mayoría de ellos de ascendencia del norte de Europa, que se habían presentado a una clínica de infertilidad masculina de un hospital universitario. En 16 (64%), se encontró al menos 1 mutación detectable de FQ. Se demostró que tres de estos 16 hombres eran heterocigotos compuestos, uno de los cuales tenía una mutación no descrita previamente. Esto, sugirieron, representa un fenotipo principalmente genital de la FQ.

Martin et al. (1992) reportaron 2 hermanos con ausencia congénita del conducto deferente descubierto en la infancia durante la reparación de la hernia inguinal. El sistema de alarma para vehículos estaba ausente unilateralmente en uno y bilateralmente en el otro. Martin et al. (1992) sugirieron que la herencia limitada masculina recesiva o autosómica dominante ligada al cromosoma X es más probable. Se debe examinar a todos los padres de los varones afectados para detectar la presencia de DBC unilateral. Teóricamente, las hembras portadoras de un gen CBAVD autosómico dominante deben carecer del remanente normal de regresión del conducto de Wolffian (conducto de Gartner), mientras que estos remanentes deben estar presentes en las hembras portadoras de un gen recesivo ligado al cromosoma X. Sin embargo, el conducto de Gartner es clínicamente indetectable.

Ver 602421 (por ejemplo, 602421.0060) para las mutaciones del gen CFTR responsable de la ausencia bilateral aislada de los conductos deferentes.

Goshen et al. (1992) describieron el caso de un niño de 2,5 años de edad que se encontró que tenía reemplazo fibroso del conducto deferente cuando se realizó una cirugía para un testículo no descendido y la reparación de una hernia inguinal indirecta. Un año después, el paciente desarrolló diarrea con esteatorrea, y las pruebas de sudor revelaron niveles elevados de cloruro. Los estudios de ADN demostraron heterocigosidad compuesta para la mutación delF508 y la mutación trp1282 a ter (602421.0022).

Para probar la hipótesis de la comunalidad de CBAVD y CF, Rave-Harel et al. (1995) razonaron que se podía esperar que 2 hermanos con CBAVD llevaran los mismos 2 alelos CFTR, mientras que se esperaría que sus hermanos fértiles llevaran al menos un alelo diferente. Se estudiaron once familias, de las cuales 2 familias, con mutaciones CFTR no identificadas, no apoyaron esta hipótesis. En estas familias, 2 hermanos con CBAVD heredaron diferentes alelos CFTR. Sus hermanos fértiles heredaron los mismos alelos CFTR que sus hermanos con CBAVD. Los resultados indicaron que, aunque en algunas familias la CBAVD está asociada con 2 mutaciones en CFTR, en otras familias es causada por otros mecanismos, como mutaciones en otros loci u homocigosidad o heterocigosidad para mutaciones en CFTR parcialmente penetrantes.

Mercier et al. (1995) analizaron toda la secuencia de codificación del gen CFTR en una cohorte de 67 hombres con aplasia bilateral congénita de los conductos deferentes que, por lo demás, estaban sanos. Identificaron 4 mutaciones sin sentido novedosas: A800G, G149R, R258G y E193K. Mostraron que el 42% de estos sujetos eran portadores de 1 alelo CFTR y que el 24% eran heterocigotos compuestos para alelos CFTR. Por lo tanto, no pudieron identificar la presencia de 2 mutaciones en CFTR en el 76% de estos pacientes. Además, describieron la segregación de haplotipos CFTR en la familia de 1 macho CBAVD; en esta familia, 2 sib machos con loci CFTR idénticos mostraron fenotipos diferentes, uno de ellos fértil y el otro estéril. Esto sugirió que uno o más genes adicionales están involucrados en la etiología de la CBAVD.

Chillon et al. (1995) caracterizaron las mutaciones en el gen CFTR en 102 pacientes con CBAVD. También analizaron una variante de ADN (el alelo 5T) en una región no codificante de CFTR que causa niveles reducidos de la proteína CFTR normal. (Los estudios de ARNm CFTR en tejidos de personas normales han identificado varias moléculas de ARNm que carecen de exón 4, 9 o 12. Si el ARNm de CFTR contiene o no el exón 9 depende de la longitud variable de un tramo de residuos de timina en el intrón 8 de CFTR. Esta secuencia, conocida como secuencia de politos, contiene 5, 7 o 9 timinos (los alelos 5T, 7T y 9T, respectivamente). Dado que el alelo 5T causa niveles reducidos de ARNm CFTR normal, esta variante parece estar involucrada en la patogénesis de la CBAVD.) En 19 de los 102 pacientes, se encontraron mutaciones en ambas copias del gen CFTR, y ninguno de ellos tenía el alelo 5T. Se encontró una mutación en 1 copia de CFTR en 54 pacientes, y 34 de ellos (63%) tenían el alelo 5T en el otro gen CFTR. No se encontraron mutaciones en CFTR en 29 pacientes, pero 7 de ellos (24%) tenían el alelo 5T. La frecuencia de este alelo en la población general es de aproximadamente el 5%.

Chillon et al. (1995) concluyeron que la combinación del alelo 5T en 1 copia del gen CFTR con una mutación de fibrosis quística en la otra copia es la causa más común de CBAVD. La mutación del alelo 5T tiene una amplia gama de presentaciones clínicas, que ocurren en pacientes con CBAVD o formas moderadas de fibrosis quística y en hombres fértiles.

Grangeia et al. (2007) examinaron muestras de ADN de 45 pacientes con ausencia congénita del conducto deferente mediante diferentes enfoques moleculares, incluido el examen de detección de las 31 mutaciones de FQ más frecuentes. Este abordaje identificó 8 mutaciones comunes en 40 pacientes. La electroforesis en gel de gradiente de desnaturalización, la cromatografía líquida de alto rendimiento de desnaturalización y la secuenciación del ADN identificaron 17 mutaciones adicionales, 3 de las cuales eran novedosas. La PCR multiplex fluorescente semicuantitativa detectó una deleción de 21 kb (602421.0123) en 1 individuo y confirmó la verdadera homocigosidad de 2 individuos. En total, 42 pacientes (93,3%) tenían 2 mutaciones y 3 pacientes (6,7%) tenían 1 mutación detectada.

Sun et al. (2006) analizaron la repetición polimórfica de dinucleótido TG adyacente a la variante 5T en intrón 8 y el codón 470 en el exón 10 para determinar el haplotipo de la variante 5T en trans. Los autores evaluaron a 12 varones afectados con ausencia bilateral congénita de conducto deferente y positivos para la variante 5T y encontraron que 10 de 12 tenían el haplotipo 12TG-5T-470V.

Cai et al. (2019) identificaron 23 estudios publicados sobre la ausencia unilateral de los conductos deferentes e investigaron la frecuencia de variantes de CFTR y anomalías renales en estos pacientes. De los 141 pacientes con ausencia unilateral congénita del conducto deferente (CUAVD), 60 (42,6%; tamaño de efecto combinado 0,46) tenían al menos 1 variante de CFTR, 43 (30,5%; tamaño de efecto combinado 0,27) tenían 1 variante y 17 (12%; tamaño de efecto combinado 0,05) tenían 2 variantes. El tamaño del efecto agrupado CUAVD fue de 0,04 para F508del y de 0,09 para el alelo 5T. El cociente de probabilidades resumido para el riesgo de 5T en CUAVD fue de 5,79 en comparación con los controles normales y de 2,82 en comparación con los varones infértiles sin CAVD. La incidencia global de anomalías renales fue del 22% en CUAVD. El odds ratio conjunto para el riesgo de anomalías renales entre los pacientes con enfermedad de CUAVD fue de 4,85 en comparación con los pacientes con enfermedad de CBAVD. Cai et al. (2019) concluyeron que las variantes de CFTR son comunes en CUAVD, y que el alelo 5T puede estar asociado con un mayor riesgo de CUAVD. Los pacientes con enfermedad de CUAV tienen un alto riesgo de anomalías renales que los pacientes con enfermedad de CBAV, pero esto no se asocia con variantes de CFTR.