EFECTOS SECUNDARIOS
Los siguientes temas también se tratan en detalle en la sección Advertencias y precauciones:
- Reacciones relacionadas con la perfusión y Reacciones de Hipersensibilidad
- Infecciones
- Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva
- Lesión hepática
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a ENTYVIO en 3.326 pacientes y voluntarios sanos en ensayos clínicos, incluidos 1.396 expuestos durante más de un año y 835 expuestos durante más de dos años.
Los datos de seguridad descritos en la Tabla 2 se derivan de cuatro ensayos controlados de Fase 3 (Ensayos de CUCI I y II, y Ensayos de EC I y III); se incluyen los datos de pacientes que recibieron tratamiento abierto con ENTYVIO en las Semanas 0 y 2 (antes de la entrada en el Ensayo de CUCI II y en el Ensayo de EC III) y de las Semanas 6 a 52 (no respondedores en la Semana 6 del Ensayo de CUCI I y del Ensayo de EC I).
En estos ensayos, 1,434 pacientes recibieron ENTYVIO 300 mg durante 52 semanas, y 297 pacientes recibieron placebo durante 52 semanas. De ellos, 769 pacientes tenían colitis ulcerosa y 962 tenían enfermedad de Crohn. Los pacientes fueron expuestos durante una duración media de 259 días (Ensayos de CUCI I y II) y 247 días (Ensayos de EC I y III).
Se notificaron reacciones adversas en el 52% de los pacientes tratados con ENTYVIO y en el 45% de los pacientes tratados con placebo (Ensayos de CUCI I y II: 49% con ENTYVIO y 37% con placebo; Ensayos de EC I y III: 55% con ENTYVIO y 47% con placebo). Se notificaron reacciones adversas graves en el 7% de los pacientes tratados con ENTYVIO en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo (ensayos clínicos I y II: 8% con ENTYVIO y 7% con placebo; Ensayos de EC I y III: 12% con ENTYVIO y 9% con placebo).
Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas por ≥3% de los pacientes tratados con ENTYVIO en el grupo combinado de los Ensayos de CUCI I y II y Ensayos de EC I y III y ≥1% más altas que en el grupo combinado de placebo) fueron nasofaringitis, cefalea, artralgia, náuseas, pirexia, infección del tracto respiratorio superior, fatiga, tos, bronquitis, gripe, dolor de espalda, erupción cutánea, prurito, sinusitis, dolor orofaríngeo y dolor en las extremidades (Tabla 2).
Cuadro 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher
| Adverse Reaction | ENTYVIO† (N=1434) |
Placebo‡ (N=297) |
| Nasopharyngitis | 13% | 7% |
| Headache | 12% | 11% |
| Arthralgia | 12% | 10% |
| Nausea | 9% | 8% |
| Pyrexia | 9% | 7% |
| Upper respiratory tract infection | 7% | 6% |
| Fatigue | 6% | 3% |
| Cough | 5% | 3% |
| Bronchitis | 4% | 3% |
| Influenza | 4% | 2% |
| Back pain | 4% | 3% |
| Rash | 3% | 2% |
| Pruritus | 3% | 1% |
| Sinusitis | 3% | 1% |
| Oropharyngeal pain | 3% | 1% |
| Pain in extremidades | 3% | 1% |
| * Se incluyen los datos de pacientes que recibieron tratamiento abierto con ENTYVIO en las Semanas 0 y 2 (antes de entrar en el Ensayo de CUCI II y en el Ensayo de EC III) y de las Semanas 6 a 52 (pacientes que no respondieron en la Semana 6 del Ensayo de CUCI I y del Ensayo de EC I).† Pacientes que recibieron ENTYVIO durante un máximo de 52 semanas.‡ Pacientes que recibieron placebo durante un máximo de 52 semanas. | ||
Datos de seguridad para pacientes (n=279) de los ensayos de CUCI I y II y de los Ensayos de EC I y III que recibieron ENTYVIO en las semanas 0 y 2 y luego fueron aleatorizados a placebo en la Semana 6 durante un máximo de 52 semanas, y para los pacientes (n=416) del Ensayo de enfermedad de Crohn II, un ensayo de enfermedad de Crohn de 10 semanas, son similares a los enumerados en la Tabla 2.
Reacciones relacionadas con la perfusión y Reacciones de Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia, tras la administración de ENTYVIO en ensayos clínicos . En los ensayos de CUCI I y II y en los Ensayos de Crohn I y III, un paciente con enfermedad de Crohn notificó un caso de anafilaxia durante la segunda perfusión (los síntomas notificados fueron disnea, broncoespasmo,urticaria, rubor, erupción cutánea y aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca) y se trató con interrupción de la perfusión y tratamiento con antihistamínicos e hidrocortisona intravenosa.
En los ensayos de CUCI I y II y en los ensayos de EC I y III, el 4% de los pacientes tratados con ENTYVIO y el 3% de los pacientes tratados con placebo experimentaron una reacción relacionada con la perfusión (RRP). Las RRP observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ENTYVIO (notificadas más de dos veces) fueron náuseas, cefalea, prurito, mareo, fatiga, reacción relacionada con la perfusión, pirexia, urticaria y vómitos (cada una de estas reacciones adversas se produjo en <1% en todos los pacientes tratados con ENTYVIO) y no se notificó ninguna reacción adversa individual con una tasa superior al 1%. Estas reacciones se produjeron generalmente en las dos primeras horas después de la perfusión y se resolvieron sin tratamiento o tras el tratamiento con antihistamínicos y/o hidrocortisona intravenosa. Menos del 1% de los pacientes tratados con ENTYVIO tuvieron RRP evaluadas por el investigador como graves, y las RRP que requirieron la interrupción del tratamiento del estudio se produjeron en <1%.
En ensayos clínicos, para pacientes con RRP leves o reacciones de hipersensibilidad, se permitió a los médicos pretratar con tratamiento médico estándar (por ejemplo, antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol) antes de la siguiente perfusión.
Infecciones
En los ensayos de CUCI I y II y en los ensayos de EC I y III, la tasa de infecciones fue de 0,85 por paciente-año en los pacientes tratados con ENTYVIO y 0.7 por paciente-año en los pacientes tratados con placebo . Las infecciones consistieron principalmente en nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis e infección del tracto urinario. El dos por ciento de los pacientes interrumpió el tratamiento con ENTYVIO debido a infecciones.
En los ensayos de CUCI I y II y en los ensayos de EC I y III, la tasa de infecciones graves fue de 0,07 por paciente-año en los pacientes tratados con ENTYVIO y de 0,06 por paciente-año en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones graves fueron más frecuentes en pacientes con enfermedad de Crohn que en pacientes con colitis ulcerosa, y los abscesos anales fueron la reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de Crohn. A lo largo de los 48 meses, no hubo aumento en la tasa de infecciones graves.
En ensayos de extensión a largo plazo controlados y abiertos en adultos tratados con ENTYVIO, se han notificado infecciones graves, incluyendo absceso anal, sepsis (algunas mortales), tuberculosis, sepsis de salmonella, meningitis por Listeria, giardiasis y colitis citomegaloviral.
En los ensayos de CUCI I y II y en los ensayos de EC I y III, se notificó sepsis, incluyendo sepsis bacteriana y shock séptico, en cuatro de los 1.434 (0,3%) pacientes tratados con ENTYVIO y en dos de los 297 pacientes tratados con placebo (0,7%). Durante estos ensayos, dos pacientes con enfermedad de Crohn tratados con ENTYVIO murieron debido a sepsis o shock séptico notificados; ambos pacientes tenían comorbilidades significativas y un curso hospitalario complicado que contribuyó a las muertes. En un ensayo abierto de extensión a largo plazo, se notificaron casos adicionales de sepsis (algunos mortales), incluyendo sepsis bacteriana y shock séptico. La tasa de sepsis en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn que recibieron ENTYVIO fue de dos por 1.000 pacientes-año.
En los ensayos clínicos, todos los pacientes se sometieron a pruebas de detección de tuberculosis. Se diagnosticó un caso de tuberculosis pulmonar latente durante los ensayos controlados con ENTYVIO. Se diagnosticaron casos adicionales de tuberculosis pulmonar durante el ensayo abierto. Todos estos casos observados ocurrieron fuera de los Estados Unidos y ninguno de los pacientes presentó manifestaciones extrapulmonares.
Daño hepático
Se han notificado elevaciones de transaminasas y / o bilirrubina en pacientes tratados con ENTYVIO . En los ensayos de CUCI I y II y en los ensayos de EC I y III, tres pacientes notificaron reacciones adversas graves de hepatitis, manifestadas como transaminasas elevadas con o sin bilirrubina elevada y síntomas compatibles con hepatitis (por ejemplo, malestar, náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia). Estas reacciones adversas ocurrieron después de dos a cinco dosis de ENTYVIO; sin embargo, en base a la información de los informes de casos, no está claro si las reacciones indicaron etiología autoinmune o inducida por fármacos. Todos los pacientes se recuperaron tras la interrupción del tratamiento, y algunos de ellos requirieron tratamiento con corticosteroides. En ensayos controlados, la incidencia de elevaciones de ALT y AST ≥3x LSN fue <2% en pacientes tratados con ENTYVIO y en pacientes tratados con placebo. En el ensayo abierto, se observó un caso adicional de hepatitis grave.
Neoplasias malignas
En los ensayos de CUCI I y II y en los ensayos de EC I y III, se notificaron neoplasias malignas (excluyendo displasia y carcinoma de células basales) en seis de 1.434 (0,4%) pacientes tratados con ENTYVIO, incluyendo cáncer de colon (n=2), carcinoma de células transicionales (n=1), cáncer de mama (n=1), tumor carcinoide del apéndice (n=1) y carcinoma de células escamosas (n=1). Se notificó neoplasia maligna en uno de los 297 (0,3%) pacientes tratados con placebo (carcinoma de células escamosas).
Las neoplasias malignas (excluyendo displasia y carcinoma de células basales) observadas durante el ensayo abierto de extensión a largo plazo en curso incluyeron linfoma de células B, cáncer de mama, cáncer de colon, neoplasia hepática maligna, neoplasia pulmonar maligna, melanoma maligno, cáncer de pulmón de carcinoma neuroendocrino primario, cáncer renal y carcinoma de células escamosas. En general, el número de neoplasias malignas en los ensayos clínicos fue pequeño; sin embargo, la exposición a largo plazo fue limitada.
Vacunas vivas y Orales
No hay datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben ENTYVIO.
En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos, 61 sujetos recibieron una dosis única de ENTYVIO 750 mg (2,5 veces la dosis recomendada), y 62 sujetos recibieron placebo seguido de vacunación intramuscular con antígeno de superficie de la Hepatitis B y vacuna oral contra el cólera. Tras la vacunación intramuscular con tres dosis de antígeno de superficie recombinante de la Hepatitis B, los pacientes tratados con ENTYVIO no presentaron tasas más bajas de inmunidad protectora frente al virus de la Hepatitis B. Sin embargo, las personas expuestas a ENTYVIO tuvieron tasas de seroconversión y títulos anticolera más bajos que el placebo después de recibir las dos dosis de una vacuna oral muerta contra el cólera. Se desconoce el impacto sobre otras vacunas orales y nasales en pacientes.
Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, como la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos frente a vedolizumab en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede inducir a error.
En los ensayos de CUCI I y II y en los ensayos de EC I y III, en pacientes que recibieron ENTYVIO, la frecuencia de anticuerpos detectados en los pacientes fue del 13% a las 24 semanas después de la última dosis del fármaco en estudio (más de cinco semividas después de la última dosis). Durante el tratamiento, 56 de 1.434 (4%) de los pacientes tratados con ENTYVIO presentaron anticuerpos anti-vedolizumab detectables en cualquier momento durante las 52 semanas de tratamiento continuo. Nueve de 56 pacientes fueron persistentemente positivos (en dos o más visitas al estudio) para anticuerpos anti-vedolizumab y 33 de 56 pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes frente a vedolizumab. De ocho de estos nueve sujetos con anticuerpos antivedolizumab persistentemente positivos y datos de concentración de vedolizumab disponibles, seis tenían concentraciones indetectables y dos tenían concentraciones reducidas de vedolizumab . Ninguno de los nueve sujetos con anticuerpos anti-vedolizumab persistentemente positivos alcanzó la remisión clínica en las semanas 6 ó 52 en los ensayos controlados.
Experiencia post-comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de ENTYVIO. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos del sistema inmunitario: Anafilaxia
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Entyvio (Vedolizumab para inyección, para uso intravenoso)