Resumen

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (Lyon, Francia) concluyó recientemente que la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) es un carcinógeno humano. Se han realizado pocos estudios en seres humanos y evaluaciones de riesgos con datos cuantitativos de exposición. Los autores realizaron previamente análisis de exposición-respuesta basados en la exposición externa estimada a la DDTC de 3.538 trabajadores de la industria química de los Estados Unidos y encontraron una tendencia positiva para todos los cánceres con el aumento de la exposición acumulada. En el presente estudio, se utilizaron datos de 1988 de 170 trabajadores con exposición externa estimada y niveles séricos conocidos de DDTC para derivar la relación entre ambos. Esta relación derivada se utilizó para estimar los niveles séricos de DDTC a lo largo del tiempo para los 3.538 trabajadores, y se realizaron nuevos análisis dosis-respuesta utilizando los niveles séricos acumulados. Una tendencia positiva (p = 0.003) se encontró entre el nivel sérico acumulado logarítmico estimado de DDTC y la mortalidad por cáncer. Para los hombres, el exceso de riesgo de muerte por cáncer a lo largo de la vida (75 años) con una ingesta diaria de DDTC de 1,0 pg/kg de peso corporal, el doble de la ingesta básica, se estimó en 0,05–0,9% por encima de un riesgo de muerte por cáncer a lo largo de la vida de 12,4%. Los datos de esta cohorte concuerdan con otra evaluación de riesgos epidemiológicos de Alemania y respaldan las conclusiones recientes de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos.

En 1997, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer determinó que la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) es un carcinógeno humano (1), y, en 2001, el Programa Nacional de Toxicología del gobierno de los Estados Unidos hizo lo mismo (dirección de Internet: www.niehs.nih.gov). El TCDD es un carcinógeno multisitio en animales; no es directamente genotóxico y opera en animales y seres humanos a través de un receptor de hidrocarburo de arilo presente en muchos tejidos (1). Las pruebas epidemiológicas apuntan a un exceso generalizado de todos los cánceres, sin ningún exceso pronunciado en sitios específicos.

En 1999, publicamos un análisis de exposición y respuesta de 3.538 trabajadores varones expuestos a productos contaminados con TCDD (triclorofenol o sus derivados) en ocho plantas químicas de los Estados Unidos (2). Se asignaron puntuaciones de exposición a cada trabajador para cada trabajo realizado sobre la base de una matriz de exposición en el trabajo, que a su vez se basó en 1) un nivel estimado de contacto con DDTC, 2) el grado de contaminación por DDTC del producto en cada planta a lo largo del tiempo, y 3) la fracción de una jornada laboral durante la cual era probable que un trabajador estuviera en contacto con productos contaminados con DDTC (3). No se utilizó la cantidad de triclorofenol (o derivado) producido en una planta, porque no es directamente relevante para el nivel de exposición una vez que se tienen en cuenta estos tres factores. Las puntuaciones de exposición eran, en esencia, una clasificación relativa de la exposición entre todos los trabajadores, lo que permitía calcular una puntuación de exposición acumulada y analizar las tendencias de exposición y respuesta. En esos análisis, encontramos una tendencia positiva significativa para todos los cánceres con una exposición creciente.

En el presente estudio, utilizamos datos de 170 trabajadores cuyos niveles séricos de DDTC y puntuaciones de exposición estaban disponibles para estimar la relación entre las puntuaciones de exposición y el nivel sérico de DDTC para los 3.538 trabajadores de nuestra cohorte. A continuación, realizamos un análisis dosis-respuesta de toda la mortalidad por cáncer por nivel de DDTC acumulativo en el suero. Finalmente, se utilizó la relación estimada entre el nivel sérico y la ingesta de DDTC para estimar el riesgo de mortalidad por cáncer por nivel de ingesta de DDTC, en términos de picogramos por kilogramo de peso corporal por día. Esta es la métrica de exposición que se utiliza convencionalmente en las recomendaciones de salud pública para la exposición a la DDTC.

MATERIALES Y MÉTODOS

Para una de las ocho plantas en las que trabajó nuestra cohorte, los niveles séricos de DDTC (ajustados en lípidos) estaban disponibles para 199 trabajadores a partir de 1988; a los efectos de la extrapolación retrospectiva a los niveles en el momento de la última exposición, restringimos a estos trabajadores a los 170 cuyos niveles de 1988 eran superiores a 10 ppt, que se tomó como el rango superior de un nivel de fondo (la extrapolación retrospectiva válida, basada en el supuesto de una eliminación constante después de la exposición ocupacional, no es posible una vez que los niveles han vuelto al fondo). Usando 1) la semivida estimada de TCDD (8.7 años (4)), 2) el historial laboral conocido de cada trabajador, 3) un modelo farmacocinético simple para el almacenamiento y la excreción de DDTC, y 4) las puntuaciones de exposición para cada trabajo realizado por cada trabajador a lo largo del tiempo, realizamos un análisis de regresión en el que se modeló el nivel estimado de DDTC en el momento de la última exposición en función de las puntuaciones de exposición para estos 170 trabajadores.

Aquí, y es el nivel sérico, λ es la constante de velocidad de eliminación de primer orden (basada en una semivida de 8,7 años (4)), y Δt es el tiempo (en años) entre el final de la exposición y 1988. Para la extrapolación retrospectiva, se restó un nivel de fondo supuesto de 6,1 (el nivel medio de 79 trabajadores no expuestos de los que también se extrajo sangre en 1988 (5); rango, 2,0–19,7) y luego se añadió de nuevo una vez completada la extrapolación retrospectiva.

Utilizamos un modelo farmacocinético simple de un compartimento y de primer orden por su simplicidad y porque es ampliamente utilizado en la literatura, aunque se podrían haber utilizado modelos farmacocinéticos más complicados (7). A modo de análisis de sensibilidad, también analizamos los datos asumiendo una semivida de 7,1 años, una estimación anterior en la literatura (8).

Una vez que estimamos el coeficiente relacionado con los niveles séricos y las puntuaciones de exposición, utilizamos esta relación para estimar los niveles séricos de DDTC a lo largo del tiempo debido a la exposición ocupacional (menos el nivel de fondo) para los 3.538 trabajadores de nuestra cohorte. Usamos el mismo Flesch-Janys et al. modelo farmacocinético (6). A continuación, integramos estos niveles séricos de tiempo específico a lo largo del tiempo para derivar para cada trabajador un nivel sérico acumulativo, o «área bajo la curva», debido a la exposición ocupacional. Luego agregamos un nivel de fondo supuesto de 5 ppt por año (el nivel de fondo que se suele asumir en muchos países industrializados, y también utilizamos 6,1 ppt en algunos análisis; los resultados variaron poco con pequeños cambios en el nivel de fondo supuesto).

La DDTC se acumula y se excreta simultáneamente durante la exposición, y luego los niveles séricos disminuyen a medida que la DDTC se excreta gradualmente después de la exposición. La figura 1 ilustra la relación entre los niveles séricos de DDTC a lo largo del tiempo y el nivel sérico acumulado (el área bajo la curva). Se muestran los niveles séricos (ppt TCDD) para un trabajador hipotético expuesto a una ingesta de 1 pg/kg de peso corporal por día hasta los 20 años de edad y luego expuesto ocupacionalmente a 20 pg/kg de peso corporal por día hasta los 30 años de edad.

Se realizaron análisis de exposición y respuesta para todas las muertes por cáncer (hubo 256 muertes por cáncer) y se asumió un nivel de base de 5 ppt DDTC. Los análisis se realizaron mediante regresión de Cox (el procedimiento PHREG en el software estadístico SAS) en el que la variable de tiempo fue la edad (9). El modelo consistió en una variable de exposición (dependiente del tiempo) y variables categóricas para la fecha de nacimiento (cuatro categorías, fijas). Los detalles se pueden encontrar en la publicación original (2).

Ajustamos modelos con una variedad de métricas de exposición, que incluyen el nivel sérico acumulado y el registro del nivel sérico acumulado, con diferentes retrasos y exposición promedio. También realizamos análisis utilizando el nivel sérico acumulado y un modelo de estrías cúbicas (10) (cinco nudos; 5, 25, 50, 75 y 95 por ciento), que proporciona una curva de exposición-respuesta relativamente libre. También adaptamos varios modelos con exposición acumulada que asumían que no había umbral o un modelo lineal por partes, o una combinación de ambos. El modelo de umbral asumió una línea plana (sin riesgo creciente con dosis crecientes) para dosis bajas; luego, en un punto de corte estimado (el umbral), comenzó una respuesta lineal a la dosis sin restricciones. El modelo lineal por partes permitía una respuesta a la dosis con dos piezas, cada una lineal. Los mejores puntos de corte o umbrales para estos modelos se eligieron mediante un proceso de eliminación.

Aunque nuestro análisis se centró en la DDTC, también realizamos algunos análisis de dosis-respuesta por equivalentes tóxicos estimados( EQT); los EQT permiten agrupar todas las dioxinas y furanos de acuerdo con su factor de equivalencia tóxica (1). Se supuso que la DDTC era la más tóxica de todas las dioxinas y furanos, con un factor de equivalencia tóxica de 1,0. La DDTC representa aproximadamente el 10% de todos los EQT a nivel ambiental (11), lo que significa que se cree que la DDTC es responsable de aproximadamente el 10% de la toxicidad de todas las dioxinas y furanos. En nuestros datos, asumimos que la exposición ocupacional era totalmente a la DDTC, sin otra exposición ocupacional a dioxinas y furanos, según datos de laboratorio que indicaban que otras dioxinas y furanos no diferían entre nuestros propios trabajadores y los controles no expuestos (5). Supusimos que los niveles séricos de fondo eran de aproximadamente 50 ppt EQT en nuestros análisis de exposición-respuesta, 10 veces el nivel de fondo de 5 ppt TCDD. A continuación, realizamos un análisis de exposición-respuesta mediante el uso de EQT; esto equivalía a agregar un nivel de fondo de 50 ppt en lugar de 5 ppt en nuestro análisis original.

Los análisis de exposición y respuesta en los que se utilizó el nivel sérico acumulativo arrojaron un coeficiente de regresión que permitió estimar el riesgo por unidad de nivel sérico acumulativo (de TCDD o EQT). Para proporcionar estimaciones de riesgo para la ingesta diaria de TCDD (o EQT), utilizamos supuestos estándar adoptados por la Organización Mundial de la Salud (11), es decir, que las concentraciones séricas (ajustadas a los lípidos) reflejan la concentración en toda la grasa corporal; que la grasa corporal representa aproximadamente el 30 por ciento del peso corporal; y que, bajo condiciones de estado estacionario, cada unidad de TCDD (o Eqt) consumo en términos de picogramos por kilogramo de peso corporal por día resultados en 10 unidades de picogramos por gramo de lípido (equivalentemente, ppt de los lípidos), o 2 unidades de nanogramos por kilogramo de peso corporal.

Se calculó el exceso de riesgo a lo largo de la vida hasta los 75 años de edad para hombres y mujeres. Nuestra cohorte consistió solo en hombres, y la mayoría de los datos de mortalidad por cáncer para DDTC se basan solo en hombres. Calculamos el exceso de riesgos de por vida para las mujeres asumiendo que los hombres y las mujeres tienen los mismos riesgos relativos. Sin embargo, hay algunas pruebas en animales de los efectos específicos del sexo de la DDTC (1), por lo que la extrapolación del riesgo de machos a hembras para todos los cánceres puede ser cuestionable; las pruebas epidemiológicas para hembras son demasiado escasas para proporcionar una guía. Se utilizaron los resultados de dos de los modelos más adecuados. Se suponía que la exposición de fondo ocurría desde el nacimiento. Nos ajustamos por causas en competencia (12). El exceso de riesgo se estimó para una dosis de dos veces los niveles de fondo, que asumimos que era una ingesta de 0,5 pg/kg de peso corporal por día, lo que, en estado estacionario, conduce a un nivel de aproximadamente 5 ppt DDTC en los lípidos sanguíneos. Para la estimación del riesgo de EQT, asumimos una ingesta de fondo de 10 pg/kg por día, lo que conduce a unos 50 ppt de EQT en los lípidos sanguíneos. Antecedentes Las tasas de mortalidad por todo tipo de cáncer y por todas las causas se tomaron de los datos de las estadísticas vitales de los Estados Unidos para los años 1995-1997 (13).

RESULTADOS

En la tabla 1 se presentan algunas estadísticas descriptivas de la cohorte. Aunque la mayoría de los trabajadores estuvieron expuestos a la DDTC durante solo unos pocos años (promedio, 2,7), el 10 por ciento estuvo expuesto durante más de 8 años. Esta cohorte estuvo muy expuesta, como lo demuestran sus altos niveles séricos al final de la exposición. Los niveles séricos estimados para toda la cohorte estaban en línea con los niveles séricos de los 170 sujetos para los que teníamos datos séricos reales. La planta en la que trabajaron estos 170 sujetos (planta 1) se encontraba en medio de la distribución de la exposición por planta (2).

La figura 2 muestra los niveles séricos observados y previstos de DDTC basados en la regresión lineal de los niveles séricos medidos en las puntuaciones de exposición estimadas. El coeficiente de correlación de Spearman entre el nivel sérico retro-extrapolado observado en el momento de la última exposición y el nivel sérico predicho fue de 0,65 para estos 170 trabajadores (p = 0,0001). La aplicación del coeficiente de regresión que relaciona el nivel sérico con la puntuación de exposición a toda la cohorte dio lugar a niveles séricos estimados para cada trabajador a lo largo del tiempo. Para toda la cohorte, el coeficiente de correlación de Spearman entre la puntuación de exposición acumulada al final de la exposición y el nivel sérico estimado al final de la exposición fue de 0,90.

En los análisis de exposición y respuesta en los que se utilizó la concentración sérica acumulada como factor predictivo de la mortalidad por cáncer en los análisis de regresión de Cox, el modelo más adecuado utilizó el registro de la concentración sérica acumulada (el área bajo la curva) con un retraso de 15 años. El coeficiente para este modelo fue de 0,097 (error estándar, 0,032; p = 0,003; estadístico chi-cuadrado del modelo = 11,3, 4 df). El modelo con un retraso de 15 años para el registro de exposición acumulada se ajusta mejor que el modelo análogo sin retraso (estadística chi-cuadrado del modelo = 7,5, 4 df). También analizamos los datos asumiendo una semivida de 7,1 años (una estimación anterior en la literatura (8)). El coeficiente de exposición-respuesta resultante para el nivel sérico acumulativo logarítmico de DDTC (con retraso de 15 años) no cambió mucho (fue un 4 por ciento más bajo).

El modelo de estrías cúbicas, que no impone una forma particular en la respuesta a la dosis, no proporcionó un mejor ajuste que el modelo en el que el logaritmo del suero acumulado rezagó 15 años (diferencia en las probabilidades de -2 logaritmos, estadística chi-cuadrado = 0,9, 3 df; p = 0.83), indicando que el modelo con el registro de suero acumulado era razonablemente bueno. También realizamos análisis categóricos por séptil del nivel sérico acumulado. Los coeficientes de tasas de este análisis se muestran en el cuadro 2. La Figura 3 muestra la respuesta a la dosis para el modelo que utilizó el registro de la concentración sérica acumulada (con retraso de 15 años), junto con el análisis categórico de los datos.