BACKGROUND:

ARDS vaikuttaa Yhdysvalloissa vuosittain noin 150 000 ihmiseen. Huolimatta 20 vuotta tutkimusta mekanismeja, jotka aiheuttavat tämän oireyhtymän ja lukuisia kehitystä tekniikan koneellisen ilmanvaihdon, kuolleisuus on pysynyt yli 50 prosenttia. Monet potilaat ovat nuoria, ja traaginen menetys ihmishenkiä voidaan lisätä kustannuksia yhteiskunnalle, koska nämä potilaat viettävät keskimäärin 2 viikkoa tehohoidossa yksiköissä ja vaativat useita korkean teknologian menettelyjä. Koska ylivoimainen luonne keuhkovaurion kun se on perustettu, ennaltaehkäisy näyttäisi olevan tehokkain strategia parantaa näkymiä tässä kunnossa.

perustutkimus on tunnistanut lukuisia tulehdusreittejä, jotka liittyvät ARDS: n kehittymiseen. Näitä välittäjäaineita estävät aineet pidentävät elinaikaa keuhkovammaisilla eläimillä, ja muutamia niistä on testattu potilailla. Koska oletettuja välittäjiä on paljon ja niiden toimintaa voidaan estää monin eri tavoin, uuden lääkekehityksen mahdollisuus on lähes ääretön. Tämä on jännittävä tulevaisuudennäkymä, sillä siinä hahmotellaan ARDS: n ensimmäinen tehokas farmakologinen hoito. Alustavat kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet ristiriitaisia tuloksia, ja tarvitaan kiireesti mekanismi, jolla uusia lääkkeitä voidaan testata tehokkaasti ja tehokkaasti ARDS: ssä.

ARDS-potilailla tehtäviä hoitotutkimuksia on vaikea tehdä kolmesta syystä. Monimutkainen kliininen kuva vaikeuttaa kerätä suuri määrä vastaavia potilaita yhteen keskukseen. Näiden kriittisesti sairaiden potilaiden optimaalisesta tukihoidosta ei ole yksimielisyyttä. Monia tutkimuskriteerit täyttäviä potilaita ei oteta tutkimusprotokollaan sairaustapahtuman akuutin luonteen vuoksi. Näistä syistä Ards: n terapeuttiset kokeet vaativat monikeskusyhteistyötä.

aloitteen konseptia käsiteltiin ensimmäisen kerran aikuisten Hengitysvaikeusoireyhtymäsäätiön ja keuhkosairauksien osaston henkilökunnan kokouksessa. American Thoracic Societyn vuoden 1992 kokouksessa pidetyn Ards: n yhtenäisiä määritelmiä käsittelevän työkokouksen tulokset vahvistivat yhteisön suositusta kansallisen sydän -, keuhko-ja Verilaitoksen osallistumisesta Ards: n lääkearviointiin. Syyskuun 1992 Kansallinen sydän -, keuhko-ja Verineuvosto hyväksyi aloitteen konseptin. Ehdotuspyynnöt julkaistiin lokakuussa 1993.

DESIGN NARRATIVE:

on odotettavissa, että 12 vuoden aikana kehitetään ja toteutetaan useita kliinisiä monikeskustutkimuksia. 12 kuukauden vaiheen I aikana keskityttiin infrastruktuurin ja komitearakenteen suunnitteluun ja kehittämiseen sekä protokollan kehittämiseen ja priorisointiin. Vaiheen II A henkilöstö koulutetaan tiedonkeruumenetelmiin ja potilaat otetaan mukaan. Lisäprotokollan kehittäminen voidaan aloittaa myöhempiä tutkimuksia varten. Kun ensimmäisen tutkimuksen viimeiset potilaat ovat saaneet seurantamittauksensa päätökseen, tiedot tarkistetaan ja alustava tutkimus suljetaan pois. Protokollan kehittäminen jatkuu myöhempiä kokeita varten. Vaiheessa III tapahtuu lopullinen tietojen analysointi ja julkaisujen valmistelu.

1 000 potilaan ilmoittautuminen ensimmäiseen ARDSNet-protokollaan, ”ketokonatsolin ja hengitysteiden hallintaan akuutissa Keuhkovammassa / akuutissa Hengitysvaikeusoireyhtymässä” (KARMA) alkoi keväällä 1996. KARMA arvioi 6 ml/kg: n ja 12 ml/kg: n positiivisen painetuuletuksen tehon kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämisessä akuuttia keuhkovauriota ja ARDS: ää sairastavilla potilailla. Siinä arvioitiin myös ketokonatsolin, tromboksaanisyntetaasin estäjän, tehoa kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämisessä potilailla, joilla oli akuutti keuhkovaurio ja ARDS. Data Monitoring Safety Board (Dsmb) lopetti ketokonatsolihoidon tammikuussa 1997 sen jälkeen, kun tutkimukseen oli otettu 234 potilasta. Ketokonatsolista ei ollut hyötyä eloonjäämisessä, ilmanvaihdon kestossa eikä keuhkojen toiminnassa. Tutkimussuunnitelman mukaista hengityskonehaaraa jatkettiin 10.maaliskuuta 1999 asti, ja siinä verrattiin korkean (12 ml/kg) ja matalan (6 ml/kg) vuorovesitilavuuden ilmanvaihdon tehoa kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämisessä akuuttia keuhkovauriota ja ARDS: ää sairastavilla potilailla. Tutkimuksen hengityskone-osuus lopetettiin 10. maaliskuuta 1999 dsmb: n suosituksesta, kun ensimmäisten 861 potilaan tiedot osoittivat noin 25 prosenttia vähemmän kuolemantapauksia niiden potilaiden joukossa, jotka saivat mekaanisesta hengityskoneesta pieniä eikä suuria hengitysilmahengityksiä.

uusi lääke, lisofylliini, valittiin korvaamaan ketokonatsoli factorial design-ilmanvaihtoprotokollassa. Lisofylliinitutkimus (LARMA) alkoi helmikuussa 1998. Tutkimuksessa testattiin pentoksifylliinin analogia lisofylliinin tehoa, jonka on osoitettu suojaavan hapettimien välittämiltä kudosvaurioilta ja tukahduttavan useiden tulehdusprosessia vahvistavien sytokiinivälittäjien tuotantoa. Potilaat satunnaistettiin joko korkean tai matalan vuorovesivolyymin ilmanvaihtohoitoryhmään sekä lisofylliinin ja lumelääkkeen ryhmään. Lisofylliiniprotokollan tavoitteena oli selvittää, vähentäisikö lisofylliinin antaminen varhain akuutin keuhkovaurion tai ARDS: n alkamisen jälkeen sairastuvuutta tai kuolleisuutta. Tutkimuksen rahoitti Cell Therapeutics Incorporated. DSMB keskeytti tutkimuksen 27. toukokuuta 1999, kun tulokset oli saatu 221 potilaasta. Kuolleisuuteen, ilmanvaihtoon kuluvaan aikaan tai elinten vajaatoimintaan ei ollut vaikutusta.

the ” Late Steroid Rescue Study (LaSRS: Kortikosteroidien tehoa akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän myöhäisvaiheen Varahoitona ”(LaSRS lausutaan ”Lazarus”) verrattiin kortikosteroidien tehoon lumelääkkeeseen myöhäisvaiheen (yli 7 vuorokautta) ARDS: n hoidossa. Tutkimuksessa määritettiin, vähentäisikö kortikosteroidin, metyyliprednisoloninatriumsukkinaatin, antaminen vaikeassa ARDS: ssä, joka oli joko stabiili tai paheni 7 päivän kuluttua, kuolleisuutta ja sairastuvuutta. Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolleisuus 60 päivän kohdalla. Toissijaisia päätetapahtumia olivat hengityselimettömät päivät ja elinvaurioista vapaat päivät. LaSRS suunniteltiin kattamaan 400 potilasta ja se aloitti rekrytoinnin keväällä 1997. Lokakuussa 1999 DSMB laski rekrytointitavoitteen 200 potilaaseen, koska hakukelpoisia potilaita oli ennakoitua vähemmän.

marraskuussa 1999 Verkko aloitti uuden tutkimuksen hengityskonetutkimuksen jatkoksi, joka on nimetty ALVEOLIKSI (”Assessment of Low Tidal Volume and Lieded End-Expiratory Pressure to Obviate Lung Injury”). Tämä tutkimus oli prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 549 potilasta ja jossa verrattiin kahta potilasryhmää. Potilaat satunnaistettiin saamaan koneellista ilmanvaihtoa joko pienemmällä tai korkeammalla piip-arvolla, jotka asetettiin eri taulukoiden mukaan ennalta määrätyistä piip-arvojen ja inspiroidun hapen murto-osan yhdistelmistä. Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolleisuus 60 päivän kohdalla. Toissijaisia päätetapahtumia olivat hengityselimettömät päivät ja elinvaurioista vapaat päivät. Tutkimus on päättynyt, ja tulokset julkaistiin New England Journal of Medicine-lehden numerossa 22.heinäkuuta 2004. Tulokset viittaavat siihen, että potilailla, joilla on akuutti keuhkovaurio ja ARDS ja jotka saavat koneellista ilmanvaihtoa, jonka vuorovesitilavuustavoite on 6 ml ennustettua painokiloa kohti ja loppuhengityksen tasannepaineen raja-arvo 30 senttimetriä vettä, kliiniset tulokset ovat samanlaiset riippumatta siitä, käytetäänkö matalampia tai korkeampia PEEP-tasoja.

Verkkotutkijat ovat laatineet suunnitelman uudesta protokollasta keuhkovaltimokatetrin (PAC) arvioimiseksi Ards: n hallintavälineenä. Uuden tutkimuksen taustalla olivat elokuussa 1997 koolle kutsutun FDA/NIH: n Keuhkovaltimokatetrin Clinical Outcomes Workshopin suositukset PACS: n kliinisestä hyödystä ja turvallisuudesta. Uusi protokolla Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) on kaksi-by-kaksi factorial suunnittelu vertaamalla potilaita, jotka saavat PAC tai central laskimokatetri (CVC) on yksi kahdesta nesteen hallintastrategioita (konservatiivinen vs. liberaali). Satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa on mukana 1 000 potilasta. Ensisijainen päätepiste on kuolleisuus 60 päivän kohdalla. Toissijaisia päätetapahtumia ovat hengityselimettömät päivät ja elinvaurioista vapaat päivät. Lisätietoja tästä tutkimuksesta on kohdassa NCT00281268.

Albuterol vs. lumelääke akuutissa Keuhkovammatutkimuksessa (ALTA): vaiheen II / III tutkimuksessa testataan aerosolisoidun beeta-2-adrenergisen agonistihoidon (albuterolisulfaatti) turvallisuutta ja tehoa kuolleisuuden vähentämisessä potilailla, joilla on akuutti keuhkovaurio. Vaiheen II aikana albuterolin turvallisuutta 5 mg: n annoksella verrataan keittosuolaliuokseen noin 100 potilaalla. Annos pienennetään 2: een.5 mg, jos potilaat ylittävät määritellyt sykerajat. Näin ollen faasin III lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa oli noin 1 000 potilasta, verrattiin 60 päivän kuolleisuutta ja ilman hengityskonetta olevia päiviä 28 päivään faasin II ja lumelääkkeen keittosuolaliuokseen määritetyn turvallisen albuteroliannoksen välillä.

on aloitettu uusia toimia näytteiden keruun lisäämiseksi ja kerätyn potilasmateriaalin hyödyntämiseksi ARDS-patogeneesin mekanismien tutkimiseksi. Sytokiineihin ja tulehdusvälittäjiin liittyvien hypoteesien tutkimusten lisäksi verkosto valmistautuu keräämään näytteitä ARDS: n geneettisten taustatekijöiden tulevia tutkimuksia varten. Ardsnetin käyttöä on jatkettu syyskuuhun 2012, jotta kliinisiä tutkimuksia voidaan jatkaa.