REVIEW ARTICLE
Alumiini Alzheimerin taudin riskitekijänä
Alumiini Alzheimerin taudin riskitekijänä
Pricilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana Inés Segura-MuñozIII
tutkimuksen tarkoituksena oli tiivistää olemassa olevaa tieteellistä näyttöä alumiinialtistuksen ja riskin välisestä suhteesta Alzheimerin taudin (ad) kehittymisen osalta arvioimalla sen pitkäaikaisia vaikutuksia väestön terveyteen. Systemaattinen kirjallisuuskatsaus toteutettiin vuosina 1990-2005 kahdessa tietokannassa, MEDLINE and LILACS, käyttäen unitermejä: ”Aluminum exposure and Alzheimer Disease” ja ”Aluminum and risk for Alzheimer Disease”. Relevanssitestin soveltamisen jälkeen valittiin 34 tutkimusta, joista 68%: lla todettiin Al: n ja AD: n välinen suhde, 23, 5%: lla ei saatu varmuutta ja 8, 5%: lla ei todettu Al: n ja AD: n välistä suhdetta. Tulokset osoittivat, että Al liittyy useisiin neurofysiologisiin prosesseihin, jotka ovat vastuussa AD: n tyypillisestä rappeutumisesta. Huolimatta kaikkialla maailmassa vallitsevista polemiikeista, jotka koskevat Al: n roolia Alzheimerin taudin riskitekijänä, viime vuosina tieteelliset todisteet ovat osoittaneet, että Al liittyy Alzheimerin taudin kehittymiseen.
kuvaajat: Alzheimerin tauti; alumiini; riskitekijät
johdanto
alumiini (Al) on yleinen metalli ympäristössä ja yksi runsaimmista maankuoressa. Al vapautuu ympäristössä luonnollisen prosessin maaperän eroosio, tulivuorenpurkaukset ja ihmisen toiminnan. Tärkein lähde on bauksiitti, joka sisältää 55% Al-oksidia.
suurempi osa al: n nauttimisesta saadaan ruoan kautta eri tavoin: AL: n saastuttama ruoka, vesi ja teollistunut ruoka, joka sisältää al: tä konservanttina ja / tai väriaineena.
vaikka ruoka on tärkeä ravinnonlähde, vesi on suurempi hyötyosuus imeytyä suoleen(1). Al-suoloja käytetään suurelta osin koagulantteina vähentämään orgaanista ainesta, sameutta ja mikro-organismeja pinnallisen veden käsittelyn aikana, jolloin suspensiossa on eniten hiukkasia. Vaikka tämä käyttö on hyödyllistä vedenkäsittelyssä monissa kaupungeissa, se voi lisätä Al: n pitoisuutta lopullisessa kulutuspisteessä(2).
eräät tutkimukset nimittävät Al: n esiintymisen juomavedessä ja elintarvikkeissa yhdeksi psyykkisten sairauksien etiologiseksi tekijäksi. On myös hypoteesi, että altistuminen tälle aineelle aiheuttaa riskin Alzheimerin taudin kehittymiselle (1).
vuonna 1965 raportoitiin al-fosfaatin intrakerebraalinen inokulaatio kaniineilla. Se johti neurofibrilaarirappeumaan, joka oli merkittävästi samankaltainen kuin Alzheimerin taudin neurofibrilaarirappeuma (AD), mikä johti oletukseen, että Al: n ja AD: n välillä on yhteys. Vuonna 1973 julkaistiin ensimmäinen artikkeli, joka osoitti Al-pitoisuuden suurenemisen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla(3).
AD on hermorappeumasairaus, joka on yleinen seniiliväestössä. Sille on kliinisesti ominaista etenevä muistin ja muiden kognitiivisten kykyjen menetys ja patologisesti vaikea neuronaalinen menetys, gliasolujen proliferaatio ja amyloidiplakit, jotka koostuvat β-amyloidiproteiinista (Aß) ja joita ympäröivät degeneroituneet hermostolliset terminaatiot ja neurofibrilaariset tanglet(4). Tämä patologia diagnosoidaan, kun muut dementian syyt suljetaan pois, koska vain ruumiinavaus mahdollistaa lopullisen AD-diagnoosin tekemisen(5).
AD on todennäköisesti seurausta monitekijäisestä prosessista, jossa geneettiset ja ympäristöön liittyvät osat ovat mukana. Yksittäisten geneettisten ominaisuuksien oletetaan moduloivan ympäristöaltistusta. AD: n kehittymiseen liittyviin ympäristöriskitekijöihin kuuluu altistus Al: lle, joka on yksi tutkituimmista mahdollisista ympäristöriskitekijöistä. AD on liittynyt myös muihin riskitekijöihin, kuten neurotransmittereiden vähentämiseen liittyvään kemialliseen riskiin, joka olisi vastuussa ad-potilaiden aivojen älyllisestä ja käyttäytymiseen liittyvästä suorituskyvystä(6).
toinen riskitekijä on apolipoproteiini E-herkkyysgeeni, joka liittyy AD: hen(5). Jotkut tutkijat uskovat, että muutokset ikääntyvissä neuroneissa voivat johtaa itse-immuunivasteeseen, joka antaa alkuperän AD: lle(6).
on myös olemassa hypoteesi yhteydestä hematoenkefalisen esteen muutoksiin ja vakavaan aivovammaan, jotka johtavat omantunnon menetykseen ja lopulta AD: n kehittymiseen(6). Ikä ja dementian suvussa esiintyvät keskeisimpinä riskitekijöinä taudin etiologiassa.
ottaen huomioon, että vanhenemisprosessin aikana immuunivastekyky heikkenee luonnostaan, patologioiden kehittyminen on yleisintä ja vaikeinta ikääntyneillä henkilöillä. Lisäksi on ulkoisia tekijöitä, elintapoja, sosioekonomista tilaa sekä psykososiaalisia ja ympäristötekijöitä, jotka määrittävät toiminnallisia, solu-ja molekyylimuutoksia, jotka johtavat homeostaattisen tasapainon heikkenemiseen ja siten suurempaan alttiuteen sairauksille(7).
demografiset ja epidemiologiset tiedot viittaavat väestön ikääntymiseen kaikkialla maailmassa. On arvioitu, että sairastuneiden määrä maailmassa ylittää 26 miljoonaa, Brasiliassa arvioiden mukaan noin 500 tuhatta ihmistä. Taudin esiintyvyys vaihtelee 1.65-69-vuotiaista 4% – 85-89-vuotiaista 20,8%, 90-95-vuotiaista noin 38,6% (7). AD edustaa 70 prosenttia geriatriseen väestöön vaikuttavista sairauksista.
tässä artikkelissa tiivistettiin vuosina 1990-2005 julkaistuihin tutkimustuloksiin olemassa olevaa tieteellistä näyttöä Al-altistuksen ja sairastumisriskin välisestä yhteydestä käyttäen toistettavissa olevaa bibliografista menetelmää, jota kutsutaan systemaattiseksi Kirjallisuuskatsaukseksi.
metodologia
systemaattinen kirjallisuuskatsaus toteutettiin kuviossa 1 kuvattujen vaiheiden mukaisesti.
tässä tutkimuksessa keskityttiin Al-altistuksen ja Alzheimerin taudin kehittymisen riskin väliseen suhteeseen. Kirjallisuushaku tehtiin julkaisuissa vuosina 1990-2005, kahdessa tietokannassa, MEDLINESSÄ ja SYREENEISSÄ. Artikkelit tunnistettiin uniterms: Aluminum Exposure and Alzheimer Disease, and Aluminum and Risk for Alzheimer Disease.
tutkimusten valinnassa käytettiin Relevanssitestissä määriteltyjä kriteerejä. Systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen osallistui vain tutkimuksia, jotka vastasivat myönteisesti kaikkiin inkluusiokriteereihin. Nämä kriteerit ovat: A) koskeeko tutkimus AD-ja/tai Al-toksisuutta? ; b) käsitteleekö se mahdollisia etiologisia tekijöitä tai AD: n kehittymisen riskitekijöitä?; C) Julkaistiinko se tammikuun 1990 ja joulukuun 2005 välisenä aikana?; D) Julkaistiinko se englanniksi, espanjaksi, portugaliksi vai ranskaksi?
tietokannoista tehdyn haun ja Relevanssitestin soveltamisen, sekä abstraktien että kokonaisten tekstien osalta, suoritti kaksi tutkijaa itsenäisesti tavoitteenaan varmistaa menetelmän objektiivisuus. Relevanssitesti tehtiin kahdesti. Sitä sovellettiin ensin tiivistelmiin, ja sen jälkeen valittiin kirjoitukset, jotka osallistuisivat alustavasti tutkimukseen(8). Sen jälkeen kerättiin kaikki täydet artikkelit toisen Relevanssitestin soveltamista varten. Kun tutkimus oli luettu kokonaan, sen sisällyttäminen tai poissulkeminen tutkimuksessa varmistui. Koska joidenkin tutkimusten sisällyttämisessä tai poissulkemisessa oli eroja, Cochrane-säätiön suositusten mukaisesti kuultiin kolmatta tutkijaa. Systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen ei sisällytetty bibliografisia, toimituksellisia katsauksia tai tiedonantoja.
kun koko teksti oli valittu, tiedot analysoitiin ja järjestettiin synoptisiin taulukoihin, joissa esitettiin bibliografinen viite. Näin ollen tämän tutkimuksen tuloksista saatiin tiivistettyä olemassa olevaa kokeellista näyttöä Al-altistuksen ja Alzheimerin taudin kehittymisen riskin välisestä yhteydestä.
tulokset
tässä haussa saatiin 174 teemaan liittyvää tutkimusta. Relevanssitestin soveltamisen jälkeen valittiin 69 tutkimusta ja 16 suljettiin pois, koska ne eivät sisältäneet abstrakteja, 40 ei vastannut myöntävästi kaikkiin Relevanssitestin kysymyksiin, 43 oli kertausartikkeleita ja 6 Huomautuksia. Ensimmäisen Relevanssitestin kautta valituista 69 tutkimuksesta saatiin 46 kokonaista tekstiä.
46 kokonaista tekstiä tarkasteltiin ja analysoitiin, ja tavoitteena oli tunnistaa Al: n ja AD: n välinen suhde. Relevanssitestin toisen soveltamisen jälkeen valittiin 34 tutkimusta ja 12 artikkelia jätettiin tutkimatta: kaksi oli kommentteja, kuusi ei vastannut myöntävästi kaikkiin Relevanssitestin kysymyksiin ja neljä oli arvioita. Tutkimukseen valituista 34 artikkelista 68% (23 tutkimusta) vahvisti Al: n ja AD: n välisen suhteen, 23, 5% (8 tutkimusta) ei esittänyt ratkaisevaa tietoa ja 8, 5% (kolme tutkimusta) ei osoittanut minkäänlaista yhteyttä Al: n ja AD: n välillä. Taulukossa 1 esitetään tutkimukset, joissa ei esitetty ratkaisevia tietoja tai joissa ei todettu Al: n ja AD: n välistä suhdetta, ja taulukossa 2 on artikkeleita, jotka vahvistivat Al: n ja AD: n välisen suhteen.
keskustelu
huolimatta AD: n epidemiologisesta, sosiaalisesta ja taloudellisesta merkityksestä maailmassa, tämä tutkimus osoitti, että Latinalaisessa Amerikassa aiheesta on julkaistu vain vähän tutkimuksia. Lähes kaikki valitut tutkimukset ovat peräisin Euroopasta, Yhdysvalloista, Kanadasta tai Aasiasta; vain yksi valituista tutkimuksista on peräisin Latinalaisesta Amerikasta, erityisesti Brasiliasta.
systemaattisen kirjallisuuskatsauksen mukaan AD liittyy aivokudoksen yleiseen supistumiseen, jolloin hermosolut häviävät paikallisesti lähinnä hypofieldissä ja tyvitumakkeessa. Al-hoitoa saaneilla hiirillä tehdyssä kokeellisessa tutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitsevä aivopainon aleneminen (9). Kaksi mikroskooppista aspektia ovat tyypillisiä AD: lle, lisäsoluiset amyloidiplakit, joita kutsutaan myös seniiliplakkeiksi, jotka koostuvat ylimääräisistä aß-proteiinin solukerrostumista, ja neurofibrilaariset intraneuron tanglet, jotka koostuvat mikrotubeihin (Tau) liittyvän proteiinin fosforiloidusta muodosta. Aß-proteiinin prosessoinnin muutos sen esiasteesta APP (amyloidiproteiini) tunnustetaan olennaiseksi ominaisuudeksi ad patogeniassa(10).
aß-proteiinia on kahta tyyppiä, Aß40 ja aß42. Aß40-proteiinia tuotetaan normaalisti pieniä määriä, joskin aß42: ssa on geenimutaatioista johtuva ylituotanto. Molemmat proteiinit kasautuvat amyloidiplakkeiksi. Aß42: lla on kuitenkin suurempi taipumus tehdä tämä kuin Aß40: llä, joka on tärkein vastuussa amyloidiplakkien muodostumisesta. Aß40 ja Aß42 tuotetaan proteolyyttisellä pilkkoutumisella esiasteesta amyloidiproteiinista, APP: stä, joka on suuremman kalvon proteiini ja jota tavallisesti ilmentävät monet solut, mukaan lukien keskushermoston neuronit(10). Geenien APP-mutaatiot helpottavat aß: n, erityisesti aß-42: n (kuva 2) muodostumista, mikä lisää amyloidiplakkien muodostumista(10). On havaittu, että Al lisää Ab-proteiinin neurotoksisuutta, sille altistuvien hermosolujen rappeutumista ja myös aß-proteiinin(11) aggregaatiota.
Tau-proteiini fosforiloituu AD: ssa epänormaalisti ja kerrostuu solunsisäisesti parittuneiden kierteisten filamenttien alle, joilla on tyypillinen mikroskooppinen aspekti. Kun solu kuolee, nämä filamentit kerääntyvät neurofibrilaarisiksi solunulkoisiksi tangleiksi. Al-ionit vaikuttavat voimakkaasti fosforilataatioon, mikä voi olla syynä, koska neurofibrilaariset tanglet sisältävät hyperfosfoloituja Mikrotubuluksia, jotka liittyvät Tau-proteiiniin. On mahdollista, että Myloidiplakkien olemassaolo voimistaa Tau-fosforilaatiota. Sen fosforilaatio vaarantaa nopean aksonikuljetuksen, joka riippuu mikrotubuluksesta (10).
lisääntynyt Al-pitoisuus suosii Tau-proteiinin muodostumista ja sitä kautta neurofibilaaristen tanglien muodostumista(12). Aiemmassa tutkimuksessa havaittiin, että amyloidiplakkeja ympäröivät gliasolut, joten altistus Al: lle voi aktivoida gliasolujen oksidatiivisia prosesseja, mikä puolestaan voi välillisesti vahingoittaa neuronien eheyttä(13).
AD: ssa havaittu hermorappeuma voi johtua myös oksidatiivisesta stressistä. Oksidatiivisella stressillä tarkoitetaan hypoksian kaltaisia olosuhteita, joille on ominaista vaarantuneet suojamekanismit, kun hermosolut ovat alttiimpia eksitotoksisille vaurioille. Oksidatiivista stressiä syntyy aivoissa, jotka altistuvat Al: lle (10).
epidemiologisessa tutkimuksessa osoitettiin, että ihmisillä, jotka aiemmin söivät runsaasti Al-pitoisuutta sisältävää ruokaa, oli kaksi kertaa suurempi riski sairastua AD: hen(14).
tutkimukset osoittavat, että hiirille, joilla on pitkäaikainen altistuminen al-liukoiselle suolalle, voi kehittyä AD, jolloin neuronit ja kolinerginen toiminta häviävät selektiivisesti. Al myös vähentää asetyylikoliinin välitystä ja vaimentaa sen vapautumista, mikä vähentää refleksejä. Al on neuronien toiminnan vähentäjä, mikä osoittaa samankaltaisuutta AD: n kolinergisen vaikutuksen vähenemisen kanssa. Al johtaa käyttäytymismuutoksiin vain vanhoilla kaneilla,ei nuorilla. Kypsät aivot ovat siten alttiimpia Al-toksisuudelle kuin epäkypsät aivot (15).
lopulliset näkökohdat
tulokset osoittavat, että 68% analysoiduista tutkimuksista esittää Al: n yhtenä Alzheimerin taudin riskitekijänä ja vahvistaa ja kuvaa toksikologisia mekanismeja, joiden kautta Al vaikuttaa hermokudokseen.
tässä tutkimuksessa korostuu tarve ymmärtää ympäristötekijöiden merkitys, erityisesti altistuminen Al: lle, taustatekijöinä väestön terveyssairausprosessissa, korostaen sen mahdollisuuksia vaikuttaa positiivisesti tai negatiivisesti luonnolliseen vanhenemisprosessiin.
tutkimusten yleisarvioinnissa todennettiin, että tärkeän tutkijaryhmän mukaan Al vaikuttaa useisiin neurofysiologisiin prosesseihin, jotka ovat vastuussa AD: lle ominaisesta degeneraatiosta. Siksi tieteelliset todisteet ovat osoittaneet, että viime vuosina Al on yhdistetty Alzheimerin taudin kehitykseen. Ehkäisemällä altistumista tietyille ympäristötekijöille, kuten Al: lle, voitaisiin vähentää sellaisten kroonisesti rappeutuvien sairauksien kuin AD: n esiintymistä, jotka ovat viime vuosina saaneet suuren merkityksen kollektiiviselle terveydelle kaikkialla maailmassa.
tunnustukset
tätä tutkimusta rahoitti CNPq perustutkintoa suorittavien tieteellisten apurahojen CNPq/PIBIC (Process n° 111339/2004-9) ja CAPES-ProDoc / CAPES-ohjelman (Process n° 00023/03-5) kautta.
2. Bates AJ. Kulutettu vesi ja sen vaikutus kuluttajaan – ymmärrämmekö muuttujat? Food Chem Toxicol 2000; 38 (1 Suppl): 29-36.
4. Selkoe DJ. Beeta-amyloidin esiasteproteiinin normaali ja epänormaali biologia. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517.
5. Yokel RA. The toxicology of aluminum in the brain: a review. Neurotoxicology 2000 Octuber; 21 (5):813-28.
6. Brasilian Alumiiniyhdistys. Alumiini ja terveys. 2. São Paulo (SP): ABAL; 2000.
8. Segura-Muñoz SI, Takayanagui AMM, Lopes TM, Trevilato TMB, Hering SE. Työperäisen mangaanille, elohopealle ja lyijylle altistumisen neurotoksisen vaikutuksen tutkiminen systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla metodologisena työkaluna. Maailman Terveys 2003 Loka-Joulukuu; 27 (4): 589-95.
10. Hang HP, Dale MM, Ritter M. farmakologia. 4.toim. Rio de Janeiro (RJ): Guanabara Koogan; 2001.
11. Kawahara M, Midori K, Kuroda Y. Alumiinin vaikutukset primaariviljeltyjen neuronien neurotoksisuuteen ja β-amyloidiproteiinin aggregaatioon. Brain Res Bull 2001 Toukokuu; 55(2): 211-7.
12. Campbell a, Kumar A, La Rosa FG, Prasad KN, Bondy SC. Alumiini lisää beeta-amyloidin ja ubikitiinin pitoisuuksia neuroblastoomassa, mutta ei glioomasoluissa. Proc Soc Exp Biol Med 2000 April; 223 (4): 397-402.