B Proliferation

Cell proliferation on yksi aikaisemmista B-soluaktivaatiotapahtumista, mikä on tarpeen antigeeniaktivoidun B-solupoolin laajentamiseksi ja riittävän immuunivasteen varmistamiseksi. B-solujen proliferaatio voi käynnistyä in vitro useilla tavoilla. BCR: n sitoutuminen toimii ensisijaisena ärsykkeenä, mutta lisäksi useat kostimulatoriset molekyylit tai lisälaitteiset reseptorit, kuten CD38, CD40 ja CD19, voivat suoraan stimuloida B-solujen proliferaatiota tai alentaa antigeenien avulla tapahtuvan B-solujen aktivaation kynnystä (Barrington et al., 2009; Chen and Ross, 2005, 2007). Toll-like receptor (TLR) agonists, kuten LPS ja CpG DNA, ovat monipotentteja mitogeenejä, jotka stimuloivat polyklonaalinen B-solujen proliferaatiota tlrs 4 ja 9, vastaavasti (Hoshino et al., 1999; Krieg et al., 1995). Viime aikoina on osoitettu, että ryhmä glykolipidiantigeenejä voi stimuloida B-solujen proliferaatiota MHC-luokan I kaltaisen molekyylin CD1d kautta, joka on läsnä tietyissä B-soluissa (Brigl and Brenner, 2010; Lang et al., 2008) sekä myelooisia soluja. CD1d: n prototyyppinen ja useimmiten tutkittu antigeeni on alfa-galaktosyyliseramidi, merisienestä uutettu lipidi; nisäkässolujen endogeeniset glykolipidiantigeenit aktivoivat myös CD1d: tä (Zhou et al., 2004).

RA: lla on erilaisia tehtäviä B-solujen aktivaation ja erilaistumisen säätelyssä vaikuttamalla näihin luontaisiin signaalijärjestelmiin. Useat todisteet ovat osoittaneet, että RA: n aiheuttama B-solujen proliferaation säätely riippuu tavattavan ärsykkeen luonteesta. Fysiologisella tasolla (noin 5-20 nM) nivelreuma esti anti-μ-vasta-aineen stimuloimien puhdistettujen ihmisen perifeerisen veren B-solujen proliferaatiota (Blomhoff et al., 1992). Hiiren naiiveissa B-soluissa, joita stimuloitiin anti-μ: llä BCR-signaloinnin aloittamiseksi ja anti-CD38: lla CD38-molekyylin sitomiseksi B-solujen pinnalle, proliferaatio väheni koko populaatiossa, mutta ryhmä isompia, vähemmän syklisiä ja erilaistuneempia B-soluja syntyi ajan myötä, ja nämä solut ilmaisivat enemmän pinta-alaa(s) Ig: tä, mikä osoittaa lisääntynyttä etenemistä kohti vasta-aineita erittäviä PC-soluja (Chen and Ross, 2005). T-soluista riippuvaisen B-solun aktivaation in vitro-mallissa nivelreuma vähensi BCR: n ja CD40: n ligaation sekä LPS: n aiheuttamaa B-solujen proliferaatiota (Chen and Ross, 2005, 2007). B-solujen proliferaation väheneminen nivelreuman vaikutuksesta erilaisten ärsykkeiden olosuhteissa viittaa siihen, että solusyklin ja kasvun negatiiviseen säätelyyn johtava yhteinen reitti on mukana, kun B-soluja stimuloidaan BCR: ään liittyvien reseptorien ja TLR4: n ristisidoksilla. Naderi and Blomhoff (1999) osoitti, että B-solujen proliferaation vähenemistä normaaleissa ihmisen perifeerisissä B-soluissa edelsi solusyklin pysähtyminen, mistä on osoituksena useiden solusyklin säätelytekijöiden muuttunut ilmentyminen. NF-kB-reitin negatiivinen säätely voi myös edistää nivelreuman solujen proliferaatiota estävää vaikutusta, koska NF-kB-perheen jäsenillä on merkittävä rooli B-solujen kehityksen ja proliferaation valvonnassa (Chen et al., 2002; Siebenlist et al., 2005). Tutkimukset B-lymfoidisolulinjasta viljelmässä ovat myös osoittaneet, että nivelreuma estää proliferaatiota estämällä ionisoituneen kalsiumkanavan, joka välittää varhaisen kalsiumvasteen BCR-ligaation jälkeen (Bosma and Sidell, 1988).

toisin kuin nivelreuman edellä kuvattu BCR-ligaation ja LPS: n stimuloima B-solujen proliferaatiota estävä vaikutus, nivelreuma lisäsi muistin B-solujen proliferaatiota, kun B-soluja stimuloitiin CpG-DNA: lla, joka indusoi solujen aktivoitumista TLR9: n välityksellä (Ertesvag et al., 2007). Lisääntyneeseen B-solujen proliferaatioon liittyi lisääntynyt vasta-aineiden eritys. Mekanistisessa tutkimuksessa Ertesvag et al. (2007) osoitti, että nivelreuman aikaansaama lisääntynyt proliferaatio ja erilaistuminen vastasi P38 MAPK-reitin aktivaatiota, joka johti retinoblastoomaproteiinin fosforylaatioon ja lisäsi sykliini D: n tasoa, joka on solusyklin etenemistä stimuloivia tekijöitä. Olemme myös havainneet, että nivelreuma lisää puhdistettujen hiiren pernan B-solujen proliferaatiota, jota cd1d-reseptorin ligandina toimiva α-galaktosyyliseramidi stimuloi ja joka korreloi B-solujen erilaistumisen kanssa, mikä ilmenee sIgG1-ja CD138-ekspressiosta (Q. Chen, julkaisemattomat tiedot), samalla kun nivelreuma vähensi LPS: n stimuloimien identtisten B-solujen proliferaatiota.

nämä vastakkaiset tulokset viittaavat siihen, että nivelreuma vaikuttaa B-solujen proliferaatioon eri tavoin tavalla, joka riippuu sekä B-solun alapopulaatiosta että ärsykkeestä. Siinä missä nivelreuma estää kypsää B-solujen proliferaatiota, mikä voi helpottaa aktivoituneiden B-solujen erilaistumista PC: hen nähden, nivelreuma edistää B-solujen alajoukon laajenemista, jotka erilaistuvat edelleen (Chen and Ross, 2005). molemmat prosessit johtavat vasta-ainetuotannon edistämiseen. Lisäksi, kun nivelreuman fysiologiset tasot estivät B-solujen proliferaatiota, nivelreuma samalla pitoisuudella esti myös B-lymfosyyttien spontaanin apoptoosin (Lomo et al., 1998), esittäen edelleen, että vaikka nivelreuma estää kypsää B-solujen proliferaatiota, se toimii ylläpitäen toiminnallista B-solupoolia, kuten tehokas muistivaste edellyttää. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan paremmin määritellä, edistääkö nivelreuma B-solujen kiertoa ja proliferaatiota vai estääkö se B-solujen aktivaatiota sinänsä (aiemmin hoitamaton vai muisti) vai itse ärsyke vai molemmat.