MMR-puutoksen ja muiden Tuumorigeenisten tapahtumien ajallinen suhde

MMR-viat ovat varhaisimpia havaittavia muutoksia LS-yksilöiden syövälle alttiissa kohdekudoksissa. LS-mutaation kantajien pieni-tai paksusuolensyövän suolistoperäiset resektiot osoittavat MMR-puutteellisiksi kutsuttuja kryptofokiineja, joiden frekvenssi on yksi Fokus 1 cm2: ta kohti ei-LS-limakalvolla, kun taas ei-LS-verrokkipotilailla ei ole yhtäkään fokusta. MMR-proteiinia ei ole ja MSI: tä esiintyy tällaisissa leesioissa, mikä viittaa biallelisen MMR-geenin inaktivaatioon. MMR: n puutteellisten kryptofokusten runsaus on ristiriidassa LS: ssä Havaittujen adenoomien tai karsinoomien vähäisen määrän kanssa ja viittaa siihen, että useimmat leesiot eivät etene maligniteetiksi. MMR-geenimutaation kantajien kolorektaalipolyypeissa MMR-puutoksen esiintyvyys kasvaa adenomatoottisten polyyppien koon ja dysplasian myötä 67%: sta matalan dysplasian adenoomissa 100%: iin pitkälle dysplasiaa sairastavissa adenoomissa; jälkimmäinen frekvenssi on samanlainen kuin paksusuolen karsinoomat. LS-yksilöiden hyperplastisissa polyypeissa esiintyy harvoin MMR-vikoja (< 5%) ja niiden pahanlaatuista potentiaalia pidetään vähäisenä. Vastaavasti paksusuolen tuumorigeneesin kanssa MMR: n vikojen esiintyvyys lisääntyy endometriumin kasvaimen etenemisen myötä LS: ssä. MMR-proteiinin ekspression on raportoitu vähentyneen 7%: lla normaalista endometriumista, 40%: lla yksinkertaisesta hyperplasiasta ja ∼ 100%: lla kompleksisesta hyperplasiasta, johon liittyy tai ei liity atypiaa, ja samoin endometriumsyövässä; MSI: n frekvenssit ovat jonkin verran pienempiä.

havainnot runsaista MMR-puutteellisista kryptopesäkkeistä, jotka eivät etene näkyviksi kasvaimiksi, ja adenooman kehittymisestä ilman biallelisen MMR-geenin inaktivaatiota viittaavat siihen, että MMR-puutoksen lisäksi tarvitaan muita onkogeenisiä tapahtumia. Kuten aiemmin mainittiin, DNA: n metylaatiomuutokset voivat olla tuumorigeneesin varhaisia tapahtumia. Sfrp1: n ja SLC5A8: n metylaatio voi aiheuttaa KENTTÄVIKOJA LS-yksilöiden histologisesti normaalissa paksusuolen limakalvossa. Sporadisia tapauksia koskevat tutkimukset ovat paljastaneet sfrp1-ja SLC5A8-promoottoreiden tiheän hypermetylaation poikkeavissa kryptofeneeseissä, varhaisimmissa havaittavissa paksusuolen tumorigeneesin morfologisissa leesioissa, joista yleensä puuttuu APC-mutaatio, ja metylaatioon liittyy vastaavien proteiinien vähentynyt ilmentyminen. O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasia koodaava korjausgeeni MGMT on lisägeeni, jonka ilmentymisen menetys, yleensä promoottorin metylaation seurauksena, voi muodostaa LS: stä ja sporadisista tapauksista kenttävikoja normaaliin limakalvoon. Tästä seuraava epäonnistuminen mutageenisten metyyliadduktioiden käsittelyssä voi laukaista solumuutoksen indusoimalla mutaatioita syöpään liittyvissä geeneissä, kuten KRAS: issa, tai inaktivoimalla MMR-geenit mutaatioilla tai promoottorin metylaatiolla. On oletettu, että MGMT: n kenttävioista johtuva metylaation sietokyky voi aloittaa sporadisen tai LS: ään liittyvän MSI-kolorektaalisyövän ennen MMR: n puutosta. Koska ei kuitenkaan ole olemassa sellaisia tutkimuksia, jotka olisivat tutkineet varhaisimpia vaurioita (poikkeavia kryptoja) sekä MMR-että metylaatiopoikkeamien osalta, on edelleen epäselvää, mitkä poikkeavuudet tulevat ensin.

APC: n, joka on tärkeä paksusuolen tuumorigeneesin portinvartija, mutaatioita tiedetään esiintyvän paksusuolen tumorigeneesin varhaisessa vaiheessa; siksi tätä geeniä on käytetty MMR: n vikojen ja muiden molekyylitapahtumien ajallista suhdetta käsittelevissä tutkimuksissa. APC Min-mutaation heterotsygoottisilla hiirillä tehdyt tutkimukset ja valikoitujen MMR − geenien (Min/+, Msh2 − / − ja Min/+, mlh1 − / – hiirillä) tyrmäykset osoittavat, että MMR-puutos muuttaa somaattisten Apc-muutosten spektriä LOH: sta, tavanomaisesta toisesta hitistä, pistemutaatioiksi, mikä viittaa siihen, että puutteellinen MMR vaikuttaa ennen Apc: tä. Toisaalta APC-mutaatiospektrien vertailussa sporadisissa MSI-ja MSS-paksusuolisyövissä ei ole havaittu aiemmissa kasvaimissa mitään selvää MMR-virheille ominaisten muutosten ylimäärää, kuten toistuvien sekvenssien suosimista, mikä viittaa siihen, että MMR-puutos ilmenee APC-mutaatioiden jälkeen. Yhdessä tähän mennessä tehdyt tutkimukset ovat olleet ristiriitaisia tai epävarmoja, kun on pyritty määrittämään MMR: n vikojen kronologinen järjestys suhteessa muihin molekyylitapahtumiin monivaiheisessa tuumorigeneesissä.