Abstrakti

Peroksisomiset häiriöt ovat ryhmä peroksisomien toimintahäiriöön liittyviä geneettisesti heterogeenisiä aineenvaihduntasairauksia. Dysmorfiset piirteet, neurologiset poikkeavuudet ja maksan toimintahäiriö voivat olla merkkejä peroksisomaalisista häiriöistä. Tässä esittelimme dysmorfiset kasvonpiirteet ja muut kliiniset ominaisuudet kahdella potilaalla, joilla oli PEX1-geenimutaatio. Seurantajaksot olivat potilailla 3, 5 vuotta ja 1 vuosi. Tapaus oli yksivuotias tyttö, jolla esiintyi neurokehitysviivettä, hepatomegaliaa, molemminpuolista kuulon heikkenemistä ja näköongelmia. Oftalmologiset tutkimukset viittasivat septooptiseen dysplasiaan. Kallon magneettikuvaus (MRI) osoitti epäspesifistä glioosia subkortiaalisessa ja periventrikulaarisessa syvässä valkeassa aineessa. Tapaus oli 2,5-vuotias tyttö, joka lähetettiin tutkimaan maailmanlaajuista kehitysviivettä ja kohonneita maksaentsyymejä. Oftalmologisissa tutkimuksissa löydökset sopivat molemminpuoliseen nystagmukseen ja retinitis pigmentosaan. Kallon magneettikuvaus oli normaali. Dysmorfiset kasvonpiirteet, kuten leveä nenäjuuri, matalat korvat, alaspäin viistot silmät, alaspäin viistot kulmakarvat ja epikantaaliset poimut, olivat yleisiä löydöksiä kahdella potilaalla. Molekyyligeenianalyysi osoitti homotsygoottisen romaanin IVS1-2a>G-mutaation tapauksessa ja homotsygoottisen p.G843D (c.2528g>A) mutaation tapauksessa PEX1-geenissä. Kliiniset löydökset ja kehitysennuste vaihtelevat PEX1-geenimutaatiossa. Maksapatologiaan liittyvä kabukin kaltainen fenotyyppi saattaa viitata Zellwegerin spektrihäiriöihin (ZSD).

1. Johdanto

Peroksisomiset häiriöt ovat ryhmä geneettisesti heterogeenisiä aineenvaihduntasairauksia, jotka liittyvät peroksisomien toimintahäiriöihin. Peroksisomit osallistuvat pääasiassa rasva-aineenvaihduntaan. Ne syntetisoivat eetterifosfolipidejä eli plasmalogeeneja ja beetahapettavat hyvin pitkäketjuisia rasvahappoja. Ne osallistuvat myös fytaanihapon hapettamiseen, sappihappojen muodostumiseen mevalonaatista sekä lysiinin ja glyoksylaatin kataboliaan . Dysmorfiset piirteet, neurologiset poikkeavuudet ja maksan ja ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt voivat olla merkkejä peroksisomaalisista häiriöistä. Dysmorfisia piirteitä voivat olla craniofacial dysmorfism, luuston poikkeavuudet, lyhentyneet proksimaaliset raajat, kalsific stippling epifyses, ja munuaisten kystat eri häiriöt liittyvät peroksisomaalinen toimintahäiriö . Tässä esittelemme dysmorfiset kasvonpiirteet ja muut kliiniset ominaisuudet kahdella potilaalla, joilla on PEX1 (Peroksisomaalinen Biogenesis Factor 1) – geenimutaatio .

2. Tapaus i

yksivuotias tyttö ohjattiin keskukseemme hermokehityksen viivästymisen, molemminpuolisen kuulon heikkenemisen ja näköongelmien vuoksi. Vanhemmat olivat serkuksia. Perinataalihistoria ei ollut merkittävä. Lääkärintarkastuksessa kasvuparametrit olivat normaalirajoissa. Hänellä oli kuulovamma ja hän käytti kahdenvälisiä kuulolaitteita. Maksa oli käsin kosketeltavissa 6 cm oikean kylkirajan alapuolella. Dysmorfiset kasvonpiirteet, kuten kaarevat kulmakarvat, leveä nenäjuuri, matalat korvat, alaspäin viistot silmät, epikantaalipoimut, karsastus ja myopaattiset Kasvot, huomattiin. Laboratoriolöydökset osoittivat: alat: 101 U/L (: 0-37) ja ASAT: 53 U/L (: 0-41). Oftalmologiset tutkimukset viittasivat septooptiseen dysplasiaan. Optinen levy oli vaalea ja optisen levyn marginaalit epäsäännölliset (Kuvat 1(a) ja 1(b)). Näköhavainnot osoittivat molemminpuolista pitkulaista P100-latenssia. Kallon magneettikuvaus (MRI) osoitti epäspesifistä glioosia subkortiaalisessa ja periventrikulaarisessa syvässä valkeassa aineessa (kuva 2). Ylivoimamarginaali sella osoitti lievästi ylöspäin kierteisyyttä.

(a)

(b)

(a)
(b)

hyvin pitkäketjuiset rasvahappoanalyysit osoittivat kohonneita C26:0, matalia C24:0, matalia C22:0, kohonneita C26:0 / C22:0-suhdelukuja, korkeampia fytaanihapon ja pristaanihapon pitoisuuksia ja olivat yhteensopivia Zellwegerin spektrin kanssa (Taulukko 1). PEX-geenien molekyyligeenianalyysi osoitti homotsygoottisen romaanin IVS1-2a>g-mutaation PEX1-geenissä.

She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.

(a)

(b)

(a)
(b)

kuva 3

3. Tapaus II

2, 5-vuotias tyttö ohjattiin klinikallemme maailmanlaajuisen kehityksen viivästymisen ja kohonneiden maksaentsyymien tutkimiseen. Hänellä oli tapahtumaköyhä synnytys. Hänen vanhempansa olivat serkuksia. Lievä hepatomegalia ja kohonneet maksaentsyymit oli ensimmäisen kerran havaittu sattumalta, kun hän oli 3 kuukautta vanha. Hän pystyi kävelemään 19-kuukautisena, ja hän puhui muutaman yhden sanan 2,5-vuotiaana. Lääkärintarkastuksessa kasvuparametrit olivat normaalirajoissa. Maksa oli käsin kosketeltavissa 3 cm oikean kylkirajan alapuolella. Hänellä oli molemminpuolinen nystagmus. Dysmorfiset kasvonpiirteet määritettiin samankaltaisiksi kuin tapauksessa i, mukaan lukien kaarevat kulmakarvat, leveä nenäjuuri, matalat korvat, alaspäin viistot silmät, epikantaalipoimut, karsastus ja myopaattiset kasvot (kuvat 4(a) ja 4(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 4

Dysmorphic facial features in Case II.

Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U / L (4-22), APTT: 34,1 sek (19,7–27,6), PT: 14,7 sek (9,4–13,7) ja INR: 1,26 (0,82–1,20).

Oftalmologisissa tutkimuksissa löydökset olivat yhdenmukaisia molemminpuolisen nystagmuksen ja retinitis pigmentosan kanssa. Näköhavainnot osoittivat molemminpuolista pitkulaista P100-latenssia. Kuuloarvio oli normaali. Kaikukardiografia oli normaali lukuun ottamatta ohutta valtimotiehyttä. Vatsan ultraäänitutkimus osoitti lievää hepatomegaliaa ja lisääntynyttä maksan parenkymaalista kaikumuodostusta. Portaalilaskimoiden doppler-kaikukuvaus oli normaali. Kallo-ja diffuusiopainotettu magneettikuvaus oli normaali.

hyvin pitkäketjuinen rasvahappoanalyysi paljasti kohonneen C26:0, normaalin C24:0, alhaisen C22:0, kohonneen C26:0 / c22:0-suhteen, kohonneen fytaanihapon ja pristaanihapon määrän ja oli yhteensopiva Zellwegerin spektrin kanssa (Taulukko 1). PEX-geenien molekyyligeneettinen analyysi osoitti homotsygoottista p. G843D (c.2528g>a) – mutaatiota PEX1-geenissä.

hän on nyt 3,5-vuotias. Hänellä on kohtalainen kognitiivinen viive ja lievä motorinen viive. Hän pystyy yhä puhumaan yksittäisillä sanoilla ja kiipeämään portaita pitelemällä. Hän tarvitsi punasolusiirtoja kaksi kertaa rautahoidosta huolimatta seurantajaksolla. Lopulta hänen hemoglobiiniarvonsa laski 5 g/dL: aan; anemia sopi raudanpuutteeseen. Leukosyytit ja trombosyytit olivat normaalit.

4.

Peroksisomiset häiriöt ovat heterogeeninen ryhmä aineenvaihduntahäiriöitä, jotka johtavat peroksisomitoimintojen heikkenemiseen. Neurologiset, maksan ja ruoansulatuskanavan poikkeavuudet ovat yleisiä kliinisiä löydöksiä erilaisissa peroksisomaalisiin toimintahäiriöihin liittyvissä geneettisissä poikkeavuuksissa. Dysmorfisilla piirteillä voi olla myös näkyviä merkkejä. Peroksisomiset häiriöt jaetaan kahteen pääluokkaan, joihin kuuluvat peroksisomibiogeneesin häiriöt ja yhden peroksisomisen entsyymin puutos. Peroksisomien biogeneesiin kuuluu peroksisomikalvojen muodostuminen, peroksisomikalvo-ja matriisiproteiinien maahantuonti, peroksisomikasvu, jakautuminen ja proliferaatio . Peroksisome biogenesis disorders (PBD) jaetaan kahteen ryhmään, mukaan lukien Zellweger spectrum disorder (ZSD) ja rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1. PBD: stä vastaavat mutaatiot kahdessatoista eri PEX-geenissä, jotka koodaavat peroksiineja. Pex1-geenin mutaatiot ovat yleisin PBD: n aiheuttaja . Tässä esittelimme dysmorfiset kasvonpiirteet ja muut kliiniset ominaisuudet kahdella potilaalla, joilla oli PEX1-geenimutaatio.

PEX1-geeni koodaa AAA-Atpaasiperheen jäsentä, suurta joukkoa atpaaseja, jotka liittyvät erilaisiin solutoimintoihin. Sytogeneettinen sijainti on kromosomissa 7q21-q22. Tämä proteiini on sytoplasmainen, mutta se ankkuroituu usein peroksisomikalvoon, jossa se muodostaa heteromeerisen kompleksin ja osallistuu proteiinien tuontiin peroksisomeihin ja peroksisomien biogeneesiin. Tämän geenin mutaatiot ovat liittyneet komplementaatioryhmän 1 peroksisomaalisiin häiriöihin, kuten vastasyntyneen adrenoleukodystrofiaan (NALD), infantiili Refsumin tautiin (IRD), klassiseen Zellwegerin oireyhtymään (ZWS) ja ZSD: hen . Kolmen fenotyypin välillä on kliinistä, biokemiallista ja geneettistä päällekkäisyyttä, joka tunnetaan myös nimellä ZSD. Fenotyyppien välisiä kliinisiä eroja ei ole tarkasti määritelty .

PBD: n, yhden entsyymin ja kuljettajaproteiinin puutosten laaja kliininen kirjo saattaa liittyä kyseisen proteiinin jäännösaktiivisuuteen, geneettiseen taustaan tai ympäristötekijöihin . Dysmorfiset piirteet, neurologiset poikkeavuudet, silmän poikkeavuudet, maksasairaus, munuaisvauriot ja patellaarinen kalkkeutuminen ovat klassisen ZWS: n potilaiden kliinisiä tyypillisiä löydöksiä. Elossaoloaika on yleensä alle vuoden. Potilailla, joilla on epätyypillinen NALD ja IRD, voi olla samanlaiset kliiniset ominaisuudet, mutta elossaolo on pidempi . Äskettäin Braverman et al. suositellaan näiden nimien korvaamista ZSD: n peroksisomien biogeneesihäiriöiden yleisluokituksella . Suurin osa naldin lapsista kuolee ennen 3-5 vuoden ikää. IRD on lievempi kuin ZWS tai NALD, useimmat kärsivät yksilöt voivat kävellä kuin meidän potilailla, ja monet hengissä murrosiässä. Jotkut potilaat, joilla on peroksisomia biogeneesin häiriöitä, selviävät aikuisikään asti. Tässä ryhmässä raportoitiin erityisesti P. G843d-mutaatiota, joka on tunnistettu potilaallamme (tapauksessa).

potilaallamme (tapauksessa ) havaittu PEX1 G843D-alleeli on yhdistetty PBD: n fenotyyppisen jatkumon lievempään loppuun, ja peroksisomimatriisiproteiinin tuonnin raportoitiin olevan lähempänä normaalia . Poll-the et al. selvitti 31 PBD-potilaan luonnonhistorian systemaattisten kliinisten ja biokemiallisten tutkimusten avulla. Tutkimuksista suljettiin pois klassinen ZS ja kaikki potilaat, joilla oli biokemiallisesti vahvistettu yleistynyt peroksisominen häiriö yli 1-vuotiailla. Molekyylitasolla PEX1-geenissä oli mutaatioita 21 potilaalla. Kaksi yleisintä PEX1-mutaatiota olivat g843d (c.2528g>a) missense ja c.2097inst frameshift-mutaatio. Potilaita, joiden genotyyppi oli G843D/G843D tai G843D/C.2097inst, verrattiin. G843d: n homotsygoottisilla potilailla oli yleensä parempi kehitystulos. He kuitenkin korostivat, että pex1-genotyypin vieressä muut tekijät määräävät lopullisen fenotyypin . Tutkimuksessamme tätä lievää mutaatiota kantavalla oli maksaoireita 3 kuukauden ikäisillä, keskivaikea kognitiivinen viive ja lievä motorinen viive 3,5-vuotiailla ja dysmorfisia piirteitä. Hänellä ei ollut kuulovammaa, mutta silmälöydökset mukaan lukien nystagmus ja retinitis pigmentosa. Vakava jatkuva raudanpuuteanemia oli yksi tämän potilaan hätkähdyttävistä löydöksistä.

homotsygoottinen IVS1-2a>G-mutaatio Pex1-geenissä havaittu tapaus oli uusi. Hänen fenotyyppinsä oli myös ZSD: ssä, mikä sopi IRD: hen tai peroksisomisiin biogeneesin häiriöihin, jotka säilyivät aikuisikään asti. Hänellä oli molemminpuolinen kuulonalenema, viivästynyt puhe, kognitiivinen viivästyminen ja huomattavat kasvojen dysmorfiset piirteet. Hänellä ei ollut motorisia häiriöitä. Septooptinen dysplasia oli mielenkiintoinen kliininen löydös tällä potilaalla.

vaikka useimmiten IRD-potilailla ei ole selvää kasvojen dysmorfiaa; PBD voidaan sekoittaa muihin tiloihin dysmorfisten piirteiden, neurologisten ongelmien sekä näkö-ja kuulovammojen vuoksi. Dysmorfiset piirteet, kuten suuret fontanellit, korkea otsa, epikantaalipoimut ja epänormaalit korvat, voidaan sekoittaa kromosomaalisiin häiriöihin, kuten Downin oireyhtymää muistuttaviin kasvoihin . Ezgu ym. raportoitu tapaus, jossa Zellwegerin oireyhtymä puhkesi myöhään ja jolla oli joitakin fenotyyppisiä löydöksiä, jotka ovat nähtävissä myös Kabukin oireyhtymässä. Kaarevat kulmakarvat, suuret ulkonevat korvat, siniset sklerae, karsastus, epikantaalipoimut, lyhyt nenän väliseinä, myopatia, viidennen sormen klinodaktylia ja pysyvät sikiön sormityynyt olivat dysmorfisia piirteitä, joita he raportoivat potilaallaan. He päättelivät, että Zellwegerin oireyhtymä tulisi sisällyttää kabukin kaltaisen fenotyypin omaavien potilaiden erotusdiagnoosiin ja he korostivat maksan toimintahäiriöitä . Molemmilla potilailla oli samanlaisia kasvolöydöksiä kuin ezgu et al. Kabukimaisia dysmorfisia kasvonpiirteitä voidaan pitää PBD: n kliinisenä löydöksenä.

verkkokalvon dystrofia ja näköhermon poikkeavuudet ovat yleisiä PBD-ZSD: ssä ja voivat johtaa uuteen näön menetykseen . Meidän potilailla näköhermon poikkeavuuksia olivat näkyvä merkki , mutta varalta, retinitis pigmentosa havaittiin. Näköaistimukset olivat pitkulaisia molemmilla potilailla. Kuulon heikkeneminen on myös yleinen löydös PBD-ZSD: tä sairastavilla potilailla . Yksi potilaistamme tarvitsi kahdenvälisiä kuulokojeita, mutta kuuloarvio oli normaali toisella potilaallamme 3,5-vuotiaana.

MK on normaali joillakin potilailla, joilla on IRD; siirtymävaurioita ei ole kuvattu tässä ZSD: n lievimmässä muodossa . Etenevää leukoenkefalopatiaa voi kuitenkin esiintyä stabiilien neurologisten löydösten jälkeen . Corpus callosum, ympäröivillä alueilla sivukammiot, sisäiset kapselit, peridentate valkoista ainetta, brainstem, ja Keski Valkoinen Asia pikkuaivopuoliskojen voi olla mukana alueilla. Potilaillamme kallon magneettikuvaus osoitti epäspesifistä glioosia subkortiaalisessa ja periventrikulaarisessa syvässä valkeassa aineessa, ja kallon kuvantaminen oli normaalia tapauksessa . PBD: n kliininen kulku vaihtelee . Kognitiivinen ja motorinen kehitys vaihtelee vaikean vamman ja keskivaikean oppimishäiriön välillä, johon liittyy kuurous ja retinopatiaan liittyvä näkövamma. Molemmilla potilaillamme oli lievä tai kohtalainen kognitiivinen viive, joka liittyi näköongelmiin ja kuulon heikkenemiseen yhdellä potilaallamme.

yhteenvetona voidaan todeta, että kliiniset löydökset, kallon kuvantamislöydökset ja kehitysennuste vaihtelevat PEX1-geenimutaatiossa. Neuroimaging ei aina korreloi neurologisia tuloksia. Maksapatologiaan liittyvä kabukin kaltainen fenotyyppi saattaa viitata PBD-ZSD: hen.

suostumus

potilailta saatiin tietoon perustuva suostumus.

kilpailevat intressit

tekijät Mehmet Gunduz ja Ozlem Unal ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.