haittavaikutukset

Varoitukset ja varotoimet-osiossa käsitellään yksityiskohtaisesti myös seuraavia aiheita:

• infuusioon liittyvät reaktiot ja yliherkkyysreaktiot
• infektiot
• etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia
• maksavaurio

kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

koska kliinisiä tutkimuksia tehdään hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, jonkin lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa todettuihin haittavaikutusten yleisyyksiin, eivätkä ne välttämättä heijasta käytännössä havaittuja yleisyyksiä.

alla kuvatut tiedot kuvastavat entyvioaltistusta 3 326 potilaalla ja terveellä vapaaehtoisella kliinisissä tutkimuksissa, joista 1 396 altistettiin yli vuoden ajan ja 835 altistettiin yli kahden vuoden ajan.

taulukossa 2 kuvatut turvallisuustiedot on saatu neljästä kontrolloidusta vaiheen 3 tutkimuksesta (UC-tutkimukset I ja II sekä CD-tutkimukset I ja III); mukana on tietoja potilaista, jotka saivat avointa entyviohoitoa viikoilla 0 ja 2 (ennen pääsyä UC-tutkimukseen II ja CD-tutkimukseen III) ja viikoilta 6-52 (vastaamattomat viikolla 6 UC-tutkimuksessa I ja CD-tutkimuksessa I).

näissä tutkimuksissa 1 434 potilasta sai ENTYVIOTA 300 mg enintään 52 viikon ajan ja 297 potilasta sai lumelääkettä enintään 52 viikon ajan. Näistä 769 potilaalla oli haavainen paksusuolitulehdus ja 962 potilaalla Crohnin tauti. Potilaat altistuivat keskimäärin 259 päivää (UC-tutkimukset I ja II) ja 247 päivää (CD-tutkimukset I ja III).

haittavaikutuksia raportoitiin 52%: lla ENTYVIOTA saaneista potilaista ja 45%: lla lumelääkettä saaneista potilaista (UC-tutkimukset I ja II: 49% ENTYVIOTA ja 37% lumelääkettä saaneista potilaista; CD-tutkimukset I ja III: 55% ENTYVIOTA ja 47% lumelääkettä saaneista). Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 7%: lla ENTYVIO-hoitoa saaneista potilaista ja 4%: lla lumelääkettä saaneista potilaista (8%: lla Entyvio-hoitoa saaneista potilaista ja 7%: lla lumelääkettä saaneista potilaista; CD-tutkimukset I ja III: 12%: lla ENTYVIO-hoitoa saaneista ja 9%: lla lumelääkettä saaneista).

yleisimmät haittavaikutukset (≥3% ENTYVIOTA saaneista potilaista UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III ja ≥1% enemmän kuin yhdistetyssä lumelääkeryhmässä) olivat nasofaryngiitti, päänsärky, nivelkipu, pahoinvointi, kuume, ylähengitystieinfektio, väsymys, yskä, keuhkoputkentulehdus, influenssa, selkäkipu, ihottuma, kutina, sinuiitti, suunielun kipu ja raajojen kipu (Taulukko 2).

Taulukko 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher

Adverse Reaction	ENTYVIO† (N=1434)	Placebo‡ (N=297)
Nasopharyngitis	13%	7%
Headache	12%	11%
Arthralgia	12%	10%
Nausea	9%	8%
Pyrexia	9%	7%
Upper respiratory tract infection	7%	6%
Fatigue	6%	3%
Cough	5%	3%
Bronchitis	4%	3%
Influenza	4%	2%
Back pain	4%	3%
Rash	3%	2%
Pruritus	3%	1%
Sinusitis	3%	1%
Oropharyngeal pain	3%	1%
Pain in raajat	3%	1%
* TIEDOT potilaista, jotka saivat avointa ENTYVIOHOITOA viikoilla 0 ja 2 (ennen siirtymistä UC-tutkimukseen II ja CD-tutkimukseen III) ja viikoilta 6-52 (potilaat, joilla ei ollut vastetta viikolla 6 UC-tutkimuksessa I ja CD-tutkimuksessa I). † potilaat, jotka saivat ENTYVIOTA enintään 52 viikkoa. ‡ potilaat, jotka saivat lumelääkettä enintään 52 viikkoa.

turvallisuustiedot potilaista (n=279) UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III, jotka saivat Entyviota viikoilla 0 ja 2 ja satunnaistettiin lumelääkkeeseen viikolla 6 enintään 52 10 viikon Crohnin tautia koskevassa cd-tutkimuksessa II (n=416) viikot ovat samanlaiset kuin taulukossa 2.

infuusioon liittyviä reaktioita ja yliherkkyysreaktioita

vakavia infuusioon liittyviä reaktioita ja yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ENTYVION annon jälkeen . UC-tutkimuksissa I ja II sekä Crohnin tutkimuksissa I ja III Crohnin tautia sairastava potilas ilmoitti toisen infuusion aikana yhden anafylaksiatapauksen (raportoituja oireita olivat hengenahdistus, bronkospasmi, urtikaria,punoitus, ihottuma sekä kohonnut verenpaine ja sydämen syke), ja hoito hoidettiin keskeyttämällä infuusio sekä antihistamiinilla ja laskimoon annettavalla hydrokortisonihoidolla.

UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III 4% ENTYVIOTA saaneista potilaista ja 3% lumelääkettä saaneista potilaista sai infuusioon liittyvän reaktion. Useimmin havaitut IRR: t Entyvio-hoitoa saaneilla potilailla (raportoitu useammin kuin kahdesti) olivat pahoinvointi, päänsärky, kutina, huimaus, väsymys, infuusioon liittyvät reaktiot, kuume, urtikaria ja oksentelu (kutakin näistä haittavaikutuksista esiintyi <1% kaikilla ENTYVIO-hoitoa saaneilla potilailla), eikä yhtäkään yksittäistä haittavaikutusta raportoitu esiintyneen yli 1%: lla. Nämä reaktiot ilmaantuivat yleensä kahden ensimmäisen tunnin aikana infuusion jälkeen ja hävisivät ilman hoitoa tai antihistamiinilla ja/tai laskimonsisäisellä hydrokortisonihoidolla. Tutkija arvioi IRR: n vaikeaksi alle 1%: lla Entyvio-hoitoa saaneista potilaista, ja Tutkimushoidon keskeyttämistä vaativia IRR: iä esiintyi <1%: lla.

kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli lievä IRRs tai yliherkkyysreaktio, lääkärit saivat esikuumentaa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa (esim.antihistamiini, hydrokortisoni ja / tai parasetamoli) ennen seuraavaa infuusiota.

infektiot

UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III infektioiden esiintyvyys oli Entyvio-hoitoa saaneilla potilailla 0, 85 potilasvuotta kohti ja 0.7 lumelääkettä saaneilla potilailla potilasvuotta kohti . Infektiot olivat pääasiassa nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, poskiontelotulehdus ja virtsatieinfektio. Kaksi prosenttia potilaista keskeytti entyvion infektioiden vuoksi.

UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III vakavien infektioiden esiintyvyys oli 0, 07 potilasvuotta kohti ENTYVIOTA saaneilla potilailla ja 0, 06 potilasvuotta kohti lumelääkettä saaneilla potilailla. Vakavat infektiot olivat yleisempiä Crohnin tautia sairastavilla kuin haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla, ja peräaukon paiseet olivat Crohnin tautia sairastavilla useimmin raportoituja vakavia haittavaikutuksia. 48 kuukauden aikana vakavien infektioiden määrä ei lisääntynyt.

ENTYVIO-hoitoa saaneilla aikuisilla tehdyissä kontrolloiduissa ja avoimissa pitkäaikaisissa jatkotutkimuksissa on raportoitu vakavia infektioita, kuten peräaukon absessi, sepsis (jotkut kuolemaan johtaneita), tuberkuloosi, salmonellan sepsis, listerian aivokalvontulehdus, giardiaasi ja sytomegaloviruskoliitti.

UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III sepsistä, mukaan lukien bakteeriperäinen sepsis ja septinen sokki, raportoitiin neljällä 1 434: stä (0, 3%) Entyvio-hoitoa saaneesta potilaasta ja kahdella 297: stä lumelääkettä saaneesta potilaasta (0, 7%). Näiden tutkimusten aikana kaksi Entyviolla hoidettua Crohnin tautia sairastavaa potilasta kuoli ilmoitetun verenmyrkytyksen tai septisen sokin vuoksi; molemmilla potilailla oli merkittäviä samanaikaisia sairauksia ja monimutkainen sairaalakurssi, joka vaikutti kuolemiin. Avoimessa, pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa ilmoitettiin lisää sepsistapauksia (joista osa johti kuolemaan), mukaan lukien bakteeriperäinen sepsis ja septinen sokki. Haavainen paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti entyviota saaneilla potilailla verenmyrkytystiheys oli kaksi 1 000 potilasvuotta kohti.

kliinisissä tutkimuksissa kaikki potilaat seulottiin tuberkuloosin varalta. ENTYVIOLLA tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa todettiin yksi piilevä keuhkotuberkuloositapaus. Avoimessa tutkimuksessa todettiin lisäksi keuhkotuberkuloositapauksia. Kaikki havaitut tapaukset sattuivat Yhdysvaltojen ulkopuolella, eikä yhdelläkään potilaista ollut ekstrapulmonaalisia oireita.

maksavaurio

Entyvio-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu transaminaasi-ja / tai bilirubiiniarvojen nousua . UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III kolmella potilaalla raportoitiin vakavia hepatiittihaittoja, jotka ilmenivät kohonneina transaminaasiarvoina, joihin liittyi tai ei liittynyt kohonneita bilirubiiniarvoja, ja hepatiittiin viittaavina oireina (esim.huonovointisuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ruokahaluttomuus). Tapausselosteen perusteella ei kuitenkaan ole selvää, viittaavatko reaktiot lääkkeen aiheuttamaan vai autoimmuunietologiaan. Kaikki potilaat toipuivat, kun joillekin potilaille annettiin kortikosteroidihoitoa, kun hoito lopetettiin. Kontrolloiduissa tutkimuksissa alat-ja ASAT-arvojen nousu ≥3 x normaaliarvon yläraja oli <2% entyviota saaneilla potilailla ja lumelääkettä saaneilla potilailla. Avoimessa tutkimuksessa havaittiin lisäksi yksi vakava hepatiittitapaus.

maligniteetit

UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III maligniteetteja (lukuun ottamatta dysplasiaa ja tyvisolusyöpää) ilmoitettiin kuudella 1 434: stä (0, 4%) Entyvio-hoitoa saaneesta potilaasta, mukaan lukien paksusuolen syöpä (n=2), siirtymäsolusyöpä (n=1), rintasyöpä (n=1), umpilisäkkeen karsinoidikasvain (n=1) ja okasolusyöpä (n=1). Maligniteettia raportoitiin yhdellä 297: stä (0, 3%) lumelääkettä saaneesta potilaasta (okasolusyöpä).

meneillään olevassa avoimessa pitkäaikaistutkimuksessa havaittuja maligniteetteja (lukuun ottamatta dysplasiaa ja tyvisolusyöpää) olivat B-solulymfooma, rintasyöpä, paksusuolisyöpä, pahanlaatuinen maksakasvain, pahanlaatuinen keuhkosyöpä, maligni melanooma, primaarisen neuroendokriinisen karsinooman keuhkosyöpä, munuaissyöpä ja okasolusyöpä. Kaiken kaikkiaan maligniteettien määrä kliinisissä tutkimuksissa oli pieni, mutta pitkäaikainen altistus oli vähäinen.

elävät ja suun kautta otettavat rokotteet

elävien rokotteiden aiheuttamasta sekundaarisesta infektion tartunnasta ENTYVIOTA saavilla potilailla ei ole tietoa.

lumekontrolloidussa tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla 61 koehenkilölle annettiin 750 mg: n ENTYVIO-kerta-annos (2, 5 kertaa suositusannos) ja 62 koehenkilölle annettiin lumelääkettä, jonka jälkeen annettiin lihaksensisäinen hepatiitti B-pinta-antigeenirokote ja oraalinen kolerarokote. Kun Entyvio-hoitoa saaneilla potilailla oli annettu kolme annosta rekombinanttia hepatiitti B-pinta-antigeenia lihaksensisäisesti, heillä ei ollut vähäisempää immuniteettia hepatiitti B-virusta vastaan. ENTYVIOLLE altistuneilla oli kuitenkin pienemmät serokonversioprosentit ja koleratitterit verrattuna lumelääkkeeseen, kun he olivat saaneet kaksi annosta suun kautta otettua tapettua kolerarokotetta. Vaikutusta muihin suun kautta otettaviin rokotteisiin ja nenän kautta annettaviin rokotteisiin ei tunneta.

immunogeenisuus

kuten kaikilla terapeuttisilla proteiineilla, immunogeenisuus on mahdollista. Vasta-ainemuodostuksen toteaminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi todettuun vasta-ainepositiivisuuteen (mukaan lukien neutraloiva vasta-aine) määrityksessä voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, Näytteiden käsittely, näytteenoton ajoitus, samanaikainen lääkitys ja perussairaus. Näistä syistä vedolitsumabin vasta-aineiden esiintyvyyden vertailu muissa tutkimuksissa tai muissa valmisteissa esiintyviin vasta-aineisiin voi olla harhaanjohtavaa.

UC-tutkimuksissa I ja II sekä CD-tutkimuksissa I ja III entyviota saaneilla potilailla vasta-aineiden esiintymistiheys oli 13% 24 viikon kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta (yli viisi puoliintumisaikaa viimeisen annoksen jälkeen). Hoidon aikana 56: lla 1434: stä (4%) Entyvio-hoitoa saaneesta potilaasta oli mitattavissa oleva antivedolitsumabivasta-aine 52 viikon yhtäjaksoisen hoidon aikana. Yhdeksän potilasta 56: sta oli pysyvästi positiivisia (kahdella tai useammalla tutkimuskäynnillä) antivedolitsumabivasta-aineelle ja 33 potilasta 56: sta kehitti neutraloivia vasta-aineita vedolitsumabille. Kahdeksalla näistä yhdeksästä koehenkilöstä, joilla oli jatkuvasti positiivinen antivedolitsumabivasta-aine ja saatavilla olevat vedolitsumabipitoisuustiedot, kuudella vedolitsumabipitoisuudet olivat alle havaitsemisrajan ja kahdella vedolitsumabipitoisuudet olivat pienentyneet . Yksikään niistä yhdeksästä potilaasta, joilla oli jatkuvasti positiivinen antivedolitsumabivasta-aine, ei saavuttanut kliinistä remissiota viikoilla 6 tai 52 kontrolloiduissa tutkimuksissa.

markkinoille tulon jälkeen

ENTYVIO-valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu seuraavia haittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot ilmoitetaan vapaaehtoisesti populaatiossa, jonka koko on epävarma, ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida niiden esiintymistiheyttä tai osoittaa syy-yhteyttä lääkealtistukseen.

immuunijärjestelmä: anafylaksia

Lue koko FDA: n Entyvio-valmisteen (vedolitsumabi injektiona, laskimoon) lääkemääräystiedot