Gitelmanin oireyhtymä (GS) on autosomaalisesti resessiivisesti resessiivinen munuaistiehyiden häiriö, jolle on ominaista hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsiuria, metabolinen alkaloosi, sekundaarinen hyperreniineeminen aldosteronismi ja matala verenpaine.1-3 GS-potilasta diagnosoidaan yleensä suhteellisen myöhään, koska huonovointisuutta, alhaista verenpainetta, hypokalemiaa, hypokalsiuriaa ja hypomagnesemiaa on vaikea luokitella kliinisesti. Inaktivoivat mutaatiot tiatsidiherkkää natriumkloridikotransporteria (NCCT) koodaavassa SLC12A3-geenissä aiheuttavat GS: ää.2 tutkijat käyttivät kriteereitä Bettinelli et al4 tunnistaa potilaiden GS. SLC12A3-mutaatioita on kuvattu yli 100.3 useimmat ovat missense mutaatiot korvaavat säilyneitä aminohappo jäämiä sisällä oletettuja toiminnallisia verkkotunnuksia NCCT, kun taas hölynpölyä, kehyksensiirto, ja splice sivuston vikoja ja geenin uudelleenjärjestelyt ovat harvinaisempia. GS on kliinisesti vaihteleva (miehillä esiintyy vakavammin kuin naisilla), ja kussakin alleelissa esiintyvien mutaatioiden yhdistelmä voi määrittää fenotyypin vaihtelun.3 heterotsygoottinen kantajatila ncct: n 30 erilaiselle inaktivoivalle mutaatiolle sekä bartterin oireyhtymästä vastaaville geeneille liittyy alentuneeseen verenpainetaudin riskiin yleisväestössä.5 noin 80 prosentilla mutaation kantajista systolinen verenpaine oli alle koko 5124-koehenkilön kohortin keskiarvon Framinghamin sydäntutkimuksessa. Kantajien verenpaineen aleneminen oli keskimäärin -6, 3 mm Hg systolisessa verenpaineessa ja -3, 4 mm Hg diastolisessa verenpaineessa, mikä vastasi kroonista tiatsidihoitoa saaneita arvoja. Riski sairastua verenpainetautiin väheni 60 prosenttia 60 ikävuoteen mennessä. Näin ollen harvinaiset alleelit, jotka vaikuttavat munuaissuolan käsittelyyn ja verenpaineeseen yleisväestössä, voivat selittää huomattavan osan verenpaineen vaihtelusta.5 kohtasimme 2 potilasta ja sitten löysimme tietokannastamme muita, jotka kuvaavat ncct: n merkitystä verenpaineen vaihteluun ja siten verenpaineeseen.

potilaat

29-vuotiaalla miehellä oli ollut 14 vuoden ajan yleistynyttä heikkoutta, vaikeita lihaskramppeja, joihin liittyi tetaniaa, hengenahdistusta ja ahdistuneisuutta. Hän oli käynyt päivystysosastoilla aiemminkin ja saanut kalium-ja / tai magnesiuminfuusioita hypokalemiaan ja hypomagnesemiaan. Hänen oireensa olivat edenneet siihen pisteeseen, ettei hän enää pystynyt ajamaan autoa tai käyttämään julkisia liikennevälineitä. Potilas kiisti pahoinvoinnin, oksentelun, ripulin, lämmönsietokyvyn, liiallisen hikoilun ja muutokset suolen toiminnassa. Hän ei nauttinut ulostuslääkkeitä eikä diureetteja, eikä käyttänyt alkoholia tai katuhuumeita. Hänen muita kliinisiä oireitaan olivat väsymys, sydämentykytys, huimaus, nokturia, polydipsia, polyuria ja jano.

verenpaine oli 100/60 mm Hg ja syke 90 bpm. Ei neurologisia löydöksiä tai proksimaalisia lihasheikkouksia. Kuvantamistutkimukset olivat merkityksettömiä, samoin EKG. Laboratoriokokeet osoittivat hypokalemiaa (3, 0 mmol/L) ja hypomagnesemiaa (0, 69 mmol / L), kun taas seerumin kalsium -, natrium-ja kloridipitoisuudet olivat normaalit. Kreatiniinipuhdistuma oli 134 mL/min / 1, 73 m2. Kalsiumin erittyminen virtsaan (1, 0 mmol/24 tuntia) väheni, kun taas kaliumin ja magnesiumin erittyminen virtsaan oli koholla (106 mmol/24 tuntia ja 6, 82 mmol/24 tuntia), koska hänen seerumiarvonsa olivat alhaiset. Plasman reniinipitoisuus suureni (172 ng/mL) selinmakuulla ja suureni (302 ng / mL) seisten. Vastaavat plasman aldosteronipitoisuudet olivat normaalista tai lievästi koholla (120 ng/mL selällään ja 217 ng / mL seisten). Natriumin erittyminen virtsaan 24 tunnin aikana oli 141, 176 ja 350 mmol/24 tuntia kolmena peräkkäisenä päivänä ad libitum-annoksella. Valtimoverikaasut olivat pH 7,49, Pco2 41,6 mmHg ja HCO3− 31,6 mmol/L.

vanhemmat ja vanhempi veli olivat oireettomia, kun taas pikkuveljellä oli samanlaisia, joskin lievempiä oireita. Sekvensoimme SLC12A3: n eksonit ja sivualueet sen jälkeen, kun oli annettu kirjallinen tietoon perustuva suostumus, ja löysimme 3 mutaatiota eksoneista 10, 13 ja 16. Potilas ja hänen veljensä olivat heterotsygootteja, sillä he olivat perineet Phe548Leu: n ja Pro643Leu: n äidiltään ja Gly439Ser: n isältään (katso taulukko S1 verkkotietoliitteessä osoitteessa http://hyper.ahajournals.org). Phe548Leu-mutaatiota ei ole raportoitu aiemmin ja se on lokalisoitu transmembraanialueelle (Kuva). Voimakkaasti säilyvä fenyylialaniini vaihdetaan leusiiniksi (Kuva S1). Gly439seriä ja Pro643Leu: ta on raportoitu aiemmin heterotsygoottisilla GS-potilailla6, mutta ei tässä alleelisessa yhdistelmässä.7 vaikka Gly439Ser ja Pro643Leu riittäisivät selittämään oireet potilaallamme, 3 mutaation esiintyminen (Gly439Ser ja Pro643Leu / Phe548Leu) on mahdollinen syy siihen, että hänen oireensa olivat huomattavan vakavia.

potilaalle annettiin suun kautta magnesium-ja kaliumlisää (18 mmol / d ja 84 mmol / d). Seerumin kalium – ja magnesiumpitoisuudet paranivat normaaleiksi ja kliiniset oireet paranivat. Magnesium-ja kaliumlisää yhdessä antialdosteronilääkkeiden, prostaglandiinin estäjien tai angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien kanssa on suositeltu.8-10 Aldosteroniantagonistia tai epiteelin natriumkanavan salpaajaa voidaan harkita, jos oireista hypokalemiaa ei korjata MgCl2: n annolla.11 mahdollinen huolenaihe käyttää näitä lääkkeitä potilailla, joilla on GS on, että suolan kuihtuminen voi pahentua, varsinkin jos ruokavalion suolan saanti vähenee tai kun suola menetetään kehosta kautta nonrenal mekanismi. Jopa suuret annokset epiteelin natriumkanavasalpaaja amiloridia eivät välttämättä vähennä liiallista kaliureesia potilailla, joilla on GS.1 näiden lääkkeiden alhaiset pitoisuudet aivokuoren keräyskanavan lumenissa ja distaalisen putkimaisen kaliumkanavan (munuaisten ulompi medullaarinen kaliumkanava) konduktanssin modulaatio voivat olla vastuussa.Amiloridi on sinänsä ongelmallinen, koska se näyttää lisäävän aldosteronituotantoa, johon liittyy riittämätön plasman reniiniaktiivisuuden stimulointi. Kirjoittajat vetoavat seerumin kaliumpitoisuuden nousuun selitykseksi.13

spironolaktonia ja angiotensiinikonvertaasin estäjiä oli aiemmin annettu empiirisesti potilaallemme hänen perhelääkäreiltään. Molemmat lääkkeet lopetettiin 1 kuukauden kuluttua, koska huimaus, luultavasti seurauksena alhainen verenpaine jaksot. Myös amiloridia kokeiltiin. Potilas kuitenkin keskeytti tämän lääkityksen selittämättömän niskakivun vuoksi. Yritimme 150 mg/d aliskireenikuuria angiotensiinivälitteisen aldosteronin vapautumisen estämiseksi; aldosteroniarvot eivät kuitenkaan vähentyneet, eikä metabolinen alkaloosi parantunut. Tällä hetkellä potilas voi sietää oireitaan osittain siksi, että hänellä on nyt parempi käsitys sairaudestaan.

21-vuotiaalla naisella oli näön hämärtymistä, kramppeja, kielivaivoja ja väsymystä. 11-vuotiaana hän huomasi, että banaanien syöminen helpotti hänen oloaan. Häntä ei ollut koskaan tuotu päivystykseen, hän oli fyysisesti aktiivinen ja työllistynyt. Hänen yleislääkärinsä oli huolissaan vakavasta hypokalemiasta ja hypomagnesemiasta. Hän kiisti pahoinvoinnin, oksentelun, ripulin, kuumuuden sietämättömyyden, liiallisen hikoilun ja muutokset suolen toiminnassa. Hänellä ei ollut ulostuslääkkeitä tai diureettien väärinkäyttöä, eikä hän käyttänyt alkoholia tai katuhuumeita. Hän kielsi nocturian, polydipsian, polyurian ja janon.

verenpaine oli 115/80 mm Hg, syke 85 bpm. Lääkärintarkastus oli normaali. Hänellä oli hypokalemia (2,8 mmol/L) ja hypomagnesemia (0,48 mmol/L), kun taas seerumin kalsium -, natrium -, kloridi-ja kreatiniinitasot olivat normaalit. Kreatiniinipuhdistuma oli 122 mL/min / 1, 73 m2. Kalsiumin erittyminen virtsaan (0, 37 mmol/24 tuntia) väheni, kun taas kaliumin ja magnesiumin erittyminen virtsaan (67, 00 ja 2, 83 mmol/24 tuntia) oli seerumiarvojen perusteella koholla. Natriumin 24 tunnin erittyminen virtsaan oli 145 mmol Ad libitum-annoksella. Hänellä oli myös kompensoitunut metabolinen alkaloosi (pH 7,46, Pco2 44,8 mmHg ja HCO3− 31,0 mmol/L). Hänen vanhempansa olivat kliinisesti merkityksettömiä, kun taas hänen 19-vuotias veljensä kuvaili samanlaista yleistä heikkoutta ja lihaskramppeja, joskin harvemmin.

hänen suostumuksellaan sekvensoimme uudelleen SLC12A3: n eksonit ja sivulliset intronit ja löysimme mutaation eksonista 26 (Gln1012Arg) sekä eksonin 1, kodonin 35 (c.104delcinstt) poiston. Potilaamme on yhdiste heterotsygoottinen, joka on perinyt C.104delcinstt äidiltään ja Gln1012Arg isältään (katso taulukko S1). Gln1012Arg on uusi missense-mutaatio (kuva), joka vaikuttaa sekvenssiasentoon, jossa glutamiini säilyy kaikissa selkärankaisissa (taulukko S1). Koska SLC12A3 koodaa 1021 aminohappoa, Gln1012Arg sijaitsee lähellä proteiinisekvenssin C-terminaalista päätä. Tämä muunnos sijaitsee tähän mennessä tunnetun C-terminaalisen SCL12A3-sytoplasmakodin distaalisimmassa osassa.

kliinisesti epäillyn GS-potilastietopankin analyysi ei paljastanut muita gln1012arg-potilaita. Löysimme kuitenkin 6 uutta SLC12A3-geenimutaatiota muilta koehenkilöiltä (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delc, Trp161Xaa, Gly770Asp ja IVS25+1G>T; kuva ja taulukko S1). Näillä koehenkilöillä nefrologit tai geneetikot olivat epäilleet GS: ää kliinisen tutkimuksen ja laboratoriokokeiden perusteella. Perhehistoriat ja potilaskartat tarkastettiin, ja niissä ilmeni GS: n mukaisia kliinisiä piirteitä.

hoidimme tätä potilasta suun kautta annettavalla magnesium-ja kaliumlisällä (2, 8 ja 40, 0 mmol / d). Lisäksi hänen paikalliset nefrologinsa määräsivät ramipriilille 2,5 mg / d. seerumin kalium-ja magnesiumpitoisuudet saavuttivat alhaiset normaaliarvot, ja kliiniset oireet paranivat merkittävästi, mutta eivät hävinneet kokonaan. Suun kautta annettu magnesiumlisä lisääntyi, ja kliiniset oireet paranivat. Normaalien magnesium-ja kaliumarvojen palauttaminen oli kuitenkin vaikeaa ja siihen liittyi pahoinvointia ja ripulia. Magnesiumaspartaatti korvattiin siedettävämmällä magnesiumkloridilla.

Keskustelu

Nefrologeilla esiintyy yleensä hypertensiota. Hypotensiivisten oireyhtymien, erityisesti GS: n, perusteellinen tuntemus on kuitenkin tärkeää paitsi kliinisistä syistä myös yleisen väestön verenpaineen säätelyn monimutkaisen genetiikan ymmärtämiseksi. Rutiininomaisen nefrologian osastokierron aikana löysimme uusia SLC12A3-mutaatioita 2 oireisella GS-potilaalla (Phe548Leu, Gln1012Arg ja C.104delcinstt). Nämä tulokset saivat meidät työstämään tietokantaamme ”epäilyttävistä” hypokalemisista hypomagnesemiapotilaista, ja jälleen kerran onnistuimme. Löysimme 6 muuta uutta SLC12A3-geenimutaatiota (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delc, Trp161Xaa, Gly770Asp ja IVS25+1g>T). Päätimme siirtää geneettisen analyysin tutkimuslaboratoriosta kliiniseen rutiiniin useista syistä. Ensinnäkin tarkka diagnoosi mahdollistaa tarkemman, tavoitteellisen kliinisen hoidon. Toiseksi saimme tietää, että potilaamme halusivat epätoivoisesti tietää, mikä oli vialla ja mikä merkitys sillä voisi olla heidän nykyisille ja tuleville perheilleen. Potilaamme eivät esittäneet huolta yksityisyyden loukkausten pelosta, korkeammista vakuutusmaksuista tai vastaavista huolista.

alentunut natriumin takaisinimeytyminen ncct: ssä ja siitä seurannut lisääntynyt kaliumin hävikki munuaisten uloimman medullaarisen kaliumkanavan kautta, mikä johtui suurelta osin sekundaarisesta aldosteronismista, selittää hypokalemian ja tiettävästi lisääntyneen suolanhimon GS-potilailla. Hypokalsiuriaa ja hypermagnesuriaa on vaikeampi ymmärtää. Nijenhuis et al14 väittivät, että parempi passiivinen kalsiumin kuljetus proksimaalisessa tubuluksessa kuin aktiivinen kalsiumin kuljetus distaalisessa konvoluutiossa selittää tiatsidin aiheuttaman hypokalsiurian. Hiirillä tehdyt mikropistokokeet osoittivat, että natriumin ja kalsiumin reabsorptio proksimaaliseen tubulukseen lisääntyi kroonisen tiatsidihoidon aikana, kun taas kalsiumin reabsorptio distaalisessa konvoluutiossa ei vaikuttanut. Lisäksi tiatsidin anto aiheutti edelleen hypokalsiuriaa ohimenevässä reseptoripotentiaalisen kanavan alaheimossa V, jäsen 5-geenistä poistetuissa hiirissä, joissa aktiivinen distaalinen kalsiumin reabsorptio lakkasi epiteelikalsiumkanava TRPV5: n inaktivoitumisen vuoksi. Seuraavaksi Nijenhuis et al14 havaitsivat, että tiatsidi sääteli natriumin/protonin vaihdinta, joka vastasi suurimmasta osasta natriumia ja siten kalsiumin takaisinimeytymisestä proksimaalisessa tubuluksessa, kun taas aktiiviseen kalsiumin kuljetukseen osallistuvien proteiinien ilmentyminen oli muuttumatonta. Tämän jälkeen kirjoittajat suorittivat kokeita, joissa käsiteltiin yhden tiatsidiannoksen ajasta riippuvaa vaikutusta ja osoittivat, että hypokalsiurian kehittyminen oli rinnakkainen natriumin reabsorption kompensoivalle kasvulle alkuperäisen natriureesin jälkeen. Lopulta hypomagnesemia kehittyi kroonisen tiatsidihoidon aikana ja ncct-geeneistä poistetuilla hiirillä, johon liittyi epiteelin magnesiumkanavan transienttireseptoripotentiaalikanavan alaheimon M, jäsenen 6 alasäätely. Transient receptor potential channel subfamily m member 6 Down regulation could represent a general mechanism involving in patogenesis of hypomagnesemia accompanying NCC inhibition or inaktivation.

ihmisillä on tehty myös tutkimuksia. Cheng ja al15 tutkivat 8 GS-potilasta ja 8 kontrollihenkilöä. Isotonista keittosuolaliuosta (3 L) annettiin 3 tunnin ajan. Lähtötason natrium – ja kreatiniinipuhdistuma olivat samanlaiset GS-potilailla ja verrokeilla, vaikka kalsiumin erittymisnopeus oli pienempi GS-potilailla. GS-potilailla keittosuolaliuoksen infuusio aiheutti merkitsevästi suuremman natriumin erittymisnopeuden kuin verrokeilla, mutta kalsiumin erittymisnopeus kasvoi vain vähän sekä ensimmäisten 6 tunnin että seuraavien 18 tunnin aikana. Kirjoittajat päättelivät, että hypovolemia ei ole ainoa syy hypokalsiuriaan potilailla, joilla on GS. Heidän kliinisessä tutkimuksessaan oli kuitenkin useita puutteita. Koehenkilöillä ei ollut pitkäaikaista natriumtasapainoa hallinnassa, ja GS-potilailla oli todennäköisesti pienempi solunulkoinen kiertotilavuus sekä verrokki-että laajenemisolosuhteissa verrattuna vertailuryhmän potilaisiin.

potilaamme havainnollistavat ongelmia GS: n hallinnassa. Itse GS: n putkivirhettä ei voida korjata niin, että riittävä magnesiumin ja kaliumin täydentäminen pysyy hoidon kulmakivenä. Normaalien magnesium-ja kaliumarvojen palauttaminen on kuitenkin vaikeaa, koska suuret magnesiumannokset aiheuttavat ripulia. Magnesiumvalmisteiden biologinen hyötyosuus vaihtelee. Magnesiumoksidilla ja magnesiumsulfaatilla on huomattavasti pienempi hyötyosuus verrattuna magnesiumkloridiin, magnesiumlaktaattiin ja magnesiumaspartaattiin.11 suosittelemme magnesiumkloridin antamista suun kautta munuaisten magnesium-ja kloridihäviöiden korvaamiseksi. Vaikka antialdosteronihoidon on raportoitu nostavan plasman kalium-ja magnesiumpitoisuuksia ja vähentävän kaliumin ja magnesiumin murto-erittymistä GS-potilailla,10 reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estämisen rooli GS-potilailla ei ole selvä. Estrogeeneillä näyttää olevan merkitystä, koska drospirenonilla, uudella progestiinilla, joka on kehitetty käytettäväksi hormonihoitona postmenopausaalisilla naisilla, yhdessä 17β-estradiolin kanssa, on kaliumia säästävä vaikutus, joka ehkäisee tiatsidin aiheuttamaa kaliumhukkaa.16 tulevat tutkimukset ncct-puutteellisilla hiirillä saattavat auttaa ymmärtämään näiden järjestelmien roolia GS: ssä. Sekataustaisilla ncct-puutteellisilla hiirillä on todettu hypokalsiuriaa ja hypomagnesemiaa, mutta ei kalium-ja happo-emäs-homeostaasihäiriöitä.C57bl/6-taustalle siirtyneillä ncct-puutteellisilla hiirillä todettiin lievä kompensoitunut alkaloosi, johon liittyi kohonnut plasman aldosterone18-pitoisuus ja lisääntynyt herkkyys kehittää hypokalemiaa, kun ne altistettiin ravinnon kaliumpitoisuuden vähenemiselle.19 Nämä tutkimukset korostavat geneettisen taustan merkitystä ncct: n puutteelliselle fenotyypille, jolla on myös mahdollisesti merkitystä fenotyyppien vaihtelun ymmärtämisessä ja GS: n farmakologisten hoitojen kehittämisessä. Reniinin ja/tai angiotensiinikonvertaasin eston tehokkuudesta GS: ssä ei ole toistaiseksi tietoa. Tulevat ncct-hiiriä koskevat tutkimukset saattavat auttaa tämän asian selvittämisessä.

lopulta saimme tutkimuksemme aikana tietää, että tämänkaltaisilla mutaatioilla on selvä vaikutus yleisen väestön verenpainetaudin monimutkaiseen genetiikkaan. Emme voineet tehdä tutkimusta GS: n esiintyvyydestä. Potilasjoukkomme on heterogeeninen ja taustaltaan yleensä Saksalainen, Turkkilainen tai Lähi-itäinen. Tässä raportoidut mutaatiot olivat kaikki saksalaisilla valkoisilla koehenkilöillä. Hsu ja al20 tutkivat 500: aa lasta, jotka eivät ole sukua Taipeille. 10 lapsesta löytyi 15 SLC12A3-mutaatiota. Vuonna 1852 tehdyssä japanilaisessa tutkimuksessa GS-mutaatioita havaittiin 3,2%: lla koehenkilöistä.21 kirjallisuus viittaa siihen, että GS ei ole harvinainen ja GS heterotsygoottisuus ei todellakaan ole niin harvinaista. Uusien mutaatioiden tuntemus voi olla tärkeää myös sellaisten alleelien määrittämisessä, joilla on terveyshyötyjä, jotka ovat kuitenkin puhdistavan valinnan alla, ja verenpainetaudin geneettisen rakenteen määrittämisessä.5 tässä suhteessa harvinaisten riippumattomien mutaatioiden yhteisvaikutusten on ehdotettu selittävän huomattavan osan verenpaineen vaihtelusta populaatiossa analysoimalla heterotsygoottisen kantajatilan vaikutusta rajalliseen määrään INAKTIVOIVIA mutaatioita ncct: ssä, natrium-kalium-2-kloridikotransporterissa ja munuaisten uloimmassa medullaarisessa kaliumkanavassa.22 äskettäin, jäsenet Framingham Heart tutkimus seulottiin vaihtelua 3 geenit, nimittäin, SLC12A3, SLC12A1, ja KCNJ1. Tutkijat käyttivät vertailevaa genomiikkaa, genetiikkaa ja biokemiaa tunnistaakseen koehenkilöt, joiden mutaatiot on todistettu tai päätelty toimiviksi. Kaikki nämä mutaatiot olivat heterotsygootteja ja harvinaisia, mutta niitä todettiin ≈1-2%: lla Framinghamin väestöstä.5 ne aiheuttivat kliinisesti merkittävää verenpaineen laskua ja oletettavasti suojasivat henkilöitä verenpainetaudin kehittymiseltä. Nämä havainnot ja tässä raportoimamme mutaatiot vaikuttavat verenpainetautia ja muita yleisiä monimutkaisia piirteitä koskeviin geneettisiin tutkimuksiin. GS: ää aiheuttavien mutaatioiden kantajat kompensoivat munuaisten suolan kuihtumista lisäämällä suolan saantiaan, kuten eräässä suuressa Amish-heimossa on osoitettu.23 yhtäpitävästi havaitsimme, että natriumin erittyminen virtsaan 24 tunnin aikana oli ensimmäisellä potilaalla suurta luultavasti lisääntyneen suolanhimon vuoksi. Kuitenkin lisääntynyt natriumin erittyminen virtsaan GS: ää aiheuttavien mutaatioiden kantajilla villin tyypin sukulaisiin verrattuna ei ilmennyt merkittävinä verenpaineen muutoksina aikuisilla, jotka kuuluivat edellä mainittuun GS: ää sairastavaan suureen Amish-sukuun.23 sitä vastoin toinen tutkimus osoitti, että GS: ää aiheuttavien mutaatioiden kantajilla oli matalammat verenpainearvot kuin verrokeilla, mutta natriumin erittyminen virtsaan oli samanlaista.24 toinen potilaamme osoitti normaalia natriumin erittymistä virtsaan 24 tunnin ajan; hän oli kuitenkin pieni, lievä nainen. Kokoonsa nähden suolansaanti oli runsasta. NCC-puutteellisilla hiirillä ei ole suolaa häviävää fenotyyppiä säännöllisellä ruokavaliolla, 17 ja ncct: n häviämisen kompensoivia mekanismeja on dokumentoitu eri hiirimalleissa.25 lopuksi ncct erottuu WNK: n (with-no-lysiinikinaasi) sääntelyn kohteena, jota käsiteltiin äskettäin tieteellisessä katsauksessa.26 GS: n peilikuva on pseudohypoaldosteronismi tyyppi II (PHAII), jota kutsutaan myös Gordonin oireyhtymäksi. PHAII: ssa on korkea verenpaine, hyperkalemia ja metabolinen asidoosi. Kaikki phaii: n metaboliset poikkeamat korjataan tiatsididiureeteilla, jotka kertaavat GS: n ominaisuuksia. Wnk4-ja WNK1-mutaatiot aiheuttavat PHAII: ta. WNK4 estää ncct: n vaikutuksen, joka häviää, kun WNK4 mutatoituu. WNK1 fosforyloi WNK4: n, mikä vähentää NCCT: n wnk4-estoa. Gain-of-function wnk1 mutaatio aiheuttaa PHAII. WNKs vaikuttaa myös munuaisten uloimpaan medullaariseen kaliumkanavaan ja epiteeliseen natriumkanavaan. Havainnot siitä, että wnk1: n ja WNK4: n toiminnan muutokset vaikuttavat ihmisen verenpaineeseen, ovat merkityksellisiä, koska WNK4 sijaitsee vain 1 Mb: n päässä lokuksesta D17S1299, joka osoittaa vahvimman yhteyden verenpaineen vaihteluun Framinghamin Sydäntutkimuspopulaatiossa. Muunnokset, jotka muuttavat WNK: n toimintaa, vaikuttaisivat tietysti myös GS-fenotyyppiin henkilöissä, joissa on NCCT-mutaatioita.

alaviitteet