UPDATE ON NITROSAMIINIEPÄPUHTAUDET

Background

lääketieteen sääntelyviranomaiset saivat ensimmäisen kerran tiedon nitrosamiiniepäpuhtauden, NNITROSODIMETYYLIAMIININ (NDMA) esiintymisestä valsartaania sisältävissä tuotteissa heinäkuussa 2018. Valsartaani on angiotensiini II-reseptorin salpaaja (ARB) ja kuuluu analogiayhdisteisiin, joita kutsutaan yleisesti sartaaneiksi.

myöhemmin havaittiin muita nitrosamiiniepäpuhtauksia muissa sartaaniryhmään kuuluvissa lääkkeissä, mm.: N-nitrosodietyyliamiini (NDEA), N-nitrosodiisopropyyliamiini (NDIPA), n-nitrosoetyyli-isopropyyliamiini (NEIPA) ja N-nitroso-N-metyyli-4-aminovoihappo (NMBA).

viime aikoina nitrosamiiniepäpuhtauksia on raportoitu pioglitatsonia ja ranitidiinia sisältävissä valmisteissa.1-3

mitä nitrosamiinit ovat?

Nitrosoamiineilla tai oikeammin N-nitrosoamiineilla tarkoitetaan mitä tahansa molekyyliä, joka sisältää nitrosofunktionaalisen ryhmän. Nämä molekyylit ovat huolestuttavia, koska nitrosamiiniepäpuhtaudet ovat todennäköisiä ihmiselle karsinogeeneja. Vaikka niitä esiintyy myös joissakin elintarvikkeissa ja juomavedessä, niiden esiintymistä lääkkeissä pidetään kuitenkin mahdottomana hyväksyä.

miksi niitä esiintyy?

nitrosamiinien muodostuminen on yleensä mahdollista vain sekundaaristen tai tertiääristen amiinien reagoidessa nitroushapon kanssa. Dityppihappo itsessään on epästabiili, mutta sitä voidaan muodostaa paikan päällä nitriiteistä (NO2) happoolosuhteissa.

useimmissa sartaaniyhdisteissä on tetratsolirengas, ja tämän tetratsolirenkaan muodostuminen edellyttää natriumnitriitin käyttöä. Sattumalta käytetyt liuottimet olivat joko amiineja tai sisältivät amiineja, ja tämä todennäköisesti mahdollisti havaitut NDMA-ja NDEA-pitoisuudet. Ranitidiinin SISÄLTÖERIEN NDMA: n alkuperä on toistaiseksi epäselvä.

meneillään olevissa tutkimuksissa päädyttiin kuitenkin myös siihen, että nitrosamiinin epäpuhtaussisällön mahdollisuus oli laajempi kuin pelkästään nitriittien ja amiinien samanaikainen esiintyminen aktiivisen lääkeaineen (API) synteesissä.4

todisteet viittaavat siihen, että nitriittien tai amiinien lähteet lähtöaineiden, reagenssien ja liuottimien tahattomina epäpuhtauksina – kuten Dimetyyliamiini tavallisessa liuottimessa dimetyyliformamidissa (DMF) – voivat myös aiheuttaa olosuhteita, joissa nitrosamiineja voi muodostua. Nitriittien tai amiinien siirtyminen myöhemmistä vaiheista voi myös tarjota mahdollisuuksia muodostumiseen. Erityisesti ulkoisista lähteistä peräisin olevan kontaminaation on todettu olevan nitrosamiinipitoisuuden lähde. Erityisesti sellaisten kierrätysmateriaalien ja liuottimien käytöstä aiheutuva saastuminen, jotka jo sisältävät nitrosamiinipitoisuuksia. Esimerkkinä voidaan mainita kierrätetyn dimetyylifumaraatin käyttö, joka sammutetaan natriumnitriitillä jäännösatsidin tuhoamiseksi osana talteenottoprosessia. Lisäksi materiaalien ja liuottimien kierrätys ulkoistetaan usein kolmansille osapuolille, jotka eivät välttämättä valvo riittävästi käsittelemiensä materiaalien sisältöä.Materiaalit ja liuottimet voivat ristikontaminoitua nitrosamiineilla tai epäpuhtauksilla, jotka voivat reagoida virtaussuunnassa muodostaen nitrosamiineja, jos laitteita ei puhdisteta riittävästi asiakkaiden välillä.4b

tärkeää on, että nämä lisämekanismit, erityisesti ristikontaminaatio, ovat vaihtelevassa määrin epäspesifisiä tuotteita ja saattavat vaikuttaa tuotteisiin, joiden ei muutoin odotettaisi altistuvan nitrosamiinin muodostumiselle. Näiden laajempien huolenaiheiden vuoksi Euroopan lääkevirasto (EMA)5 pyysi, että kaikkien valmiiden lääkevalmisteiden myyntiluvan haltijat suorittaisivat riskinarvioinnin nitrosamiinipitoisuuden määrittämiseksi.

toksisuus

NDMA ja NDEA kuuluvat niin sanottuun ”kohorttiin”, joka on ryhmä erittäin voimakkaita mutageenikarsinogeeneja, jotka WHO: n kansainvälinen syöväntutkimuslaitos on luokitellut ihmisille syöpää aiheuttaviksi syöpää aiheuttaviksi aineiksi. Huolimatta näiden epäpuhtauksien voimakkuudesta on edelleen hyvin pieni riski, ettänitrosamiinin epäpuhtaudet löydetyillä tasoilla voisivat aiheuttaa syöpää ihmisillä.

NDMA: sta ja NDEA: sta on saatavilla vain rajoitetusti epäpuhtausspesifisiä toksisuustietoja. Useimmat tärkeimmät sääntelyviranomaiset ovat hyväksyneet näiden tietojen perusteella hyväksyttävän saannin näidenepäpuhtauksien osalta, kuten taulukossa 1 esitetään.

rakenteellisen samankaltaisuutensa vuoksi NDIPA: ta, NEIPAA ja NMBA: ta pidetään kansainvälisissä säännöissä TOKSIKOLOGISENA profiilina, kuten NDMA: ta ja NDEA: ta.

sellaisten Nitrosamiinipuhtauksien osalta, joita ei ole sisällytetty taulukkoon 1, suositellaan, että hyväksyttävän saannin määrittämiseen käytetään ICH: n M7(R1) – ohjeessa 8 esitettyjä periaatteita. Ainakin yksi valsartaanin nitrosamiinianalogi osoittautui Amesin testissä negatiiviseksi.4

sääntelytoimi

Euroopan unionissa (EU) 9 valmistajaa pyydettiin tarkastelemaan uudelleen ja tekemään muutoksia valmistusprosesseihinsa nitrosamiiniepäpuhtauksien minimoimiseksi siinä määrin kuin se on käytännössä mahdollista. Muutokset on voitu tehdä kahden vuoden siirtymäaikana. Tämän siirtymäkauden aikana tuotteisiin sovelletaan taulukossa 1 esitettyjä väliaikaisia rajoituksia. EU: ssa ei sallita tuote-eriä, jotka ylittävät nämä rajoitukset yksittäisen epäpuhtauden vuoksi tai eriä, jotka sisältävät sekä NDMA: ta että NDEA: ta.

Euroopan farmakopeaan on tehty muutoksia sartanseriesin lääkeaineiden monografioihin nitrosamiinien testauksen sisällyttämiseksi. Lisäksi sovellusliittymien yleistä monografiaa (General monograph2034) tarkistetaan parhaillaan, ja siihen sisällytetään myös asianmukaiset testit.

näiden toimenpiteiden seurauksena useita sartaanivalmisteita vedettiin väliaikaisesti pois EU: n markkinoilta.Moni on nyt palannut markkinoille; EU kuitenkin neuvoi potilaita olemaan lopettamatta hoitojaan, elleivät heidän farmaseuttinsa tai lääkärinsä ole neuvoneet heitä tekemään niin.

USFDA pyrki samaan tapaan tunnistamaan ja palauttamaan lääkkeitä, joiden pitoisuudet ylittivät interimacceptable-rajat. USFDA julkaisee luettelon ARB-tuotteista ja niiden asemasta suhteessa nitrosamiinisisältöön.10 EMA: n tavoin USFDA korosti, että näiden lääkkeiden äkilliseen lopettamiseen liittyvät riskit (kuten aivohalvaus) ovat paljon suuremmat kuin vähäinen riski, joka liittyy lääkkeiden jatkamiseen näillä epäpuhtauksilla.

viime aikoina on havaittu epäpuhtauden NDMA: n tasoja ranitidiini-ja nizatidiinituotteiden erissä. Ranitidiinilääkkeitä käytetään laajalti vähentämään mahahapon tuotantoa potilailla, joilla onsairauksia, kuten närästystä ja mahahaavaa. Ne ovat saatavilla over-the-counter ja reseptillä.Sääntelyviraston reaktiot ovat vaihdelleet. Eräät yksittäiset eurooppalaiset kansalliset sääntelyviranomaiset, kuten myös asSwissmedic and Health Canada, ryhtyivät varotoimenpiteisiin allranitidiinituotteiden takaisinkutsun tai jakelun keskeyttämisen osalta, kunnes erien analysointi osoitti NDMA: n olevan alle hyväksyttävän tason. EMA arvioi parhaillaan saatavilla olevia tietoja arvioidakseen, onko ranitidiinia käyttävillä potilailla mitään NDMA-riskiä.11

muut viranomaiset, kuten USFDA, ovat pyytäneet tuotteiden vapaaehtoista takaisinvetoa vain, jos testitulokset osoittavat NDMA: n tason ylittävän väliaikaiset tasot.12 USFDA on määrittänyt, että useimmissa ranitidiini-ja nizatidiinituotteissa havaitut Ndmaob-pitoisuudet ovat samanlaisia kuin jos söisit tavallista ruokamaista grillattua tai savustettua lihaa.

monet yritykset ovat aloittaneet ranitidiinituotteidensa vapaaehtoiset takaisinvedot ennaltaehkäisevinä toimenpiteinä.

yleisenä toimenpiteenä EMA on pyytänyt kaikkien elintarvike-ja Eläinlääkintähoitajien myyntiluvan haltijoita arvioimaan, onko nitrosamiineja mahdollisesti kaikissa tuotteissa, jotka sisältävät kemiallisesti syntetisoituja vaikuttavia aineita.5 Vaikka nitrosamiineja ei odoteta muodostuvan useimpien lääkkeiden valmistuksen aikana, ristikontaminaation mahdollisuus tai amiinien ja nitriittien tahaton kulkeutuminen on saanut yritykset pyytämään tätä ennalta varautuvaa uudelleentarkastelua. Näiden tarkastelujen odotetaan olevan laaja-alaisia ja niissä tarkastellaan kaikkia valmistusprosessin näkökohtia, myös FPP-valmistusta. EMA on pyytänyt myyntiluvan haltijoita saattamaan tämän tarkastelun päätökseen kuuden kuukauden kuluessa.

testimenetelmät

pienet pitoisuudet, joilla nitrosamiiniepäpuhtauksia esiintyy, aiheuttavat haasteita testaukselle. NÄYTTEIDENTESTAUKSEN helpottamiseksi USFDA on julkaissut useita testimenetelmiä, joita voidaan harkita määritettäessä NITROSAMIINIPITOISUUTTA API: ssa tai FPP: ssä.

https://www.USFDA.gov/media/124025/download https://www.USFDA.gov/media/115965/download https://www.USFDA.gov/media/130801/download https://www.USFDA.gov/media/131868/download

USFDA on suositellut LC-HRMS-menetelmän käyttöä ranitidiinin testauksessa menetelmän matalien lämpötilaolosuhteiden vuoksi; joidenkin testimenetelmien korkeammat lämpötilaolosuhteet voivat aiheuttaa otoksen NDMA: n muodostumisen.13

samoin Euroopan neuvoston virallinen Lääkevalvontalaboratorioiden verkosto on myös julkaissut useita menetelmiä, joita voidaan käyttää nitrosamiinien testauksessa, ja ne ovat saatavilla tästä www-osoitteesta:

• https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

suositukset

sartaanille, ranitidiinille ja muille valmisteille,joissa nitrosamiinien pitoisuus on todettu positiivisesti, sääntelyvirastojen olisi toteutettava toimia:

• tarkista nitrosamiinipitoisuudet niiden markkinoilla olevissa tuotteissa joko kansallisten testauslaboratorioiden tai toimittajien itsensä antamien ilmoitusten avulla. On käytettävä asianmukaisia testimenetelmiä.
• pyytää näiden tuotteiden myyntiluvan haltijoita tekemään riskinarviointeja nitrosamiinikontaminaation syiden selvittämiseksi ja ottamaan käyttöön raja-arvot sen varmistamiseksi, että tällaiset epäpuhtaudet pysyvät hyväksyttävien pitoisuuksien alapuolella.
• pyytää myyntiluvan haltijoita tekemään muutoksia sen varmistamiseksi, että tulevat nitrosamiinipitoisuudet puuttuvat olennaisesti.

väliaikatoimenpiteenä taulukon 1 arvot edustavat parasta saatavilla olevaa tietoa päivittäisestä saannista. Muiden nitrosamiiniepäpuhtauksien, joita ei ole lueteltu taulukossa 1, hyväksyttävän saannin määrittämiseksi suositellaan käytettäväksi ich ’ SM7(R1) guideline8: ssa esitettyjä periaatteita.

nitrosamiinien esiintymistä koskevien tutkimusten perusteella on ilmeistä, että FPP: n mahdollisen nitrosamiinikontaminaation täydellisen tarkastelun on oltava laajempi kuin se, käytetäänkö API: n valmistuksessa samanaikaisesti amiinien ja nitriittien lähteitä. Kaikkien FPP-tuotteiden valmistajien olisi arvioitava tuotteensa kaikissa olosuhteissa, jotka saattavat tahattomasti johtaa nitrosamiinipitoisuuteen, ja toteutettava toimenpiteitä näiden riskien vähentämiseksi. Valmistajille osoitetussa EU: n pyynnössä5 esitetään yksityiskohtainen kuvaus huomioon otettavista tekijöistä.

tapauksissa,joissa yhden nitrosamiinien epäpuhtauden pitoisuus on alle hyväksyttyjen väliaikaisten raja-arvojen, tällaisia tuotteita pidetään yleisesti turvallisina ja ne voivat jäädä markkinoille.

tapauksissa, joissa nitrosamiinipitoisuudet ylittävät hyväksyttävän rajan tai havaitaan useampia kuin yksi nitrosamiini,tällaisia tuotteita ei pitäisi yleensä sallia markkinoilla. Tätä toimenpidettä harkitessaan kunkin kansallisen viranomaisen on kuitenkin myös tasapainotettava potilaan vaikutusta, jos valmistetta ei ole enää saatavilla.Tämä edellyttää vaihtoehtoisten tuotemerkkien tai hoitojen saatavuuden määrittämistä omilla markkinoillaan sekä erilaiseen hoitoon siirtymisen lopettamisen tai siihen siirtymisen kliinistä vaikutusta.

kaikissa tähänastisissa tapauksissa potilaita kehotetaan keskeyttämään hoito vain terveydenhuollon ammattilaisen kehotuksesta.

WHO jatkaa nitrosamiinikontaminaation seurantaa ja toimittaa tarvittaessa päivityksiä.Huomiota olisi kiinnitettävä myös USFDA: n ja EMA: n verkkosivustoihin, joilla julkaistaan meneillään olevista tutkimuksista saatuja uusia tietoja.

• 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities- lääkkeet_en.pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/