Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

tarkkaa mekanismia (mekanismeja), joilla levetirasetaami vaikuttaa epilepsialääkkeeseen, ei tunneta. Levetirasetaamin antiepileptistä vaikutusta arvioitiin useissa epileptisiä kohtauksia saaneissa eläinmalleissa. Levetirasetaami ei estänyt yksittäisiä kohtauksia, jotka johtuivat maksimaalisesta stimulaatiosta sähkövirralla tai erilaisilla kemokonvulsanteilla, ja se tehosi vain hyvin vähän submaksimaalistimulaatiossa ja kynnystesteissä. Pilokarpiinin ja kainiinihapon, kahden kemokonvulsantin, aiheuttamilta kohtauksilta saatiin kuitenkin suoja sekundaarisesti yleistyvien ihmiskompleksisten paikallisalkuisten kohtausten piirteitä muistuttavia kohtauksia vastaan. Levetirasetaamilla oli myös sytytysmallissa inhibitorisia ominaisuuksia rotilla, jotka ovat ihmisen monimutkaisten paikallisalkuisten kohtausten anoterminen malli sekä sytytyskehityksen aikana että täysin syttyneessä tilassa. Näiden eläinmallien ennustearvo ihmisen epilepsiatyypeille on epävarma.

hippokampuksen epilepsialiikkeen in vitro-ja In vivo-tallenteet ovat osoittaneet, että levetirasetaami estää purskeliikuntaa vaikuttamatta hermosolun normaaliin ylivirittyvyyteen, mikä viittaa siihen, että levetirasetaami voi selektiivisesti estää epileptisen purskelyönnin syljenerityksen ja kouristuskohtausten lisääntymisen.

levetirasetaami ei 10 µM: n pitoisuuksina osoittanut sitovaa affiniteettia useille tunnetuille reseptoreille, kuten bentsodiatsepiineihin, GABA: han(gamma-aminovoihappo), glysiiniin, NMDA: han (N-metyyli-D-aspartaatti), takaisinottokohtiin ja toiseen viestinvälittäjäjärjestelmään liittyville. In vitro-tutkimuksissa ei myöskään ole havaittu levetirasetaamin vaikutusta hermojännitteisiin natrium-tai T-tyyppikalsiumvirtoihin, eikä levetirasetaami näytä suoraan edistävänategabaergista neurotransmissiota. In vitro-tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että levetirasetaami vastustaa GABA – ja glysiinivirtojen negatiivisten modulaattorien toimintaa ja estää osittain n-tyypin kalsiumvirtoja neuronaalisissa soluissa.

rotan aivokudoksessa on kuvattu levetirasetaamille saturoituva ja stereoselektiivineneuronaalinen sitoutumiskohta.Kokeelliset tiedot osoittavat, että tämä sitoutumiskohta on synaptinen rakkulaproteiini SV2A, jonka uskotaan osallistuvan vesikkelin eksosytoosin säätelyyn.Vaikka levetirasetaamin sitoutumisen synapsivesiproteiini SV2A: han molekyylimerkitystä ei ymmärretäkään, levetirasetaamin ja siihen liittyvien analogien affiniteetti SV2A: Han oli samaa luokkaa, mikä korreloi niiden antiseitsurisen aktiivisuuden voimakkuuteen audiogeenisissä kohtausalttiissa hiirissä. Nämä löydöt viittaavat siihen, että levetirasetaamin yhteisvaikutus SV2A-proteiinin kanssa voi edistää lääkkeen antiepileptistä vaikutusmekanismia.

farmakodynamiikka

vaikutukset QTc-aikaan

KEPPRA XR: n vaikutusten QTc-ajan pitenemiseen odotetaan olevan samat kuin välittömästi vapautuvan Keppran. Välittömästi releasekeppran vaikutusta QTc-ajan pitenemiseen arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa,positiivisessa kontrolloidussa (Moksifloksasiini 400 mg) ja lumekontrolloidussa Keppran (1000 mg tai 5000 mg) crossoverstudiossa 52 terveellä koehenkilöllä. Suurimman lumelääkkeellä korjatun,lähtötilanteessa korjatun QTc: n 90 prosentin luottamusvälin yläraja oli alle 10 millisekuntia. Sen vuoksi tässä tutkimuksessa ei todettu merkittävää QTc-ajan pitenemistä.

farmakokinetiikka

yleiskatsaus

Keppra XR-tablettien hyötyosuus on samanlainen kuin välittömästi vapautuvien KEPPRA-tablettien. Farmakokinetiikan (AUC ja Cmax)osoitettiin olevan annosriippuvainen 1000 mg,2000 mg ja 3000 mg pitkävaikutteisen levetirasetaamin kerta-annoksen jälkeen. Vapautuvan levetirasetaamin puoliintumisaika plasmassa on noin 7 tuntia.

levetirasetaami imeytyy lähes täydellisesti oraalisen annon jälkeen. Levetirasetaamin farmakokinetiikka on lineaarista ja aika-invarianttia, ja yksilöiden sisäinen ja keskinäinen vaihtelu on vähäistä. Levetirasetaami ei sitoudu merkittävästi proteiineihin (< 10%), ja sen jakautumistilavuus on lähellä solunsisäisen ja solunulkoisen veden tilavuutta. 66% annoksesta erittyy munuaisten kautta muuttumattomana. Levetirasetaamin päämetaboliareitti (24% annoksesta) onasetamidiryhmän entsymaattinen hydrolyysi. Se ei ole riippuvainen maksan sytokromi P450: stä. Metaboliiteilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta, ja ne erittyvät munuaisten kautta. Levetirasetaamin puoliintumisaika plasmassa on noin 6-8 tuntia. Puoliintumisaika pitenee iäkkäillä (pääasiassa munuaisten vajaatoiminnan vuoksi) ja potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

imeytyminen ja jakautuminen

pitkävaikutteisen levetirasetaamin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 4 tunnissa. Pitkävaikutteisella levetirasetaamilla saavutetaan plasman huippupitoisuudet noin 3 tuntia nopeammin kuin välittömästi vapauttavilla tableteilla.

kahden 500 mg: n pitkävaikutteisen levetirasetaamitabletin kerta-annos kerran vuorokaudessa sai aikaan vastaavan plasmapitoisuuden ja plasmapitoisuuden alle jäävän alueen verrattuna aikaan kuin yhden 500 mg: n välittömästi vapautuvan tabletin antaminen kahdesti vuorokaudessa nopeissa olosuhteissa. Toistuvien pitkävaikutteisten levetirasetaamitablettien nauttimisen jälkeen altistuksen laajuus (AUC0-24) oli sama kuin välittömästi vapautuvien moniannostablettien nauttimisen jälkeen. Pitkävaikutteisten levetirasetaamitablettien Cmax ja Cmin alenivat 17% ja 26% toistuvien annosten jälkeen verrattuna välittömästi vapauttavien moniannostablettien saantiin. Runsasrasvaisen ja kaloripitoisen aamiaisen nauttiminen ennen pitkävaikutteisten levetirasetamtablettien antamista johti korkeampaan huippupitoisuuteen ja pitempään mediaaniaikaan. Huippuajan mediaani (Tmax)oli 2 tuntia pitempi ruokailuhuoneessa.

kaksi 750 mg: n pitkävaikutteista levetirasetaamitablettia oli bioekvivalentti kolmen 500 mg: n pitkävaikutteisen levetirasetaamitabletin kerta-annoksen kanssa.

metabolia

levetirasetaami ei metaboloidu suuressa määrin ihmisellä.Tärkein metaboliareitti on asetamidiryhmän entsymaattinen hydrolyysi, joka tuottaa karboksyylihappometaboliitin ucb L057 (24% annoksesta) eikä ole riippuvainen mistään maksan sytokromi P450-isoentsyymeistä. Päämetaboliitti on inaktiivinen eläinten kohtausmalleissa. Kahden vähäisen metaboliitin havaittiin aiheuttavan 2-okso-pyrrolidiinirenkaan hydroksylaation (2% annoksesta) ja 2-okso-pyrrolidiinirenkaan avautumisen asemassa 5 (1% annoksesta). Levetirasetaamilla tai sen päämetaboliitilla ei ole enantiomeerista muuntumista.

eliminaatio

levetirasetaamin puoliintumisaika plasmassa aikuisilla on 7 ± 1 tuntia, eikä se vaikuta annokseen eikä toistuvaan antoon. Levetirasetaami eliminoituu systeemisestä verenkierrosta erittymällä munuaisten kautta muuttumattomana lääkkeenä, mikä vastaa 66% annetusta annoksesta. Kokonaispuhdistuma on 0, 96 mL/min/kg ja munuaispuhdistuma 0, 6 mL/min/kg. Ekskretionimekanismi on glomerulussuodatus, jolla on myöhemmin osittainen tubularreabsorptio. Metaboliitti ucb L057 erittyy glomerulussuodatuksen ja aktiivisen tubulussekreetion kautta munuaispuhdistuman ollessa 4 mL / min / kg. Levetirasetameliminaatio korreloi kreatiniinipuhdistuman kanssa. Levetirasetaamin puhdistuma pienenee potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta .

erityisryhmät

iäkkäät

ei ole riittävästi farmakokineettisiä tietoja, jotta voitaisiin erityisesti käsitellä pitkävaikutteisen levetirasetaamin käyttöä vanhuspopulaatiossa.

välittömästi vapautuvan levetirasetaamin farmakokinetiikka arvioitiin 16 iäkkäällä tutkimushenkilöllä (Ikä 61-88 vuotta) kreatiniinipuhdistuman ollessa 30-74 mL / min. Kun valmistetta annettiin suun kautta kahdesti vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan, kokonaispuhdistuma pieneni 38% ja puoliintumisaika oli 2, 5 tuntia pidempi iäkkäillä kuin terveillä aikuisilla. Tämä johtuu todennäköisimmin munuaisten toiminnan heikkenemisestä näillä henkilöillä.

lapsipotilaat

avoimessa, rinnakkaisryhmien monikeskuksessa tehdyssä kaksihaaraisessa tutkimuksessa arvioitiin KEPPRA XR: n farmakokinetiikkaa epilepsiaa sairastavilla lapsipotilailla (13-16-vuotiaat) ja aikuisilla (18-55-vuotiaat).Tutkimuksessa KEPPRA XR-tabletteja (1000-3000 mg) annettiin kerran vuorokaudessa vähintään 4 vuorokauden ja enintään 7 vuorokauden ajan 12 lapsipotilaalle ja 13 aikuiselle. Annosnormalisoidut vakaan tilan altistusparametrit, Cmax ja AUC, olivat vertailukelpoiset lapsipotilailla ja aikuispotilailla.

raskaus

KEPPRA XR-pitoisuus saattaa pienentyä raskauden aikana.

sukupuoli

pitkävaikutteisen levetirasetaamin Cmax oli 21-30% korkeampi ja 8-18% korkeampi naisilla (n=12) verrattuna miehiin (n=12). Ruumiinpainoon suhteutetut puhdistumat olivat kuitenkin vertailukelpoisia.

rotu

racehaven vaikutuksia koskevia virallisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty pitkävaikutteisella tai välittömästi vapautuvalla levetirasetaamilla. Valkoihoisilla (N=12) ja aasialaisilla(n=12) tehdyissä ristiintutkimuksissa havaittiin kuitenkin, että välittömästi vapautuvan levetirasetaamin farmakokinetiikka oli verrattavissa näiden kahden rodun välillä. Koska levetirasetaami erittyy primarilyrenaalisesti eikä creatiniinin esiintymisessä ole merkittäviä rotueroja, rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei odoteta olevan.

munuaisten vajaatoiminta

KEPPRA XR: n vaikutusta munuaisten vajaatoimintaan ei tutkittu kontrolloidussa tutkimuksessa. On kuitenkin odotettavissa, että efcton Keppra XR-hoitoa saavien potilaiden vaikutus on samanlainen kuin välittömästi vapautuvien KEPPRA-tablettien kontrolloiduissa tutkimuksissa. Dialyysipotilaille, joilla on loppuvaiheen renaldisairaus, suositellaan Keppran välitöntä vapauttamista KEPPRA XR: n sijasta.

välittömästi vapautuvan levetirasetaamin dispositiota selvitettiin aikuispotilailla, joiden munuaisten toiminta oli vaihtelevaa. Levetirasetaamin kokonaisvartalo on heikentynyt munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 40% lievässä ryhmässä (kreatiniinipuhdistuma 50-80 mL/min), 50% kohtalaisessa ryhmässä (kreatiniinipuhdistuma 30-50 mL/min) ja 60% vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Levetirasetaamin puhdistuma korreloi kreatiniinipuhdistuman kanssa.

anurista (loppuvaiheen munuaissairautta) sairastavilla potilailla kokonaispuhdistuma pieneni 70% normaaleihin potilaisiin verrattuna (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml / min).Noin 50% kehon levetirasetaamialtaasta poistuu 4 tunnin hemodialyysissä .

maksan vajaatoiminta

potilailla, joilla oli lievä (Child-Pugh A)-kohtalainen(Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta, levetirasetaamin farmakokinetiikka ei muuttunut. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavilla potilailla kokonaiskehonpuhdistuma oli 50% normaalihenkilöistä, mutta suurin osa vähenemisestä johtui munuaispuhdistuman vähenemisestä. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

in vitro tiedot metabolisista yhteisvaikutuksista osoittavat, että levetirasetaami ei todennäköisesti aiheuta eikä aiheuta farmakokineettisiä interaktioita. Levetirasetaami ja sen päämetaboliitti ovat terapeuttisella annosalueella hyvin suuria Cmax-arvoja suurempina pitoisuuksina ihmisen maksan sytokromi P450-isoentsyymien, epoksidihydrolaasin tai Udpglukuronidaatioentsyymien estäjiä eivätkä niiden substraatteja. Levetirasetaami ei myöskään vaikuta valproiinihapon glukuronidaatioon in vitro.

levetirasetaamin mahdollisia farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia tai yhteisvaikutuksia levetirasetaamin kanssa arvioitiin kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa (fenytoiini,valproaatti, varfariini, digoksiini, ehkäisytabletit, probenesidi) ja farmakokineettisessä seulonnassa välittömästi vapautuvilla KEPPRA-tableteilla epilepsiapotilailla tehdyissä paikkakontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. KEPPRA XR: n lääkkeiden yhteisvaikutusmahdollisuuksien odotetaan olevan olennaisilta osiltaan samat kuin välittömästi vapautuvien KEPPRA-tablettien yhteydessä.

fenytoiini

välittömästi vapautuvat KEPPRA-tabletit (3000 mg vuorokaudessa) eivät vaikuttaneet fenytoiinin farmakokinetiikkaan potilailla, joilla oli refraktaarinen epilepsia. Fenytoiini ei myöskään vaikuttanut levetirasetaamin farmakokinetiikkaan.

valproaatti

välittömästi vapautuvat KEPPRA-tabletit (1500 mg kahdesti vuorokaudessa)eivät muuttaneet valproaatin farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla.Valproaatin annostus 500 mg kahdesti vuorokaudessa ei muuttanut levetirasetamabsorption nopeutta eikä laajuutta, plasman puhdistumaa eikä erittymistä virtsaan. Myöskään päämetaboliitin, ucb L057, altistumiseen ja erittymiseen ei havaittu vaikutusta.

muita epilepsialääkkeitä

mahdollisia lääkeinteraktioita välittömästi releaseKEPPRA-tablettien ja muiden epilepsialääkkeiden (karbamatsepiini, gabapentiini, lamotrigiini,fenobarbitaali, fenytoiini, primidoni ja valproaatti) välillä arvioitiin myös arvioimalla levetirasetaamin ja näiden epilepsialääkkeiden pitoisuuksia seerumissa placebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Nämä tiedot osoittavat, että levetirasetaamilla ei ole vaikutusta muiden epilepsialääkkeiden pitoisuuksiin plasmassa eikä niillä ole vaikutusta levetirasetaamin farmakokinetiikkaan.

suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

välittömästi vapautuvat KEPPRA-tabletit (500 mg kahdesti vuorokaudessa) eivät vaikuttaneet 0, 03 mgetinyyliestradiolia ja 0, 15 mg levonorgestreeliä sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen tai luteinisoivan hormonin ja progesteronin pitoisuuksien farmakokinetiikkaan, mikä osoittaa, että ehkäisytehon heikkeneminen ei ole todennäköistä. Tämän ehkäisytabletin samanaikainen anto ei vaikuttanut levetirasetaamin farmakokinetiikkaan.

Digoksiini

välittömästi vapautuvat KEPPRA-tabletit (1000 mg kahdesti vuorokaudessa)eivät vaikuttaneet digoksingiven farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan (EKG) 0, 25 mg: n vuorokausiannoksena. Digoksiinin samanaikainen anto ei vaikuttanut levetirasetaamin farmakokinetiikkaan.

varfariini

välittömästi vapautuvat KEPPRA-tabletit (1000 mg kahdesti vuorokaudessa)eivät vaikuttaneet R-ja S-varfariinin farmakokinetiikkaan. Levetirasetaami ei vaikuttanut protrombiiniaikaan. Varfariinin samanaikainen anto ei vaikuttanut levetirasetaamin farmakokinetiikkaan.

probenesidi

probenesidi, erittymistä munuaistiehyistä estävä aine,jota annettiin 500 mg neljästi vuorokaudessa, ei muuttanut levetirasetaamin farmakokinetiikkaa 1000 mg kahdesti vuorokaudessa. Metaboliitin CSS max, ucb L057, oli noin kaksinkertaistunut probenesidin läsnä ollessa, kun taas virtsaan muuttumattomana erittynyt lääkeaine-osuus pysyi samana. Probenesidin läsnä ollessa ucb L057: n munuaispuhdistuma pieneni 60%, mikä todennäköisesti liittyi ucbl057: n tubuluserityksen kompetitiiviseen estoon. Välittömästi vapautuvien KEPPRA-tablettien vaikutusta probenesidiin ei tutkittu.

kliiniset tutkimukset

KEPPRA XR: n tehokkuus lisähoitona aikuisten satunnaistetussa,kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa osoitettiin potilailla, joilla oli todettu paikallisalkuisia, sekundaarisesti yleistyviä tai yleistymättömiä kohtauksia.Tämän tueksi osoitettiin välittömästi vapautuvien Keppratablettien teho (KS.alla) paikallisalkuisissa kohtauksissa kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa,lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa aikuisilla sekä osoitettiin vastaava hyötyosuus XR-ja välittömästi vapautuvien lääkemuotojen välillä aikuisilla. KEPPRA XRas-yhdistelmähoidon teho paikallisalkuisissa kohtauksissa yli 12 – vuotiailla lapsipotilailla perustui yhteen farmakokineettiseen tutkimukseen, joka osoitti KEPPRA XR: n farmakokinetiikan olevan vertailukelpoista aikuisilla ja nuorilla . Kaikki tutkimukset on kuvattu alla.

KEPPRA XR aikuisilla

KEPPRA XR: n tehokkuus lisähoitona(yhdistettynä muihin epilepsialääkkeisiin) osoitettiin yhdessä satunnaistetussa,kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 7 maassa potilailla, joilla oli refraktaariset paikallisalkuiset kohtaukset, joihin liittyi tai ei liittynyt sekundaarisukeltumista (tutkimus 1).

tutkimus 1

tutkimukseen 1 otetuilla potilailla oli 8 viikon baseliinijakson aikana vähintään kahdeksan osittaista kohtausta, joihin liittyi tai ei liittynyt sekundaarista yleistymistä, ja vähintään kaksi osittaista kohtausta perusliinijakson jokaisena 4 viikon jaksona. Potilaat käyttivät vakaata annosta, joka oli vähintään yksi eed, ja pystyivät ottamaan enintään kolme Aed: tä. 8 viikon prospektiivisen baseliinijakson jälkeen 158 potilasta satunnaistettiin saamaan Keppra XR: ää lumelääkkeellä (n=79) tai 1000 mg: lla(kaksi 500 mg: n tablettia) kerran vuorokaudessa 12 viikon hoidon ajan.

ensisijainen tehon päätetapahtuma tutkimuksessa 1 oli paikallisalkuisten kohtausten viikoittaisen keskimääräisen esiintymistiheyden prosentuaalinen väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna. Paikallisalkuisten kohtausten viikoittaisen frekvenssin väheneminenmediaaniprosenttina hoitojakson aikana oli KEPPRA XR 1000 mg-hoitoryhmässä 46, 1% (n=74) ja lumeryhmässä 33, 4% (n=78). Paikallisalkuisten kohtausten viikoittaisen esiintyvyyden arvioitu prosentuaalinen väheneminen hoitojaksolla oli 14, 4% (tilastollisesti merkitsevä) lumelääkkeeseen verrattuna.

SAMEDAILYANNOS KEPPRA XR: n tehon ja välittömästi vapautuvan Keppran välistä suhdetta ei ole tutkittu eikä tunneta.

välittömästi vapautuva KEPPRA aikuisilla

välittömästi vapautuvan Keppran (muihin epilepsialääkkeisiin yhdistettynä) teho aikuisilla osoitettiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli refraktaariset paikallisalkuiset kohtaukset, joihin liittyi tai ei liittynyt sekundaarista yleistymistä (tutkimukset 2, 3 ja 4). Tablettimuotoa käytettiin kaikissa kolmessa tutkimuksessa. Näissä tutkimuksissa 904 potilasta satunnaistettiin saamaan lumelääkettä, Keppraa 1000 mg, Keppraa 2000 mg tai Keppraa 3000 mg/vrk. Tutkimukseen 2 tai 3 osallistuneilla potilailla oli vastahakoisia paikallisalkuisia kohtauksia vähintään kahden vuoden ajan ja he olivat saaneet vähintään kaksi Epilepsialääkitystä. Potilaat, jotka osallistuivat tutkimukseen 4had refraktaariset paikallisalkuiset kohtaukset vähintään 1 vuoden ajan ja olivat ottaneet oneed-hoitoa. Tutkimushetkellä potilaat käyttivät vakaata annosta vähintään yhtä AED: tä ja pystyivät ottamaan enintään kaksi Aed: tä. Baselin tutkimusjakson aikana potilailla on täytynyt esiintyä vähintään kaksi paikallisalkuista kohtausta jokaisen 4 viikon jakson aikana.

tutkimus 2

tutkimus 2 oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus, joka tehtiin 41: llä tutkimuskohteella Yhdysvalloissa ja jossa verrattiin välittömästi vapautuvaa Keppraa 1000 mg/vrk (n=97), välittömästi vapautuvaa Keppraa 3000 mg / vrk (n=101) ja lumelääkettä (n=95), jotka annettiin yhtä suuriin annoksiin jaettuna kahdesti päivässä. Prospektiivisen 12 viikon lähtötilanteen jälkeen tutkimuksen 2 potilaat satunnaistettiin johonkin edellä kuvatuista kolmesta hoitoryhmästä. 18 viikon hoitojakso käsitti 6 viikon titrausjakson ja sen jälkeen 12 viikon kiinteän annoksen arviointijakson, jonka aikana samanaikaiset AED-hoitojaksot pysyivät muuttumattomina. Tehon ensisijaisena mittana tutkimuksessa 2 oli ryhmien välinen vertailu viikoittaisten osittaisten kohtausten frekvenssin vähenemisprosentista lumelääkkeeseen verrattuna koko satunnaistetun hoitojakson ajan (titraus + arviointijakso). Sekundaarisia tulosmuuttujia olivat hoitovaste (paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheys väheni ≥ 50% lähtötilanteesta). Tutkimuksen 2 tulokset esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6: paikallisalkuisten kohtausten Viikkotiheyden väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna tutkimuksessa 2

niiden potilaiden osuus(y-akseli), jotka saavuttivat ≥ 50%: n vähenemisen lähtötasosta viikoittaisessa partialonet-kohtausten frekvenssissä koko satunnaistetun hoitojakson ajan (titraus+ arviointijakso) tutkimuksen 2 kolmessa hoitoryhmässä (x-akseli), on esitetty kuvassa 1.

kuva 1: Vaste (≥50%: n väheneminen lähtötasosta) tutkimuksessa 2

tutkimus 3

ensimmäinen tutkimusjakso (periodi A) oli suunniteltu analysoitavaksi Rinnakkaisryhmätutkimuksena. Tutkimuksen 3 potilaat siirrettiin johonkin edellä kuvatuista kolmesta hoitoryhmästä enintään 12 viikon mittaisen prospektiivisen lähtötilanteen jälkeen. 16 viikon hoitojakso koostui 4 viikon titrausjaksosta, jota seurasi 12 viikon mittainen kiinteä annoksen arviointijakso, jonka aikana samanaikaiset AED-hoidot olivat heldconstant-tyyppisiä. Tehon ensisijaisena mittana tutkimuksessa 3 oli ryhmävertailu viikoittaisten osittaisten kohtausten frekvenssin prosentuaalisesta vähenemisestä lumelääkkeeseen verrattuna koko satunnaistetun hoitojakson ajan (titraus +arviointijakso). Sekundaarisiin tulosmuuttujiin kuului hoitovaste (niiden potilaiden ilmaantuvuus, joilla on ≥ 50%: n väheneminen lähtötilanteesta osittaisella onsetseizuren esiintymistiheydellä). Jakson a analyysin tulokset näytetään inTable 7.

Taulukko 7: paikallisalkuisten kohtausten viikoittaisen esiintymistiheyden väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna tutkimuksessa 3: jakso a

niiden potilaiden prosenttiosuus(y-akseli), jotka saavuttivat ≥ 50%: n vähenemisen lähtötasosta viikoittaisessa partialonet-kohtaustiheydessä koko satunnaistetun hoitojakson ajan (titraus+ arviointijakso) tutkimuksen 3 kolmessa hoitoryhmässä (x-akseli), on esitetty kuvassa 2.

kuva 2: vaste( ≥ 50%: n lasku lähtötilanteesta) tutkimuksessa 3: Period a

välittömästi vapautuvan Keppran 2000 mg/vrk ja välittömästi vapautuvan Keppran 1000 mg/vrk vasteen saaneiden vertailu esiintyvyys tutkimuksessa 3 oli tilastollisesti merkitsevä (P=0, 02). Tutkimuksen analysointi cross-over-tutkimuksena tuotti samansuuntaisia tuloksia.

tutkimus 4

tutkimus 4 oli kaksoissokkoutettu,lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus 47 keskuksessa Euroopassa, jossa verrattiin välittömästi vapautuvaa Keppraa 3000 mg / vrk (n=180) ja lumelääkettä (n=104) potilailla, joilla oli refraktäärinen paikallisalkuinen kohtaus, johon liittyi tai ei liittynyt sekundaarisukeltumista ja jotka saivat vain yhden samanaikaisen AED: n. Tutkimuslääkettä annettiin kahtena annoksena. Prospektiivisen lähtötilanteen 12 viikon kuluttua potilaat 4 satunnaistettiin jompaankumpaan edellä kuvatuista kahdesta hoitoryhmästä. 16 viikon hoitojakso käsitti 4 viikon titrausjakson ja sen jälkeen 12 viikon kiinteän annoksen arviointijakson, jonka aikana samanaikaiset AED-annokset pysyivät muuttumattomina. Ensisijainen tehokkuuden mittari tutkimuksessa 4 oli ryhmien välinen vertailu viikoittaisten kohtausten frekvenssin vähenemisestä suhteessa lumelääkkeeseen koko satunnaistetun hoitojakson ajan (titraus + evaluationperiod). Sekundaarisiin tulosmuuttujiin sisältyi hoitovaste (potilaiden ilmaantuvuus pieneni ≥ 50% lähtötilanteesta paikallisalkuisten kouristusten esiintymistiheydessä). Taulukossa 8 esitetään tutkimuksen 4 tulokset.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* tilastollisesti merkitseväversus lumelääke

niiden potilaiden prosenttiosuus(y-akseli), jotka saavuttivat ≥ 50% vähennyksen lähtötasosta viikoittaisessa osittaisessa onsetseizure-esiintymistiheydessä koko satunnaistetun hoitojakson ajan (titraus +arviointijakso) tutkimuksen 4 kahdessa hoitoryhmässä (x-akseli) esitetään kuvassa 3.

kuva 3: Vaste( ≥ 50%: n väheneminen lähtötasosta) tutkimuksessa 4

välittömästi vapautuva KEPPRA 4-16-vuotiailla lapsipotilailla

Keppra XR: n käyttöä yli 12-vuotiailla iäkkäillä potilailla on tuettu tutkimuksessa 5, jossa käytettiin välittömästi vapautuvaa Keppraa. KEPPRA XR ei ole tarkoitettu alle 12-vuotiaille lapsille.

tutkimus 5

välittömästi vapautuvan Keppran tehokkuus lisälääkkeenä lapsipotilailla osoitettiin satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joka tehtiin 60 paikassa Pohjois-Amerikassa 4-16-vuotiailla lapsilla, joilla oli epilepsialääkkeillä hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia (tutkimus 5).Tutkimukseen oikeutetut potilaat, joiden annos oli vakaa 1-2 epilepsialääkettä ja joilla oli edelleen vähintään 4 paikallisalkuista kohtausta seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana sekä vähintään 4 paikallisalkuista kohtausta kummassakin 4 viikon lähtötilanteessa, määrättiin saamaan joko välittömästi vapautuvaa Keppraa tai lumelääkettä. Tutkimukseen osallistui 198 potilasta (KEPPRA n=101; lumelääke n=97), joilla oli refraktoripartiaalisia kohtauksia, joko toissijaisesti yleistyviä tai ilman. Tutkimus 5 koostui 8 viikon perusjaksosta ja 4 viikon titrausjaksosta, jota seurasi 10 viikon arviointijakso. Annostus aloitettiin annoksella 20 mg/kg/vrk kahteen jaettuun annokseen jaettuna. Hoitojakson aikana Keppradoosit vapautuivat välittömästi 20 mg/kg/vrk: n lisäyksin ja 2 viikon välein tavoiteannokseen 60 mg/kg/vrk. Tehon ensisijaisena mittana tutkimuksessa 5 oli ryhmävertailu viikoittaisen partiaalisen hoidon frekvenssin prosentuaalisen vähenemisen suhteessa lumelääkkeeseen koko 14 viikon satunnaistetun hoitojakson aikana (titraus + arviointijakso). Sekundaarisiin tulosmuutoksiin sisältyi hoitovaste (niiden potilaiden ilmaantuvuus, joilla paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheys viikossa väheni ≥ 50% lähtötilanteesta). Taulukossa 9 esitetään tämän tutkimuksen tulokset.

Taulukko 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*tilastollisesti merkitseväversus lumelääke

niiden potilaiden prosenttiosuus(y-akseli), jotka saavuttivat ≥ 50% vähenemisen viikoittaisessa paikallisalkuisten kohtausten yleisyydessä koko satunnaistetun hoitojakson aikana (titraus + arviointijakso) kahden hoitoryhmän (x-akseli) sisällä tutkimuksessa 5 on esitetty infigure 4.