kamppailu poliittisesta vallasta
Leo X oli paitsi kristillisen kirkon päämies myös paavin valtioiden maallinen hallitsija ja Firenzen tasavaltaa hallinneen Medici-suvun päämies. Käyttääkseen vaikutusvaltaansa Italiassa hän turvautui yleiseen nepotismiin (virkojen tai etuuksien myöntäminen sukulaisille ansioista riippumatta). Hän nimitti serkkunsa Giulio de’ Medicin (tulevan paavin Klemens VII: n) Firenzen vaikutusvaltaiseksi arkkipiispaksi. Hän myös nimesi nuoremman veljensä Giulianon ja veljenpoikansa Lorenzon roomalaisiksi patriiseiksi. Giulianon ennenaikainen kuolema vuonna 1516 lopetti paavin suunnitelman luoda hänelle Keski-Italian kuningaskunta. Heinäkuuta 1517 Leo nimitti aiemmin samana vuonna tekemänsä murhayrityksen seurauksena 31 uutta kardinaalia varmistaakseen kardinaalikollegion tuen. Yksi kardinaali, Alfonso Petrucci, kuristettiin vankilassa, ja useita muita vangittiin ja teloitettiin, kun heidät oli yhdistetty salamurhayritykseen.
taistellessaan Italian herruudesta Leo X sai vastaansa Espanjan mahtavuuden ja Ranskan kuninkaiden päättäväisyyden. Ranskan Ludvig XII marssi Italiaan vuonna 1513 hyvittääkseen vaatimuksensa Milanoon ja Napoliin. Vastahakoisesti Leo muodosti Mechlinin liiton, jossa Espanja antoi suuren sotilaallisen voiman. Ranskalaiset lyötiin Novarassa, ja Ludvig luopui vaatimuksistaan ja veti armeijansa pois. Rauha jäi lyhytaikaiseksi. Frans I: n nousu Ranskan valtaistuimelle vuonna 1515 johti sodan uusimiseen. Vaikka Leo muodosti jälleen Espanjan, Pyhän saksalais-roomalaisen keisarikunnan ja Englannin liiton, Frans voitti Marignanon taistelun (14.syyskuuta 1515). Paavi solmi rauhan Ranskan kuninkaan kanssa ja jatkoi sitä Bolognan Konkordaatilla. Konkordaatti, joka julkaistiin paavin bullan (Primitiva) muodossa 18.elokuuta 1516, sääteli kirkon ja valtion suhteita Ranskassa seuraavat 275 vuotta. Ranskan kuninkaille annettiin valta nimittää piispoja, apotteja ja saarnaajia, vaikka paavit säilyttivät oikeuden nimittää ehdokkaita täyttämään kuurian ja eräiden muiden benefices. Vaikka paavilla oli aina veto-oikeus kuninkaan nimityksiin, käytännössä maallikkomonarkin valinta vastasi käytännössä nimitystä. Tämä kuninkaiden harjoittama kirkon valvonta Ranskassa selittää muun muassa sen, miksi monarkia osoitti vain vähän kiinnostusta Protestantismia kohtaan 1500-luvulla.
Pyhän saksalais-roomalaisen keisarikunnan keisarin Maksimilian I: n kuolema vuonna 1519 toi Leon yhä syvemmälle poliittiselle areenalle. Habsburgien ehdokas, Espanjan Kaarle I, oli seurannut äidinpuoleisia isovanhempiaan Ferdinand II Aragonialaista ja Isabella I kastilialaista vuonna 1516 ja pyrki nyt seuraamaan isänpuoleista isoisäänsä Maksimiliania Saksan mahtavalle valtaistuimelle. Sekä Frans I että Saksin Fredrik viisas esittivät kuitenkin heti ehdokkuuttaan. Leo pelkäsi, että jos keisarikunta liitettäisiin joko Ranskaan tai Espanjaan, Italia joutuisi voittajan vallan alle—heitti tukensa Fredrikin hyväksi. Espanjan Kaarle I: n valinta Pyhän saksalais-roomalaisen keisarikunnan Kaarle V: ksi johti sotaan Ranskan ja Espanjan välillä, ja vaikka Leo olisi halunnut pysyä puolueettomana, hän luopui kohtalostaan uuden keisarin kanssa, kun Frans hyökkäsi jälleen Italiaan.