Abstrakti

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä (Mas) on aikuisiän Stillin taudin (Still ’ s disease) mahdollisesti kuolemaan johtava komplikaatio. Vaikka lisääntyvä todistusaineisto tukee interleukiini-1: n (IL-1) salpausta Stillin taudin lupaavana hoitona, on epäselvää, onko se terapeuttista Stillin tautiin liittyvälle MAS: lle. Raportoimme 34-vuotiaasta valkoihoisesta miehestä, jolla on vuosikymmenen ajan ollut TNF-salpaukseen reagoiva seronegatiivinen niveltulehdus ja jolla on äkillinen kuume, serosiitti, kaksisytopenia, splenomegalia, hepatiitti ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio. Silmiinpistävää hyperferritinemiaa todettiin ilman merkkejä infektiosta, maligniteetista tai hemofagosytoosista luuydinbiopsiassa. NK-soluja ei havaittu ääreisveressä, kun taas liukoista IL-2-reseptoria oli koholla. Hänen multiorgan-tautinsa parani yhdessä metyyliprednisolonipulssihoidon, anakinran ja suppenevan prednisonikuurin kanssa. Tämä tapaus vahvistaa käsitystä, että Stillin tauti on luonnostaan valmis ilmentämään MAS: ää yhtenä kliinisistä fenotyypeistä valottamalla IL-1: n roolia sekä Stillin taudin että siihen liittyvän MAS: n taustalla.

1. Johdanto

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (Hlh) käsittää tautiprosessien kirjon, jolle on ominaista hyvin erilaistuneiden mononukleaaristen solujen kertyminen makrofagifenotyyppiin, jolla on hemofagosyyttistä aktiivisuutta. Se aiheuttaa kliinisesti liiallisen immuuniaktivaation oireyhtymän, joka usein huipentuu hengenvaaralliseen moniorgaaniseen tautiin, jolle on ominaista kuume, pansytopenia, splenomegalia, hepatiitti, enkefalopatia ja koagulopatia. HLH luokitellaan primaariseen (familiaaliseen) tai sekundaariseen HLH: hon riippuen sytolyyttisen reitin proteiinien homotsygoottisen puutoksen esiintymisestä tai puuttumisesta . Erityisesti HLH, joka esiintyy potilaalla, jolla on systeeminen idiopaattinen juveniili artriitti (sJIA), Stillin tauti tai muita reumasairauksia, kutsutaan makrofagiaktivaatio-oireyhtymäksi (MAS). Näiden reumasairauksien ja MAS: n leimahtamista ei kuitenkaan voida erottaa kliinisistä ja laboratoriollisista syistä, mikä on merkittävä diagnostinen haaste lääkäreille. Tässä suhteessa sJIA: n yhteydessä ilmeisen MAS: n kehittymisen 10 prosentin riskin lisäksi 30-40 prosentilla sJIA-potilaista voi olla subkliininen MAS taudin puhkeamisen aikana, joka voi lopulta huipentua avoimeen MAS: iin . Nämä havainnot voivat antaa mahdollisuuden spekuloida, että sJIA ja Still tauti on luonnostaan ohjelmoitu ilmentämään MAS merkittävä osa tapauksista. On kuitenkin epäselvää, sovelletaanko Stillin tautiin terapeuttista lähestymistapaa Stillin taudin sekundaariseen MAS-hoitoon vai HLH-spesifiseen hoitoon , kuten HLH-94-tai HLH-2004-protokollaan, riippuen taudin vakavuudesta. Esimerkiksi IL-1-saarto on herättänyt paljon huomiota Stillin taudin lupaavana hoitona, mutta ei tiedetä, onko se myös tehokas hoito Stillin tautiin liittyvään MASIIN, koska tällaisia tapauksia on tähän mennessä raportoitu vain muutamia. Tässä kerrotaan 34-vuotiaasta miehestä, joka sairastui Mas-tautiin osana Stillin tautia, jota hoidettiin onnistuneesti Anakinralla ilman HLH-spesifistä protokollaa, mikä vahvistaa edellä mainittua käsitystä, että MAS voi olla yksi Stillin taudin luonnostaan ohjelmoiduista kliinisistä fenotyypeistä.

2. Tapausesittely

34-vuotias valkoihoinen mies otettiin sairaalaamme kahden viikon ajan sairastettuaan monijärjestelmäsairautta, jolle oli ominaista kuume, ei-sukupuolinen rintakipu, vatsakipu, vaikea maksasairaus, trombosytopenia ja koagulopatia.

potilas oli ollut tavanomaisessa terveydentilassaan kaksi viikkoa ennen sisäänottoa, jolloin hän törmäsi hirveen moottoripyöräonnettomuudessa ja sai poskiontelo-ja kylkiluumurtumia. Onnettomuuden jälkeen hänelle kehittyi paheneva kuume, yöhikoilu, huonovointisuus, hajanainen lihassärky, ei-sukupuolinen rintakipu ja vatsakipu.

hänellä on ollut vuosikymmenen ajan seronegatiivinen tulehduksellinen niveltulehdus, joka vaikuttaa pieniin ja suuriin niveliin symmetrisessä jakaumassa. Hänen niveltulehduksensa oli remissiossa yhdessä ulkopuolisen reumatologin määräämän etanerseptin 50 mg SQ weekly kanssa, joka lopetettiin kolme vuotta ennen tätä esitystä, koska hänelle oli kehittynyt sumea näkö, kävelyhäiriö ja tuntohäiriö distaalisissa alaraajoissa. Nämä oireet hävisivät, kun etanersepti lopetettiin, ja siksi niiden katsottiin johtuvan etanerseptistä. Sen jälkeen häntä on hoidettu hydroksiklorokiinilla 200 mg PO vuorokaudessa. Vaikka potilas ei muistanut suurta niveltulehduksen leimahdusta ennen nykyistä esitystä, hän oli kärsinyt jatkuvasta lievästä kohtalaiseen nivelkipuun. Hänen niveloireisiinsa on usein liittynyt kuumetta, kurkkukipua, keuhkopussintulehdusta ja evanescent punoittavaa ihottumaa. Hänen äidinpuoleinen isoisänsä ja tätinsä sairastivat nivelreumaa. Hänen isänäidillään oli myasthenia gravis. Sen lisäksi, että hän oli törmännyt hirveen onnettomuushetkellä, hän kiisti altistuneensa eläimille tai sairastuneensa kosketukseen.

tutkimushetkellä potilaalla oli keskivaikea ahdistus. Lämpötila oli 39,8°C, verenpaine 130/79 mm Hg, pulssi oli 94 lyöntiä minuutissa ja hapen kylläisyys oli 98% hänen hengittäessään ympäröivää ilmaa. Sidekalvot olivat kalpeat ja ikteriset. Pinnalliset imusolmukkeet eivät olleet käsin kosketeltavissa. Hengitysäänet vähenivät molemminpuolisessa alemmassa 1/3 keuhkoissa. Sydänpussissa ei ollut hankausta. Vatsa oli hajanaisesti arka ja pernan kärki käsin kosketeltava. Punoittava punoittava makulaihottuma havaittiin oikean olkapään yläpuolella. Synoviittia ei ollut. Loppuosa tutkinnasta oli merkityksetön.

laboratoriotutkimuksissa leukosyyttien määräksi todettiin 14 900/µL (vertailualue: 4000-10 000/µL; vertailualue on ilmoitettu suluissa seuraavissa laboratoriotutkimuksissa), neutrofiilien 12 900/µL (1800-7000 / µL), hemoglobiinin 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), verihiutaleet 21 000/µL (150 000–400 000/µL) ja punasolujen sedimentaationopeus (ESR) 103 mm/h (0-15 mm/h). Hänen hemoglobiininsa laski myöhemmin ja saavutti pohjalukemansa 8,3 g / dL kolmantena sairaalapäivänä. Kemisteissä seerumin kreatiniini oli 0, 7 mg/dL (0, 5–1, 2 mg/dL), laktaattidehydrogenaasi 441 U/L (112–225 U/L), aspartaattiaminotransferaasi 306 U/L (<38 U/L), alaniiniaminotransferaasi 343 U/L (<41 U/l), alkalinen fosfataasi 117 U/L (40-129 U/l), albumiini 2, 9 g/dl (3, 4-4, 8 g/dl), kokonaisbilirubiini 3.8 mg/dL (0, 1–1, 0 mg/dL) ja suora bilirubiini 2, 9 mg/dL (0-0, 3 mg/dL). Ferritiini oli selvästi koholla 4542 ng/mL (30-400 ng/mL). Triglyseridipitoisuus oli 125 mg / dL (<200 mg/dL). Hyytymistutkimukset osoittivat PT-INR–arvon olevan 1, 61, PT 20, 0 sekuntia (12, 5–14, 9 sekuntia), aPTT-arvon 78, 5 sekuntia (24, 6-33, 4 sekuntia), D-dimeerin 13, 02 µg/mL (<0, 50 µg/mL) ja fibrinogeenin 534 mg/dL (190-450 mg/dL), jolloin saatiin disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio (DIC) – arvo 6, joka vastaa avointa dic-arvoa . Virtsa-analyysi ei viitannut infektioon. TT: ssä näkyi molemminpuolinen pleuraeffuusio, lievä splenomegalia ja pieni määrä askitesta. Potilaalle annettiin aluksi piperasilliinia / tatsobaktaamia 3, 375 grammaa laskimoon 8 tunnin välein ja vankomysiiniä 1 gramma laskimoon 12 tunnin välein sekä laskimonsisäisesti hydrokortisonia 100 mg 8 tunnin välein. Kun otetaan huomioon trombosytopenia ja vaikea maksasairaus mahdollisen puutiaisaltistuksen yhteydessä, jatkettiin empiiristä doksisykliinihoitoa 100 mg laskimoon 12 tunnin välein. Kahdet negatiiviset veriviljelmät ja mittaamaton transthorasinen kaikukuvaus sulkivat endokardiitin pois. Virtsan histoplasma-antigeenia ei havaittu. Perifeerisessä kokeessa ei näkynyt sytoplasmaa. E. chaffeensisin ja R. Rickettsin serologiat olivat negatiivisia samoin kuin hepatiitti B: n, hepatiitti C: n ja HIV: n serologiat. Luuydinbiopsiassa ei havaittu merkkejä hemofagosytoosista tai hematologisesta maligniteetista. ANA oli positiivinen 1/1250 laimennoksella (pilkullinen kuvio), kun taas kaksijuosteiset DNA -, Smith -, Ro -, La-ja RNP-vasta-aineet olivat negatiivisia. C3-arvot olivat 73 mg/dL (90-180 mg/dL) ja C4-arvot 7 mg/dL (10-40 mg/dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Antineutrofiili sytoplasman vasta-aine oli negatiivinen, kuten myös reumatekijä, syklinen sitrullinoitu vasta-aine ja kryoglobuliini. Potilaalla todettiin yhdessä Stillin tauti, jossa oli serosiitti, hepatiitti ja DIC, ja hänelle annettiin laskimoon metyyliprednisolonia 1 gramma päivässä 3 päivän ajan sekä Anakinra 100 mg SQ päivittäin. Hänen yleiskuntonsa parani merkittävästi ja hän pääsi 9. sairaalapäivänä anakinraan ja suppenevaan prednisonikuuriin. Hänen kotiuttamisensa jälkeen luonnollisen tappajan (NK) soluja ei raportoitu olevan havaittavissa hänen ääreisveressään. 5.sairaalapäivänä lähetettiin liukoisen IL-2-reseptorin verinäyte, joka oli lievästi koholla, 1598 yksikköä/mL (45-1105 yksikköä/mL). Näin ollen hän täytti 5/8 kriteerit hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH); kuume, splenomegalia, bicytopenia, hyperferritinemia, ja ei NK-solu . Kaikesta huolimatta bikytopenia, maksasairaus ja koagulopatia hävisivät kahdessa kuukaudessa ilman HLH-spesifistä hoitoa. Lisääntynyt ferritiini parani merkitsevästi 6 viikon aikana, kun pitoisuus oli 192 ng/mL ja ESR 24 mm/h. Steroidien kapenemisen aikana potilaalle kehittyi polyartriitti. Metotreksaattia lisättiin ja prednisonia voitiin vähentää. Myöhemmin hän kuitenkin lopetti anakinran käytön ja alkoi saada uusiutuvia niveltulehduksia. Koska hän ei halunnut jatkaa anakinran pistämistä itse, metotreksaatti vaihdettiin mykofenolaattimofetiiliin. Sen jälkeen potilas on pysynyt hyvin ilman suurta reumaa.

3. Keskustelu

kun arvioimme tätä potilasta ensimmäisen kerran, sepsis on tärkein huolenaiheemme, ja potilas sai empiirisiä antibiootteja sen mukaisesti. Itse asiassa sepsis ja MAS ovat usein erottamaton perustuu kliinisiin syihin. Lisäksi kuume, trombosytopenia ja hepatiitti herättivät huolta puutiaisten välittämästä sairaudesta, erityisesti ehrlichioosista, ottaen huomioon hänen mahdollisen altistumisensa, ja siksi hän sai empiiristä doksisykliiniä. Kuitenkin, laaja tartuntatautien work-up oli nonrevealing lukien veriviljelmät, sydämen ultraäänitutkimus, ääreisveren preparaatti, ja serologiat E. chaffeensis ja R. rickettsia. Lisäksi potilaan yleiset kliiniset tilat paranivat immunosuppression yhteydessä, mikä tekee infektiosta etiologian epätodennäköiseksi.

kun tartuntatauti oli suljettu pois, Stillin taudin leimahtaminen oli johtava erotusdiagnoosimme, kun otetaan huomioon aikaisempi sairaus, jolle on ominaista kuume, kurkkukipu, seronegatiivinen niveltulehdus ja evanescent ihottuma sekä leukosytoosi, serosiitti, hepatiitti ja koagulopatia tämänhetkisessä esityksessä. Hänellä todettiin myöhemmin olevan havaitsemattomia NK-soluja ja kohonnut liukoinen IL-2-reseptori, ja siten hän täytti HLH: n kriteerit 5/8: kuume, splenomegalia, bikytopenia, hyperferritinemia ja ei NK-solua . Leukosytoosi heijasti todennäköisesti Stillin taudin samanaikaista leimahtamista ja teki SLE: n epätodennäköisemmäksi jäljempänä esitetyistä serologisista löydöksistä huolimatta. Potilaallamme ei ollut hepatomegaliaa tai lymfadenopatiaa, jotka ovat suhteellisen yleisiä, mutta eivät välttämättä ole MAS: ssa , ja HLH-2004-kriteerit eivät perustu näihin ominaisuuksiin . Samoin hemofagosytoosia ei havaittu luuytimessä; on kuitenkin tärkeää pitää mielessä, että hemofagosytoosia havaittiin vain 70%: lla potilaista äskettäisessä retrospektiivisessä tapaussarjassa . Itse asiassa HLH: n diagnoosi ei välttämättä edellytä hemofagosytoosia luuytimessä . Suuri haaste MAS: n diagnosoinnissa aikuispotilailla, joilla on reumasairaus, on lopullisten luokituskriteerien puuttuminen tässä erityisryhmässä. Tässä yhteydessä on vielä tutkittava, voidaanko HLH-2004: n perusteet ekstrapoloida MAS: iin. Tapauksemme täytti Ravellin et al: n ehdottamat uusimmat luokituskriteerit Mas: lle. ja Kostik et al. ; on kuitenkin tärkeää pitää mielessä, että nämä kriteerit kehitettiin lapsipotilaille, eli sJIA: lle, mutta ei aikuisiän Still-taudille .

oli SLE: tä muistuttavia serologisia piirteitä, kuten ANA, APLA ja hypocomplementemia. Kuitenkin, tähdistö kliinisiä piirteitä ennen nykyisen esityksen, kuten kuume, kurkkukipu, ja evanescent punoittava ihottuma, sekä neutrofiilinen leukosytoosi viittaisi mieluummin Still tauti kuin SLE . Serologisten löydösten osalta on tärkeää pitää mielessä, että TNF-salpaajat indusoivat monenlaisia autovasta-aineita, kuten ANA: ta ja APLA: ta . Lisäksi anekdoottisessa tapaussarjassa kerrottiin, että APLA: ta esiintyy paljon Stillin taudissa . Koska vakavuus multiorgan sairaus, katastrofaalinen fosfolipidivasta oireyhtymä oli tärkeä erotusdiagnoosi. Ei kuitenkaan ollut merkkejä tromboembolisesta sairaudesta CT-rinnassa / vatsan / lantion alueella, eikä ääreisverestä löytynyt mikroangiopaattista kuvaa. Vaikka hänellä todettiin olevan hypocomplementemia, ei ollut näyttöä immuunikompleksivetoisesta patologiasta, kuten glomerulonefriitista, joka yhdessä hepatiitin vakavuuden kanssa johti siihen, että hypocomplementemia todennäköisesti heijastui komplementtituotannon vähenemiseen maksasairauden yhteydessä.

hänen niveltulehduksensa oli remissiossa etanerseptillä, ja aiemmat avoimet tutkimukset viittaavat TNF-salpaajahoidon tehoon Stillin sairaudessa . Lisäksi hänen multiorgan-tautinsa parani steroidilla ja Anakinralla ilman HLH-spesifistä hoitoa. Päätämme yhdessä, että Stillin taudin täysimittaiset ilmenemismuodot oli osittain peitetty aiemmalla TNF-estohoidolla ja että TNF-estäjän lopettaminen ja katastrofaalinen tapahtuma, eli moottoripyöräonnettomuus, paljastivat todennäköisesti Stillin taudin leimahduksen, joka huipentui MAS: iin.

alkuperäinen paradigma primaarisesta ja sekundaarisesta HLH: sta on viime aikoina kyseenalaistettu, koska lisääntyvä todistusaineisto viittaa MAS: n ja familiaalisen HLH: n päällekkäiseen geneettiseen taustaan . On kuitenkin hyvin hyväksytty, että on olemassa tiettyjä sairauksia, jotka altistavat potilaan HIV: lle, kuten infektio, lymfaattinen maligniteetti ja reumasairaus, erityisesti sJIA: n ja Stillin tauti. On todennäköistä, että laukaiseva tai perussairauteen perustuva hoito on hoidon olennaisin osa ja poistaa tarpeen käyttää HLH-ohjattua protokollaa, kuten HLH-94 tai HLH-2004, useimmissa tapauksissa tässä HLH-ryhmässä. Tällaista hypoteesia ei kuitenkaan ole tähän mennessä tutkittu tarkasti, mikä tekee MAS: n optimaalisesta terapeuttisesta lähestymistavasta hämärän peitossa. Stillin taudin hoidossa on raportoitu anekdotaalisissa tapaussarjoissa onnistunutta hoitoa laskimoon annettavalla immunoglobuliinilla, metotreksaatilla, siklosporiinilla tai syklofosfamidilla, jossa on/ei ole steroidia . Suurin osa näistä lääkkeistä on kuitenkin maailmanlaajuisesti immunosuppressiivisia, ja niiden kohde-etuiset vaikutukset johtavat huomattavaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen suurella osalla potilaista. Siksi on ollut täyttämätön tarve määritellä tarkasti tautimekanismit ja kehittää mahdollisimman vähän myrkyllisiä kohdespesifisiä hoitoja Stillin taudin ja siihen liittyvän MAS: n hoidossa. Sjia-potilaiden seerumi aiheutti IL-1: n transkription perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa . Kasvava todistusaineisto valottaa IL-1: n näkyvää roolia sjian ja Stillin taudin kuljettajana . Edelleen, onnistunut soveltaminen IL-1-signalointi saarto, kuten Anakinra, on yhä raportoitu mas toissijainen sJIA. HLH: ssa IL-1-signalointireittiin liittyvät geenit ovat ylisääntelyssä . Siitä huolimatta IL-1: n tarkka rooli masin patogeneesissä on jäänyt epäselväksi . sJIA: n ja Stillin taudilla on monia kliinisiä, laboratorio-ja immunopatologisia ominaisuuksia, ja ne erotetaan yksinomaan alkamisiän perusteella. Parhaan tietomme mukaan onnistunutta IL-1-salpaushoitoa on kuitenkin raportoitu vain kolmessa Mas-tapauksessa aikuisiän Still-taudin yhteydessä . Potilaamme sai anakinraa samanaikaisesti suuriannoksisen steroidin kanssa. Sinänsä voidaan väittää, että hänen kliininen paranemisensa olisi voinut johtua näiden kahden lääkkeen tai steroidin yhdistelmästä. Haluamme kuitenkin huomauttaa, että hän kärsi toistuvista niveltulehduksista, kun hän oli itse lopettanut anakinran käytön. Siksi ajattelemme, että IL-1: llä oli todennäköisesti tärkeä osa hänen sairaudessaan. Lopuksi on todennäköistä, että tietyt mas-potilaat voisivat hyötyä HLH-ohjatusta hoidosta IL-1-salpauksen sijaan jopa Stillin taudin yhteydessä. Jotta tällaiset potilaat voitaisiin tarkasti tunnistaa, meidän on odotettava tulevia tutkimuksia, joissa selvitetään biomarkkerit, jotka osoittavat, että IL-1-signalointikaskadi on lisääntynyt tässä populaatiossa, sekä tällaisten biomarkkereiden korrelaatio IL-1-salpauksen kliiniseen vasteeseen.

yhteenvetona voidaan todeta, että tapauksemme paitsi korostaa uudelleen IL-1: n kriittistä roolia Stillin taudin patogeneesissä, myös lisää lisätodisteita käsitykseen siitä, että MAS on Stillin taudin luontainen ominaisuus osoittamalla, että molemmat taudit todennäköisesti jakavat IL-1-ohjatun tulehdusreitin yleisenä tautimekanismina.

kilpailevat intressit

tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole kilpailevia intressejä.