Abstrakti

kliinikkoina meille tulee usein papereita, joissa todetaan, että jokin on ”ei-huonompi” kuin jokin muu. Non-inferiority-tutkimuksella pyritään määritelmän mukaan osoittamaan, että testattava tuote ei ole vertailukohtaa huonompi kuin pieni ennalta määrätty määrä. Tätä summaa kutsutaan non-inferiority marginaaliksi eli deltaksi. Lääkärien on tiedettävä, kuka on valinnut marginaalin ja miksi. Vasta kun kokeiluhoidon edut voittavat selvästi ”huononemisen” määrän, joka on implisiittinen non-inferiority ja delta-käsitteeseen, voimme suositella tätä uutta ”ei-huonompaa” (tai pikemminkin ”vain vähän huonompaa”) hoitoa potilaillemme.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Johdanto

ostaisitko auton, joka on turvallisuudeltaan ja kestävyydeltään ehdottomasti vähemmän hyvä kuin se malli, jota olit lähtenyt ostamaan, vain siksi, että ensimmäinen ajoneuvo on hieman halvempi? Vastaus tähän kysymykseen riippuu tietenkin näiden molempien erojen asteesta. Jos turvallisuus on vain 0,05 prosenttia huonompi ja kustannukset 20 prosenttia vähemmän, minä – ja oletan, että suurin osa teistä – sanoisin luultavasti ”kyllä, hyvä on”, mutta jos prosentteja käännettäisiin ylösalaisin, me kaikki sanoisimme ”ei kiitos”. Tämä esimerkki kuvaa, usko tai älä, non-inferiority studies-ongelmaa (eittämättä) yksinkertaisesta ja käytännöllisestä näkökulmasta meidän kliinikoiden ja – mikä tärkeintä – meidän potilaidemme näkökulmasta.

kohtaamme usein papereita ja pöytäkirjoja, joissa todetaan, että jokin on tai sen pitäisi olla ”ei-huonompi” kuin jokin muu. Onko tämä vain tilastollisia asioita meidän ei tarvitse välittää niin paljon, vai onko se hyödyllinen tapa vertailla hoitoja, jotka voivat vaikuttaa meidän kliiniseen käytäntöön? Toisin sanoen, pitäisikö meidän lukea huolellisesti asiakirjan tai pöytäkirjan metodologinen osa ymmärtääksemme, mitä ’ei-huonompi’ tarkoittaa kussakin yksittäistapauksessa, vai pitäisikö meidän vain hyväksyä se tosiasia (tai hypoteesi), että uusi käsittely on tai ei ehkä ole liian paljon huonompi kuin vanha?

määritelmän mukaan non-inferiority-tutkimuksella pyritään osoittamaan, että testattava tuote ei ole vertailuainetta huonompi kuin pieni ennalta määrätty määrä. Tätä summaa kutsutaan non-inferiority marginaaliksi eli deltaksi. Jos haluamme osoittaa yhdenvertaisuutta, meidän on määriteltävä yhdenvertaisuusmarginaali tutkimuksen protokollassa. Kun tutkimus on saatu päätökseen, testikäsittelyn ja vertailulääkkeen välisen eron alempi 95 prosentin luottamusväli ei saa ylittää Deltan rajaa.; toisin sanoen haluamme olla 95-prosenttisen varmoja siitä, että testihoito ei ole vertailukohtaa huonompi enempää kuin delta, minkä olemme hyväksyneet kliinisin perustein. Syyt Deltan hyväksymiseen voivat olla pienempi myrkyllisyys, hallinnon helppous ja/tai pienemmät kustannukset.

aiheesta on kaksi tärkeää kysymystä: kuka choses The Marginal? Ja miksi emme suorittaisi todellista paremmuustutkimusta, johon sisältyisi kumulatiivisessa tuloksessa olevat oletetut edut? Tätä toista kysymystä on käsitelty perusteellisesti Garattinin ja Bertelèn hiljattain laatimassa asiakirjassa , jossa kirjoittajat toteavat, että yleensä, ellei aina, non-inferiority-kokeissa ei esitetä mitään olennaista kliinistä kysymystä, vaan ainoastaan varmistetaan paikka uuden lääkkeen tai laitteen markkinoilla. Vaikka suhteellisen riskin kasvu onkin pieni, se merkitsee väistämättä haittavaikutusten absoluuttista ylimäärää väestössä, mikä on epäeettistä. Itse asiassa , kuten EMEA: n vuoden 2005 asiakirjassa todetaan, kun tarkasteltavana olevaa hoitoa käytetään kuoleman ehkäisemiseen, voi olla hyvin vaikeaa perustella kaikenkokoista non-inferiority-marginaalia, koska hyväksyttävien ylimääräisten kuolemien määrästä keskusteleminen on eettisesti hyvin vaikeaa. Kuvittelisin, että olisi vaikea löytää potilasta, joka oikein ilmoitettuna antaisi suostumuksensa sellaisen lääkkeen käyttöön, jota on helpompi käyttää, mutta joka saattaa aiheuttaa suuremman kuolemanriskin, vaikka riski olisikin vain 1% suurempi.

joka tapauksessa kliinisessä skenaariossa joudumme usein tilanteisiin, joissa jonkinlainen ei-alemmuusaste saatetaan hyväksyä. Oletetaan, että sinulla on uusi asetyylisalisyylihappo, joka poistaa lähes kokonaan mahalaukun sivuvaikutukset. On selvää, että jos osoittaisimme, että se ei ole huonompi kuin perinteinen asetyylisalisyylihappo aivohalvausten, sydäninfarktien ja kuolemien ehkäisyssä, voisimme antaa sen potilaillemme, jotka saisivat tästä tiedosta merkittävän edun.

ongelma ei siis ole yhdenvertaisuuskokeiden filosofia sinänsä, vaan se, kuka todellisuudessa valitsee yhdenvertaisuusrajan ja miksi. Yllä olevassa esimerkissä seuraava voisi olla kohtuullinen ajattelutapa: koska vanhan lääkkeen positiivinen vaikutus on 20%, mutta riski on 5%, voin hyväksyä uuden lääkkeen (jonka jo tiedän olevan 2,5% riski), jos se on enintään 2% vähemmän tehokas. Tällaisella ”tervejärkisellä” laskelmalla ei ole mitään tekemistä sen monimutkaisen (ja joskus tuskin ymmärrettävän) otoskoon määrittämisen kanssa, joka on kirjoitettu moniin kaupallisesti ohjattuihin non-inferiority-protokolliin.

toinen asia, joka on todettava selvästi, on se, että uuden hoidon on oltava lumelääkettä parempi. Voimme yleensä tehdä päätelmiä, että katsomalla aiempia tutkimuksia, että aihe. Deltan on kuitenkin oltava riittävän pieni, jotta se voi selvästi sulkea pois vaikutuksen, joka ei ole lumelääkettä parempi. Jos esimerkiksi tiedämme aiemmista tutkimuksista, että lääke A voi olla 5-10% parempi kuin lumelääke, kun halutaan verrata lääke B: tä A: han non-inferiority-tutkimuksessa, on valittava delta, jonka alempi luottamusväli on suurempi kuin 5% (eli uusi lääke voidaan todistaa paremmaksi kuin lumelääke). Kuten kaikki voivat nähdä, tämä ei ole pelkkä tilastollinen ongelma, vaan kliinisesti merkittävä ongelma, ja meidän kliinikkojen on osallistuttava keskusteluun ja päätöksentekoon Deltan valinnasta .

kohdatessamme non-inferiority-tutkimuksia meidän lääkärien on myös muistettava, että näissä tutkimuksissa on joitakin synnynnäisiä heikkouksia, joita ei yleensä esiinny paremmuuskokeissa. Esimerkiksi se, että tutkimuksen tavoitteena ei ole osoittaa merkittävää eroa näiden kahden hoidon välillä, tarkoittaa sitä, että kohtalaisen suuri tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämismäärä voi hämärtää hoidon todellisen vaikutuksen, mikä helpottaa ”no difference” – ilmiön toteamista. Samasta syystä tavallinen intention-to-treat-analyysi voi vinouttaa tulosta non-inferiorityn hyväksi, ja yleensä tällaisessa tutkimuksessa vaaditaan sekä intention-to-treat-että Per protocol-analyysejä, ja ilmeisesti tulosten on mentävä samaan suuntaan molemmissa käsivarsissa. On myös muita tilastollisia ongelmia (otoskoon laskeminen), joita en käsittele yksityiskohtaisesti tässä.

suurin ongelma non-inferiority-tutkimuksissa on aina se, miten määritetään sopiva non-inferiority-marginaali. Kun siis luemme papereita tai pöytäkirjoja, jotka perustuvat yhdenvertaisuuteen, oikea kysymys on: ”kuinka paljon pahempi se on?”Tämän jälkeen olisi heti esitettävä toinen kysymys: haluavatko potilaani saada vähemmän tehokasta hoitoa, jos siihen liittyy erilainen, selkeä etu?”Jos vastaus ensimmäiseen kysymykseen on hyvin alhainen luku, ja vastaus toiseen kysymykseen on ehdottomasti kyllä, kuin suosittelisin tätä uutta, ei-huonompaa (tai pikemminkin ”vain vähän huonompaa”) hoitoa potilailleni. Haluaisitko?

tekijä yhteystiedot

artikkeli/julkaisutiedot

Tekijänoikeus/lääkeannos / Vastuuvapauslauseke

copyright: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millään sähköisellä tai mekaanisella tavalla, mukaan lukien valokopiointi, tallennus, mikrokopiointi tai mikään Tietojen tallennus-ja hakujärjestelmä ilman julkaisijan kirjallista lupaa.
lääkeannos: tekijät ja julkaisija ovat tehneet kaikkensa varmistaakseen, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja-annokset ovat julkaisuhetkellä voimassa olevien suositusten ja käytäntöjen mukaisia. Meneillään olevan tutkimuksen, hallituksen säännösten muutosten sekä lääkehoidosta ja lääkereaktioista kertovan jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset käyttöaiheiden ja annostuksen muutokset sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää, kun suositeltu aine on uusi ja / tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat ainoastaan yksittäisten kirjoittajien ja avustajien, eivät kustantajien ja julkaisijan / julkaisijoiden lausuntoja. Mainosten tai/tai tuoteviitteiden esiintyminen julkaisussa ei takaa, vahvista tai hyväksy mainostettuja tuotteita tai palveluita tai niiden tehokkuutta, laatua tai turvallisuutta. Julkaisija ja toimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilöihin tai omaisuuteen kohdistuvasta vahingosta, joka johtuu ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista, joihin sisällössä tai mainoksissa viitataan.