Abstrakti

neuropeptidit aiheuttavat monenlaisia biologisia vaikutuksia ja välittävät useita säätelytoimintoja, jotka koskevat kaikkia elinjärjestelmiä. Ne moduloivat solujen välistä signalointia keskus-ja ääreishermostossa sekä ristipuhetta hermostossa ja hormonitoiminnassa. Neuropeptidit voivatkin toimia fysiologista homeostaasia säätelevinä peptidihormoneina (esim., kognitio, verenpaine, ruokintakäyttäytyminen, vesitasapaino, glukoosiaineenvaihdunta, kipu ja stressivaste), neuroprotektio ja immunomodulaatio. Pyrimme tässä kuvaamaan viimeaikaisia edistysaskeleita neuropeptidien roolista autofagian ja sen molekyylimekanismien hallinnassa, koska lisääntyvä näyttö osoittaa, että autofagisen prosessin säätelyhäiriö liittyy erilaisiin patologisiin tiloihin, mukaan lukien neurodegeneraatio, aineenvaihduntahäiriöt ja syöpä.

1. Neuropeptidit

sekretoriset peptidit ovat peptidisidosten kautta toisiinsa sidottuja lyhyitä aminohappoketjuja, jotka toimivat eläimissä pääasiassa signaalimolekyyleinä. 1970-luvulla hermosoluista löydettiin endogeeninen peptidi, jonka jälkeen otettiin käyttöön neuropeptidit-termi . Monien vuosien intensiivisen tutkimuksen jälkeen on yleinen yksimielisyys siitä, että neuropeptidit ovat laajalti levinneet keskus-ja ääreishermostoon; ne toimivat yleensä täydentävinä signaaleina ”klassisille” neurotransmittereille hienosäätää neurotransmissiota, jolloin ne säätelevät eksitaation ja inhibition välistä tasapainoa . Neuropeptidejä voidaan kustantaa tai vaihtoehtoisesti ne voivat elää rinnakkain muiden lähetti-molekyylien kanssa, kuten esimerkiksi yhden tai jopa kahden pienen klassisen välittäjäaineen kanssa, eri solulokeroissa. Yleinen sääntö on, että kun peptidi ja klassinen lähetin ovat rinnakkain, ensin mainittu välittää pitkäkestoisia vasteita ja jälkimmäinen lyhytaikaisia synaptisia tapahtumia kohdesoluissa. Koska neuropeptidejä esiintyy pääasiassa neuroneissa ja gliasoluissa, mutta niitä esiintyy laajalti myös ei-neuraalisissa soluissa ja kudoksissa/elimissä eli hormonitoiminnassa ja immuunijärjestelmässä, niiden toiminnot vaihtelevat neuromodulaattoreista, neurohormoneista/hormoneista ja immuunimodulaattoreista kasvutekijöihin . Tässä skenaariossa neuropeptidit voivat toimia ristipuheessa hermostossa, hormonitoiminnassa ja immuunijärjestelmässä neurokriinin, parakriinin, itsevaltiuden ja hormonitoiminnan kautta vaikuttaen näin postsynaptisiin soluihin ja suuriin kohdealueisiin; on kiinnostavaa, että samat peptidit voivat osallistua soluviestintään eri modaliteettien kautta. Kemiallisesti neuropeptideillä on vähemmän monimutkainen kolmiulotteinen rakenne ja ne ovat pienempiä (3-100 aminohappojäämää pitkiä) kuin normaalit proteiinit, mutta suurempia kuin klassiset välittäjäaineet. Solujen signaloinnissa on tällä hetkellä kuvattu yli 100 erilaista neuropeptidiä (http://www.neuropeptides.nl).

lähes kaikki peptidergiset reseptorit kuuluvat heterotrimeeristen g-proteiinikytkettyjen reseptorien (gpcrs) superperheeseen, jolle on ominaista 7 transmembraanidomeenin esiintyminen; joitakin poikkeuksia kuitenkin on, kuten fmrfamidin ionotrooppinen reseptori ja kaksi neurotensiinireseptoria . On kiinnostavaa, että viimeaikaiset todisteet kyseenalaistavat keskeisen periaatteen, jonka mukaan neuropeptidien aiheuttama gpcr-aktiivisuus on peräisin yksinomaan solukalvon tasolta . Yleisesti on olemassa useita reseptorin alatyypit tietyn peptidin ligandia ja monet luonnossa esiintyvät peptidit ovat runsaasti promiscuity eri GPCRs.

2. Autophagy, a Brief View

Autophagy on evolutionaarisesti säilyvä kalvoprosessi, joka osallistuu solun komponenttien vaihtumiseen sekä konstitutiivisissa että katabolisissa olosuhteissa, joiden kautta sillä on tärkeä rooli solujen toiminnassa, mukaan lukien kehitys, tulehdus, aineenvaihdunta ja ikääntyminen. Autofaginen prosessi toimii fysiologisella tavalla hajottaakseen sytoplasmaisia ainesosia, proteiineja, proteiiniaggregaatteja ja kokonaisia organelleja, jotka nielaisevat autofagosomeja, jotka sitten sulautuvat lysosomeihin muodostaen autolysosomeja hajoamista varten . Autofagian rooli ulottuu kuitenkin vahingoittuneiden elementtien yleisen poistamisen/kierrätyksen lisäksi moniin tiettyihin homeostaattisiin ja patologisiin prosesseihin .

yleisin autofagian muoto on makroautofagia, jota yleensä kutsutaan yksinkertaisesti autofagiaksi, jolle ovat ominaisia kalvot, jotka vähitellen kasvavat kokoon synnyttäen kaksoiskalvorakenteita (eli autofagosomeja). Tähän kuuluu kolme päävaihetta: initiaatio, nukleaatio ja laajeneminen . Autofagosomit tunnistavat ja sitovat solurahtia, eli organelleja, pientä osaa sytosolista eli proteiiniaggregaateista, jotka autofagiset adapterit ovat merkinneet . Lysosomaaliset hydrolaasit hajottavat lastin. Solurahdin tunnistaminen voi riippua ubikitinaatiosta, joskin myös unubikvitinoitumaton lasti poistuu autofagialla . Autofagiaan johtava molekyylisignaalireitti on hyvin monimutkainen ja sitä säätelevät autofagiaan liittyvät geenit (Atgs), joista monet tunnistettiin ensin hiivasta, jotka ovat yhteydessä autofagosomien muodostumiseen. Atg-komplekseja ohjataan myös useilla merkinantoradoilla, jotka hienosäätävät autofagiaa säätelemään autofagosomien muodostumisnopeutta. Eri viimeaikaiset katsaukset ovat laajasti raportoineet autofagisen prosessin yksityiskohtaisesta kuvauksesta ja sen sääntelystä .

tietojen riittävän tulkinnan varmistamiseksi autofagia mitattaisiin useilla määrityksillä ja sitä seurattaisiin dynaamisesti ajan mittaan sen arvioimiseksi, ovatko autofagiset substraatit saavuttaneet lysosomin / vakuolin ja ovatko ne hajonneet . Esimerkiksi mikrotubulukseen liittyvän proteiinin 1 light chain 3 (LC3), hiivaproteiinin atg8 homolog, ryhmittyminen ja sen liittyminen autofagosomien kalvoihin on todettu hyödylliseksi merkiksi autofagian seurannassa, koska autofagosomikalvossa oleva LC3 tunnistaa cargojen autofagiset reseptorit/adapterit . Autofagian aikana LC3-I: n (18 kDa) sytoplasmamuoto värvätään fagoforeihin, joissa LC3-II (16 kDa) syntyy proteolyysissä ja lipidaatiossa C-terminaalissa. Siten LC3-II: n muodostuminen korreloi positiivisesti autofagosomien lukumäärän kanssa . LC3: n lipidaatio ja ryhmittyminen voi kuitenkin johtua sekä autolysosomaalisen kypsymisen induktiosta että estymisestä. Tältä osin autofagiatutkimusten keskeinen seikka on se, että autofagisten tekijöiden (autofagosomien/autolysosomien lukumäärä tai tilavuus) seurannassa ja autofagisten virtojen mittaamisessa autofagisen prosessin aikana on ero, kuten esimerkiksi eristetyn ja huonontuneen rahdin määrä ja nopeus .

alussa autofagiaa pidettiin epäselektiivisenä hajoamismekanismina, mutta nyt on selvää, että esiintyy selektiivisiä autofagian muotoja . Solutyypistä riippuen autofagian induktiolla tai tukahduttamisella voi olla suojaavia vaikutuksia ja muuttunut autofagia liittyy useisiin patologioihin, kuten syöpään, hermoston sairauksiin, hermoston rappeumasairauksiin, tartuntatauteihin ja metabolisiin tai endokriinisiin sairauksiin . Huomaa, autofagia on välttämätöntä hengissä hermosolujen koska basal autofagia voi estää kertyminen epänormaaleja proteiineja, jotka voivat häiritä hermoston toimintaa johtaa neurodegeneraatioon . Autofagia on myös tärkeää mukautumaan neuronien monimutkaiseen arkkitehtuuriin ja niiden jakautumattomaan tilaan ; umpieritysjärjestelmässä autofagialla on kriittinen rooli solunsisäisten hormonitasojen säätelyssä, kohdistuen sekä eritysrakeisiin että hormoneja tuottaviin organelleihin .

3. Neuropeptidergiset järjestelmät Autofagiassa

olemme korostaneet tässä viimeaikaisia havaintoja, jotka antavat tietoa neuropeptidien vaikutuksesta autofagian säätelyssä (Taulukko 1), painottaen niiden signalointiominaisuuksia ja patofysiologista roolia. Koska neuropeptidejä esiintyy pääasiassa keskushermostossa, mutta ne ilmentyvät ja vaikuttavat laajalti myös ei-neuraalisissa soluissa ja perifeerisissä kudoksissa/elimissä, niiden vaikutuksia on raportoitu laajalla valikoimalla kohteita. Tämä voi olla myös hämmentävä tekijä, koska neuropeptideiltä puuttuu usein spesifisyys solutasolla, koska niiden signaaleilla on useita toimintoja.

3.1. Aivolisäkkeen adenylaattisyklaasia aktivoivan polypeptidin

hypotalamuksen neuronien tiedetään syntetisoivan useita neuropeptidejä, joilla on erilaisia keskus-ja perifeerisiä toimintoja . Niistä aivolisäkkeen adenylaattisyklaasia aktivoiva polypeptidi (PACAP) kuuluu peptidien vasoaktiiviseen suolistoperäiseen peptidi/sekretiini/glukagoni-perheeseen. Hermostossa PACAP toimii monitoimisena peptidinä, joka säätelee neurotransmissiota, hormonieritystä, hermosolujen selviytymistä, neuroprotektiota ja neuroimmuunivasteita . Peptidi on myös voimakas antiapoptoottinen, anti-inflammatorinen ja verisuonia laajentava aine.

on havaittu , että PACAP: lla on suojaavia vaikutuksia Parkinsonin taudin eläinmalleissa, kroonisessa ja etenevässä sairaudessa, jolle on ominaista ennen kaikkea dopaminergisten neuronien selektiivinen häviäminen substantian nigra Pars compactassa, mikä johtaa dopamiinivajeeseen striatumissa. Lisääntyvä näyttö viittaa siihen, että autofagian säätelyhäiriö johtaa epänormaalien proteiinien ja/tai vaurioituneiden organellien kertymiseen, mitä on yleisesti havaittu hermoston rappeumasairauksissa, mukaan lukien PD, vaikka on epäselvää, onko tällainen autofagian säätelyhäiriö PD-patologian syy vai seuraus . LC3-II-tasojen havaittiin olevan koholla PD-aivonäytteiden substantia nigra pars compactassa ja amygdalassa; lisäksi lysosomiproteiinien pitoisuudet pienenivät, mikä viittaa autofagian ja PD: n vian väliseen yhteyteen . Lukuisat tutkimukset sekä in vitro-että In vivo-eläinmalleissa raportoivat, että autofagian aktivaattoreiden käyttö vähentää dopaminergistä neurodegeneraatiota, mikä tukee autofagian modulaattoreiden mahdollisia terapeuttisia vaikutuksia PD: ssä, vaikka myös muut tutkimukset raportoivat autofagian mahdollisesta haitallisesta roolista . Autofagian inaktivointi poistamalla autofagiageeni Atg7 altistaa Eläimet PD: n kaltaiselle patologialle . Toisaalta äskettäin on osoitettu, että atg7: n säätely lisää autofagiaa ja haittaa dopaminergisten neuronien eloonjäämistä . Atg7: n tuotteet ovat välttämättömiä LC3: n aktivoimiseksi (lipidoimiseksi). PD: n ja PACAPIN in vitro-ja In vivo-kokeellisissa malleissa ilmeni antiapoptoottisten lisäksi myös autofagisia ominaisuuksia , koska ne vähensivät autofagisten vakuolien muodostumista ja lipidoituneita LC3-tasoja sekä autofagosomaalisen lastiproteiini p62: n ilmentymistä, joka toimii linkkinä LC3: n ja ubikitinoituneiden substraattien välillä. PACAP tuki myös oikeanlaista mitokondrioiden toimintaa neuroneissa , jotka ovat sitoutuneet kuolemaan, mikä viittaa sen suojaavaan rooliin PD: n aiheuttaman poikkeavan mitofagian aikana.

3, 2. Substanssi P

substanssi P (SP) kuuluu takykiniiniperheeseen, johon kuuluvat neuropeptidit, jotka ilmenevät hermosoluissa ja ei-neuronaalisissa soluissa sekä ei -innervatuissa kudoksissa . Useiden rooliensa joukossa SP liittyi äskettäin lisääntyneeseen autofagiaan hiirimalleissa, joilla on krooninen psykologinen stressitila . Erityisesti SP lisäsi ihon LC3-II-ja bekliini-1-pitoisuuksia, jotka ovat hiivan atg6: n nisäkäsortologia ja osallistuvat autofagosomin muodostumiseen ja kypsymiseen . Huomautuksen mukaan SP: n osoitettiin myös aktivoivan yliaktiivisen rakon afferenttia signalointia LC3-II-välitteisellä autofagialla . Tulokset ovat kuitenkin edelleen kiistanalaisia, koska autofagosomin vaihtuvuutta ei tutkittu.

3, 3. Agoutiin liittyvät peptidi-ja Proopiomelanokortiinipeptidit

yksittäiset hypotalamuksen hermosolupopulaatiot voivat hallita kehon homeostaasia, neuroendokriinilähtöjä ja ruokintakäyttäytymistä . Erityisesti hypotalamuksen kaariytimen neuronit vapauttavat tiettyjä neuropeptidejä, jotka säätelevät ruokailua. Jotkut niistä lisäävät ruoan saantia, kuten oreksigeeninen agoutiin liittyvä peptidi (AgRP); jotkut muut toimivat ruokinnan tukahduttamisessa, kuten anoreksigeeninen proopiomelanokortiini (POMC), jota POMC-hermosolut syntetisoivat.

useat todisteet viittaavat autofagian rooliin ravinnonsaannin ja energiatasapainon neuropeptidergisessä säätelyssä ja että hypotalamuksen autofagian säätelystä voisi tulla tehokas interventio lihavuuden ja metabolisen oireyhtymän kaltaisissa olosuhteissa. Atg7: n häviäminen AgRP-hermosoluissa vähensi AgRP-tasoja, ruoan saantia (erityisesti paaston palauttamista) ja rasvaisuutta . Sen sijaan POMC-neuronien atg7: n poisto lisäsi ruoan saantia ja kehon painoa . Samanlaisia tuloksia saatiin ilman Atg12: ta mutta ei Atg5: tä . Lisäksi POMC-neuronien selektiivinen autofagian häviäminen (eli Atg7: n häviäminen) vähensi α-melanosyyttejä stimuloivaa hormonitasoa (pomc: n aktiivinen johdannainen), nosti kehon painoa ja lisäsi rasva-ja glukoosi-intoleranssia, joka todennäköisesti säätelee energiatasapainoa . Nämä metaboliset häiriöt liittyivät P62-positiivisten aggregaattien kertymiseen hypotalamukseen ja POMC: tä sisältävien aksonaalisten ulokkeiden kypsymisen häiriintymiseen . Äskettäin on osoitettu, että hypotalamuksen solulinjoissa, joihin kohdistuu alhainen glukoosin saatavuus, autofagia indusoitiin proteiinikinaasi AMPK: n aktivaation kautta , joka säätelee nisäkkäiden rapamysiinin (mTOR) reittiä, joka on yksi tärkeimmistä autofagisen prosessin alkupään inhibiittoreista, jota seuraa vähentynyt POMC-ilmentyminen . Mielenkiintoista AMPK: n kaataminen runsasrasvaisella ruokavaliolla ruokitun hiiren hypotalamuksen arcuate-ytimeen vähensi autofagista aktiivisuutta ja lisäsi POMC-ilmaisua, mikä johti ruoan saannin ja ruumiinpainon vähenemiseen . Näin ollen adrenokortikotropiinihormonin pomc-johdannaisen tuotannon heikkeneminen korreloi endoplasmaisen retikulumistressin ja autofagian induktion kanssa sakkaroosipitoista ruokavaliota noudattavien rottien aivolisäkkeissä; huomionarvoista on, että nämä vaikutukset kumoutuvat kohtalaisella liikunnalla, jolla on hyödyllinen rooli insuliiniresistenssissä . Yhdessä nämä tiedot antavat näyttöä siitä, että POMC/AgRP-neuronien autofagiaa tarvitaan normaaliin metaboliseen säätelyyn, hermoston kehitykseen ja ruokinnan säätelyyn.

3, 4. Neuropeptidi Y

ravinnevaje (tai kalorirajoitus) voi stimuloida autofagiaa ja oreksigeenistä peptidiä neuropeptidi Y (NPY) hypotalamuksen ja aivokuoren neuroneissa . NPY on yksi aivojen runsaimmista neuropeptideistä, ja sillä on (reseptoriensa kautta Y1-6) tärkeä rooli monissa fysiologisissa toiminnoissa, kuten ruoan saanti, energian homeostaasi, vuorokausirytmi, kognitio, stressireaktio, neurogeneesi ja neuroprotektio .

hiiren hypotalamuksen hermosolulinjassa ja rotan erilaistuneissa hypotalamuksen hermosoluissa NPY lisäsi hermosolujen autofagista vuota, mikä ilmenee LC3-II: n vaihtuvuuden analyysistä, P62: n vähenemisestä sekä autofagosomien ja autolysosomien määrän lisääntymisestä . Tämä vaikutus syntyy Y1 – tai Y5-reseptorien aktivoitumisesta. NPY: n aikaansaamaan autofagian induktioon liittyvään merkinantoreittiin kuului erilaisten proteiinikinaasien, kuten PI3K: n, ERK1/2-MAPK: n ja PKA: n aktivoituminen. NPY: n aiheuttama autofaginen flux-stimulaatio vahvistettiin hiirillä hypotalamuksen in vivo yliekspressoimalla NPY: tä arcuate tumassa . Lisäksi rotan aivokuoren neuroneissa NPY stimuloi autofagiaa (eli LC3-II: n lisääntymistä ja P62: n ekspression vähenemistä) todennäköisesti mTOR-aktiivisuuden eston kautta . Runsasrasvaisella ruokavaliolla ruokituilla hiirillä AMPK-aktiivisuuden poistaminen hypotalamuksen arcuate-ytimestä vähensi autofagiaa ja NPY-ilmentymistä, mikä vähensi ravinnonsaantia ja ruumiinpainoa . Vastaavasti hypotalamuksen solulinjoissa autofagia indusoitui proteiinikinaasi AMPK: n aktivoitumisen kautta, moduloimalla mTOR-signalointia ja lisäämällä NPY-tasoja .

koska sekä AUTOFAGIAN että NPY: n taso laskee iän myötä, ehdotettiin strategioita autofagian edistämiseksi ja NPY: n lisäämiseksi, mukaan lukien kalorien rajoittaminen, tuottamaan suojaavia vaikutuksia, jotka viivästyttävät pitkäikäisyyteen liittyviä haittoja . Hypotalamuksen autofagian modulointi saattaa vaikuttaa myös lihavuuden ja ikääntymisen metabolisen oireyhtymän ehkäisemiseen . Lopuksi, NPY aiheutti neuroprotektiivisen vaikutuksen striatumissa ja pikkuaivoissa kahdessa hiirimallissa , jotka olivat spinocerebellar ataksia tyyppi 3, sairaus, jolle on ominaista autofagiset viat. Kirjoittajat esittivätkin, että tämä toiminta saattaa liittyä autofagian kaltaisten proteiinien puhdistumamekanismien aktivoitumiseen, vaikka lisätiedot ovat pakollisia tämän hypoteesin tueksi . Kaiken kaikkiaan NPY: n mahdollisuuksia viivästyttää neurodegeneraatiota autofagisen stimulaation avulla, mikä on strategia hermoston rappeutumissairauksia aiheuttavien epänormaalien, väärin sidottujen proteiinien poistamiseksi, on syytä tutkia yksityiskohtaisesti.

3, 5. Greliini ja leptiini

greliini on peptidi, jota tuotetaan pääasiassa mahassa ja erittyy systeemiseen verenkiertoon. Siinä on erilaisia biologisia toimia, kuten ruoan saannin säätely, ruoansulatuskanavan motiliteetti ja energian homeostaasi . Adipokiinileptiini eli” kylläisyyshormoni ” on rasvasolujen valmistama peptidi, joka auttaa säätelemään energiatasapainoa . Greliinin, ”nälkähormonin”, ja leptiinin vaikutusta vastustetaan. Molemmat hormonit toimivat neuropeptideinä ruokintaa säätelevässä hypotalamuksessa.

Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että greliini vähensi hiiren maksafibroosia ja tämä tapahtuma korreloi LC3-II: n vähenemisen ja P62: n ilmentymisen lisääntymisen kanssa fibroottisissa maksakudoksissa . Myös greliini edisti kardiomyosyyttien eloonjäämistä ja koon ylläpitoa sydämen toimintahäiriön aikana tukahduttamalla liiallista autofagiaa, mikä osoitettiin LC3-II-tasojen ja autofagisten vakuolien vähenemisellä. Tämä vaikutus vastaa mTOR-reitin säätelyä, joka todennäköisesti toimii AMPK-suppressoidulla ja P38-MAPK-aktivoidulla tavalla . Sen sijaan greliini kiihdytti insuliinitasoja diabeteshiirien luurankolihaksissa ja palautti näin tukahdutetun mTOR-riippuvaisen autofagian . Näin ollen ihmisen munasarjan epiteelikarsinooman soluissa greliini esti mTOR: ää, lisäsi LC3-II-tasoja ja siten aiheutti apoptoosin . Vastaavasti kalorirajoituksessa greliini ja NPY synergisoivat rotan aivokuoren neuroneissa stimuloiden autofagista vuota estämällä mTOR: n toimintaa . Koska autofagiaa esiintyy vanhenemisessa ja ikään liittyvissä hermorappeumasairauksissa, NPY: n ja greliinin vaikutukset autofagian aktivoitumiseen viittaavat terapeuttiseen potentiaaliin hidastaa ikääntymisprosessia. Reaktiona kalorirajoitukseen kasvuhormoni (GH) ja maksan LC3-II suurenivat pitääkseen yllä veren glukoosipitoisuutta; greliini edistää GH: n eritystä, mikä viittaa peptidin antihypoglykeemisen roolin mekanismiin paastonneilla, rasvattomilla hiirillä .

autofagialla on äskettäin todettu olevan ratkaiseva rooli leptiinin indusoimassa maksa-ja rintasyöpäsolujen proliferaatiossa sekä in vitro-että ksenografttimalleissa . Leptiini aiheutti erityisesti autofagian ja autofagosomin muodostumisen aktivoitumista säätelemällä p53/FoxO3-akselia, mikä edisti kasvainten kasvua ja todennäköisesti kasvainten invaasiota. Lisäksi leptiinipuutoksesta kärsivien lihavien hiirten maksan tilaan on liittynyt autofagian salpautumista, vaikka tiedot ovat kiistanalaisia ja autofagisen vuon/autofagosomin muodostumisen mittaus puuttuu . Mielenkiintoista on, että leptiini indusoi autofagiaa ja vaikuttaa lihavuuden patogeneesiin, mikä lisää mahdollisuutta, että liikalihavuus ja leptiinin tuotannon aiheuttama syövän kehittyminen ovat yhteydessä toisiinsa.

3, 6. Somatostatiinin, Oreksiini A: n ja gastriinia vapauttavan peptidin

muiden neuropeptidien on ehdotettu osallistuvan syövän aloitukseen ja etenemiseen autofagian modulaation kautta. Somatostatiini tai somatotropiinin vapautumista estävä tekijä (SRIF) on pieni peptidi, jota pidetään klassisesti hypotalamuksen keskeisenä endogeenisenä GH: n estäjänä . SRIF: ää esiintyy monilla keskus-ja ääreishermoston alueilla, mutta myös perifeerisissä ei-neuronaalisissa kudoksissa, kuten ruoansulatuskanavassa, umpierityselimissä ja immuunijärjestelmän soluissa . Toiminnallisesti SRIF toimii välittäjäaineena / neuromodulaattorina ja suorittaa estäviä toimia monien biologisesti aktiivisten aineiden erittymisessä . Somatostatiinianalogit ovat akromegalian ja gastroenteriopancreatic neuroendocrine-kasvainten pääasiallinen hoito . Äskettäin on esitetty, että akromegaliapotilaiden SRIF-agonistihoito ennen leikkausta lisäsi autofagiaa ja vähensi solujen proliferaatiota GH: ta erittävien adenoomien ex vivo-näytteissä . Erityisesti SRIF-hoidossa määritettiin bekliini-1: n immunopositiivisuuden merkittävää vähenemistä ja ATG-5: n värjäytymistä, joka on tekijä, joka indusoi LC3-II: n ja autofagosomin muodostumista .

Oreksiinit (tai hypokretiinit) ovat hypotalamuksen neuropeptidejä, jotka säätelevät kiihottumista, valveillaoloa ja ruokahalua . Oreksiini A: n on osoitettu indusoivan autofagisten vakuolien muodostumista, LC3-II: n lipidaatiota ja beklin-1: n ekspression lisääntymistä ihmisen paksusuolen syöpäsoluissa . Oreksiini A: n aiheuttamat vaikutukset ilmenivät ERK-reitin säätelyn myötä. Lisäksi gastriinia vapauttava peptidi ja sen reseptori ilmentyvät neuroblastoomasoluissa ja edistävät angiogeneesiä, tumorigeneesiä ja metastaattista potentiaalia. Huomattava, tehostunut mTOR-riippuvainen autofagia esti angiogeneesiä hajottamalla gastriinia vapauttavan peptidin .

3, 7. Angiotensiini II

angiogeeniseen prosessiin ja verisuonten endoteelitilaan liittyy angiotensiini II (Ang-II), perifeerinen hormoni, joka nostaa verenpainetta vasokonstriktion kautta. Ang-II toimii myös neuropeptidinä keskushermostossa ja osallistuu hermosolujen toimintahäiriöihin .

eri tutkimukset viittasivat siihen, että autofagialla on suojaava vaikutus ang-II: n aiheuttamiin verisuonivaurioihin, koska se pystyy poistamaan vaurioituneita mitokondrioita ja muita soluelimiä. Esimerkiksi ihmisen napanuoran verisuonten endoteelisoluissa Ang-II aiheutti solujen vanhenemista ja apoptoosia ja lisäsi autofagosomien, LC3-II: n ja beklin-1: n määrää . Myös Ang-II lisäsi autofagista vuota verisuonten sileissä lihassoluissa mitokondrioiden reaktiivisten happilajien tuotannon kautta . Munuaisissa Ang-II lisäsi podosyyttien autofagosomin määrää ja autofagisten geenien, kuten LC3-II: n ja beklin-1: n ilmentymistä reaktiivisten happilajien sukupolven kautta . Autofagialla voi siten olla rooli myös proteinurian etenemisen estämisessä. Rotan viljellyissä vastasyntyneiden kammiokardiomyosyyteissä on raportoitu, että Ang-II: n stimuloima kardiomyosyyttien hypertrofia sääteli LC3-II: n ilmentymistä samoin kuin autofagisten vakuolien määrää, ja ang-II: n autofagiaan kohdistuvien vaikutusten eston on ehdotettu suojaavan patologiselta sydänlihaksen hypertrofialta . Tässä yhteydessä on huomattava, että ang-II: n kaksoisrooli on raportoitu sydämen vajaatoiminnassa, joka liittyy autofagian modulaatioon, koska jotkut kirjoittajat ehdottivat, että autofagian aktivaatio heikensi Ang-II: n aiheuttamaa hypertrofiaa ja päinvastoin .

3, 8. Intermediini, Urokortiini 1 ja aivojen natriureettinen peptidi

Intermediini (tai adrenomedulliini 2) on pomc-johdettu neuropeptidi, jota tuottavat hypotalamus, aivolisäke ja useat perifeeriset kudossolut, joilla on monia fysiologisia toimintoja . Intermediinin rooli sydäninfarktin vaimennuksessa viittaa LC3-II: n lisääntymiseen iskeemisen sydämen vajaatoiminnan mallissa rotilla, vaikka autofaginen dynamiikka on edelleen epäselvä . Samoin intermedioidut lipidoituneet LC3-ja autofagosomimäärät lisääntyivät hiirten ja viljeltyjen solujen hypertrofisissa sydämissä sekä cAMP/PKA-että ERK1/2-MAPK-reittien aktivoituessa, mikä johti kardiomyosyyttien koon pienenemiseen ja apoptoosiin .

urokortiini 1, kortikotropiinia vapauttavien tekijöiden perheeseen kuuluva 40-aminohappopeptidi, on toinen neuropeptidi, jota vapautuu monilla aivojen alueilla, mutta myös periferiassa, mukaan lukien sydänkudoksessa . Erityisesti urokortiini 1 on ylisääntelyä epäterveellisessä sydämessä ja sillä on kardioprotektiivinen rooli . Se vähensi autofagiaa ja solukuolemaa iskemialle/reperfuusiovauriolle altistuneissa kardiomyosyyteissä vähentämällä beklin-1-ekspressiota . Tähän vaikutukseen liittyi PI3K / Akt-merkinantoväylän aktivointi, eikä se edellyttänyt ERK1 / 2-MAPK: ta.

aivojen natriureettinen peptidi (tai kammion natriureettinen peptidi) on 32-aminohappoinen polypeptidi, jota pääasiassa sydämen kammiot erittävät kardiomyosyyttien liiallisen venymisen seurauksena, mutta jota esiintyy myös keskushermostossa, jossa se on tärkeä neuromodulatorinen järjestelmä . 75-vuotiaalla miehellä, jolla ei ollut selvää sydämen vajaatoimintaa, tehdyssä tapausraporttitutkimuksessa todettiin aivojen natriureettisen peptidin plasmapitoisuuksien suureneminen, mikä saattaa aiheuttaa kardiomyosyyteissä näkyviä autofagisia vakuoleja .

4. Johtopäätös

nykyinen konsensus on, että autophagyn rooli solukuoleman suhteen on ensisijaisesti suojaava . Useimmissa soluissa autofagiaa esiintyy basaalitasoilla, mutta se lisääntyy usein epäsuotuisissa olosuhteissa stressiresistenssin aikaansaamiseksi ja solujen eloonjäämisen edistämiseksi, mikä on tärkeä sytoprotektiivinen mekanismi. Toisaalta korkea tai liiallinen autofagian taso voi aiheuttaa” autophagy cell death”, termi, jota käytetään kuvaamaan solukuolemaa, joka tukahdutetaan vähentämällä autofagia kone . Kuten tässä tarkasteltiin, viimeaikaiset havainnot, vaikkakin alustavat, osoittavat endogeenisten neuropeptidien roolin autofagian säätelyssä, mikä ansaitsee lisätutkimuksia. Näin voidaan saada parempaa tietoa autofagisen prosessin molekyylimekanismeista ja funktionaalisesta dynamiikasta sekä sen patofysiologiasta.

neuropeptidien kliininen potentiaali on hyvin tunnettu, ja on sanomattakin selvää, että peptidergisten reseptorien moninaisuus ja peptidergisen transmission ominaisuudet tarjoavat ainutlaatuisia ja tärkeitä avauksia tiettyjen uusien lääkkeiden kehittämiselle . Neuropeptidien tutkimisella autofagian biologiassa on mahdollista helpottaa autofagiaan perustuvien hoitotoimenpiteiden kehittymistä kohdentaen esimerkiksi neurodegeneraatiota, aineenvaihduntahäiriöitä, syöpää ja eri taudinaiheuttajien aiheuttamia infektioita. Esimerkiksi urokortiinien ja muiden endogeenisten neuropeptidien, kuten vasoaktiivisen suolen peptidin, adrenomedulliinin, kortikotropiinia vapauttavan hormonin, greliinin ja melanosyyttiä stimuloivan hormonin, on osoitettu olevan antimikrobisia ominaisuuksia Trypanosoma brucei-bakteeria vastaan edistäen energeettistä metaboliaa, joka laukaisee autofagisen kaltaisen solukuoleman .

autofagian aktivaatiosta voi olla terapeuttista hyötyä, vaikka on myös tilanteita, joissa autofaginen induktio sallii patogeneesin . Kaksipatofysiologisen roolinsa vuoksi autofagiaa on tutkittu intensiivisesti, jotta sen molekyylimekanismista saataisiin parempaa tietoa ja löydettäisiin uusia terapeuttisia kohteita. Tässä suhteessa autofagiaan liittyvien ihmisten sairauksien hoidossa sekä farmakologiset aktivaattorit että autofagisen prosessin estäjät ovat kiinnostavia mahdollisina uusina lääkeaihioina . Tässä yhteydessä neuropeptidijärjestelmä saattaa olla jännittävä haaste.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

kiitokset

tätä työtä tuettiin ”Ministero dell’ Intruzione, Università e Ricerca” (MIUR, PRIN2015) – säätiön avustuksilla Davide Cervialle.