teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tässä kohdassa, koska ainakin yksi synnynnäisen bilateraalisen vas deferensin aplasia (CBAVD) johtuu homotsygoottisesta tai yhdisteen heterotsygoottisesta mutaatiosta kystiseen fibroosiin liittyvässä transmembraanin konduktanssisäätelygeenissä (CFTR; 602421) kromosomissa 7q31. Mutaatiot samassa geenissä aiheuttavat kystistä fibroosia (219700).

kuvaus

synnynnäistä siemenjohtimen molemminpuolista puuttumista esiintyy yli 25%: lla miehistä, joilla on obstruktiivinen atsoospermia, johon liittyy Wolffien kanavajohdannaisten täydellinen tai osittainen vika. 80% miehistä CBAVD, mutaatiot tunnistetaan CFTR geeni (Yhteenveto Patat et al., 2016).

vas deferensin synnynnäisen bilateraalisen aplasian geneettinen heterogeenisuus

Katso myös CBAVDX: ää (300985), jonka aiheuttaa mutaatio ADGRG2-geenissä (300572).

kliiniset piirteet

synnynnäinen vas deferensin bilateraalinen aplasia (CBAVD), joka johtaa miesten hedelmättömyyteen, voi esiintyä eristyksissä tai kystisen fibroosin ilmentymänä. Kaplan ym. (1968) havaitsi, että kystistä fibroosia sairastavat miehet ovat hedelmättömiä vas deferensin normaalin kehityksen epäonnistuttua. Oppenheimer ja Esterly (1969) päättelivät, että miehen sukupuolielinten kuljetuskanavien muutokset ovat vastuussa hedelmättömyydestä, eivätkä ne ole kehityspoikkeama vaan rappeuttava muutos, joka johtuu tukkeumasta, joka on samanlainen kuin haiman ja sylkirauhasten kystisessä fibroosissa.

Augarten ym. (1994) ehdotti, että CBAVD-potilailla, joilla on munuaisten epämuodostumia, ei todennäköisesti ole kystistä fibroosia. He tutkivat 47 cbavd-potilasta ultraäänitutkimuksella ja havaitsivat, että 10: llä (21%) oli munuaisten epämuodostumia ja 37: llä (79%) ei. Aiemmasta ryhmästä ei löytynyt kystistä fibroosia aiheuttavia mutaatioita ja hikikloridipitoisuudet olivat normaalit. Jälkimmäisessä ryhmässä 18 potilaalla (49%) oli vähintään yksi kystinen fibroosi-mutaatio, ja hikikloridia oli runsaasti 17 potilaalla 26: sta (65%).

Dumur et al. (1996) päätteli muiden kanssa, että toisin kuin CBAVD: n muodot, joihin liittyy munuaisten toimintahäiriöitä, useimmat CBAVD: n tapaukset, joissa ei ole munuaisten ageneesia, liittyvät CF: ään. He havaitsivat, että hikitesti on hyödyllinen yhteyden osoittamisessa, varsinkin kun geenianalyysissä ei ole havaittu mutaatioita CF-geenin molemmissa alleeleissa.

periytyminen

Schellen ja van Straaten (1980) kuvasivat 4 veljestä, jotka olivat iältään 31-42-vuotiaita ja joilla oli aplasia vasa deferentia. Vanhempien verisukulaisuutta ei voitu osoittaa genealogisella jäljityksellä ” niinkin kaukaa kuin vuodelta 1750. Siihen liittyviä poikkeavuuksia ei löytynyt. Tässä perheessä ei ollut merkkejä kystisestä fibroosista.

tutkimuksessa, jossa tutkittiin atsoospermiaa ja äärimmäistä oligozoospermiaa sairastavien miesten perheitä, Budde et al. (1984) löytyi 2 veljestä, joilla on synnynnäinen Vasa deferentian aplasia. Czeizel (1985) raportoi 2 liittymätöntä miespuolista SIB-paria, joilla on molemminpuolinen synnynnäinen Vasa deferentian aplasia. Kleczkowska ym. (1989) ja Gilgenkrantz et al. (1990) raportoi sairastuneista perheistä.

Silber ym. (1990) käytti siittiöitä, jotka on hengitetty lisäkiveksistä potilailla, joilla ei ole synnynnäisiä siemenjohtimia, ihmisen varhaismunasolujen hedelmöittämiseen in vitro.

Rigot et al. (1991) viittasi siihen riskiin, joka liittyy siihen mahdollisuuteen, että nämä miehet ovat kystisen fibroosin lievän muodon kantajia. He olivat tutkineet 19 atsoospermistä miestä, joilla oli lisäkiveksen ja siemenjohtimen aplasia, ja havaitsivat, että 8 oli heterotsygootteja delF508-deleetion (602421.0001) osalta, mikä on yleisin kystistä fibroosia aiheuttava mutaatio. Kaikilla paitsi yhdellä oli krooninen poskiontelotulehdus ja kahdella hikikloridipitoisuus oli lähes 100 mmol litrassa. Anguiano ym. (1992) raportoi samanlaisia havaintoja. He tutkivat 25 valitsematonta, liittymätöntä atsoospermistä miestä, joilla oli CBAVD, useimmat heistä pohjoiseurooppalaisia sukujuuria, jotka olivat esittäytyneet opetussairaalan miespuoliselle lapsettomuusklinikalle. 16: sta (64%) havaittiin vähintään 1 havaittavissa oleva CF-mutaatio. Näistä 16 miehestä kolmen osoitettiin olevan yhdisteen heterotsygootteja, joista yhdellä oli aiemmin kuvaamaton mutaatio. Tämän he ehdottivat edustavan CF: n pääasiallista genitaalifenotyyppiä.

Martin et al. (1992) raportoi 2 veljestä, joilla on synnynnäinen puuttuminen vas deferens löydettiin lapsuudessa aikana nivustyrä korjaus. Toisessa niistä vas puuttui yksipuolisesti ja toisessa kahdenvälisesti. Martin ym. (1992) ehdotti, että X-linkitetty resessiivinen tai autosomaalinen dominoiva mies-rajoitettu periytyminen on todennäköisempää. Kaikki isät vaikuttaa miehillä olisi tutkittava läsnäolo yksipuolinen CBAVD. Teoriassa autosomaalisesti dominoivaa CBAVD-geeniä kantavilla naarailla ei pitäisi olla wolffien kanavan regression (Gartnerin kanavan) normaalia jäännöstä, kun taas näitä jäänteitä pitäisi olla naarailla, jotka kantavat X-linkitettyä resessiivistä geeniä. Gartnerin kanava on kuitenkin kliinisesti huomaamaton.

molekyyligenetiikka

Katso 602421 (esim.602421.0060) vas deferensin eristetystä molemminpuolisesta puuttumisesta vastuussa olevan CFTR-geenin mutaatiot.

Goshen et al. (1992) kuvaili tapausta, jossa 2,5-vuotiaalta pojalta löydettiin siemenjohtimen kuitumainen korvaaminen, kun kiveksille tehtiin leikkaus ja epäsuora nivustyrä korjattiin. Vuotta myöhemmin potilaalle kehittyi steatorrhea, ja hikitesteissä paljastui kohonnutta kloridia. DNA-tutkimukset osoittivat yhdisteen heterotsygoottisuuden delF508-mutaatiolle ja trp1282-to-ter-mutaatiolle (602421.0022).

testaamaan hypoteesia CBAVD: n ja CF: n yleisyydestä, Rave-Harel et al. (1995) järkeili, että kahden CBAVD: tä sairastavan veljeksen voitaisiin odottaa kantavan samoja 2 CFTR-alleelia, kun taas heidän hedelmällisten veljiensä odotettaisiin kantavan ainakin yhtä eri alleelia. Tutkimuksessa tutkittiin yksitoista sukua, joista 2 sukua, joissa oli tunnistamattomia CFTR-mutaatioita, eivät tukeneet tätä hypoteesia. Näissä perheissä 2 veljestä, joilla oli CBAVD, perivät eri CFTR-alleelit. Heidän hedelmälliset veljensä perivät samat CFTR-alleelit kuin heidän CBAVD-veljensä. Tulokset viittasivat siihen, että vaikka joissakin perheissä CBAVD: hen liittyy 2 CFTR-mutaatiota, toisissa perheissä se johtuu muista mekanismeista, kuten mutaatioista muissa lokuksissa tai homotsygoottisuudesta tai heterotsygoottisuudesta osittain läpitunkevissa CFTR-mutaatioissa.

Mercier ym. (1995) analysoi CFTR-geenin koko koodausjärjestyksen 67 miehen kohortissa, jolla oli synnynnäinen vas deferensin bilateraalinen aplasia, jotka olivat muuten terveitä. He tunnistivat 4 uutta missense-mutaatiota: A800G, G149R, R258G ja E193K. He osoittivat, että 42% näistä koehenkilöistä kantoi 1 CFTR-alleelia ja 24% oli CFTR-alleelien heterotsygoottiyhdisteitä. Näin ollen he eivät pystyneet tunnistamaan 2 CFTR-mutaatiota 76%: lla näistä potilaista. Lisäksi he kuvasivat CFTR: n haplotyyppien erottelua 1 CBAVD-uroksen perheessä; tässä perheessä 2 urospuolista SIB: tä, joilla oli identtinen CFTR loci, esiintyi erilaisia fenotyyppejä, joista toinen oli hedelmällinen ja toinen steriili. Tämä viittasi siihen, että yksi tai useampi muu geeni liittyy CBAVD: n etiologiaan.

Chillon et al. (1995) luonnehti CFTR-geenin mutaatioita 102 CBAVD-potilaalla. He analysoivat myös DNA-muunnoksen (5T-alleelin) CFTR: n koodaamattomalla alueella, joka aiheuttaa normaalin CFTR-proteiinin vähenemisen. (Tutkimukset CFTR mRNA: sta normaalien ihmisten kudoksissa ovat tunnistaneet erilaisia mRNA-molekyylejä, joilta puuttuu eksoni 4, 9 tai 12. Se, sisältääkö CFTR mRNA eksonia 9, riippuu CFTR: n intronissa 8 olevan tymiinijäämien venymän vaihtelevasta pituudesta. Tämä sekvenssi, joka tunnetaan polyT-sekvenssinä, sisältää 5, 7 tai 9 tymiiniä (vastaavasti 5T -, 7T-ja 9T-alleelit). Koska 5T-alleeli aiheuttaa normaalin CFTR mRNA: n pienenemisen, tämä variantti vaikuttaa todennäköisesti osallistuvan CBAVD: n patogeneesiin.) 19 potilaalla 102: sta havaittiin mutaatioita molemmissa CFTR-geenin kopioissa, eikä yhdelläkään näistä ollut 5T-alleelia. Mutaatio löytyi 1 kopiosta CFTR: ää 54 potilaalta, ja heistä 34: llä (63%) oli 5T-alleeli toisessa CFTR-geenissä. CFTR-mutaatioita ei löytynyt 29 potilaalta, mutta heistä 7: llä (24%) oli 5T-alleeli. Tämän alleelin esiintymistiheys yleisväestössä on noin 5%.

Chillon et al. (1995) totesi, että 5T-alleelin yhdistelmä yhdessä CFTR-geenin kopiossa kystisen fibroosin mutaation kanssa toisessa kopiossa on yleisin CBAVD: n aiheuttaja. 5T-alleelimutaatiolla on monenlaisia kliinisiä esityksiä, joita esiintyy potilailla, joilla on CBAVD tai keskivaikea kystinen fibroosi, ja hedelmällisillä miehillä.

Grangeia et al. (2007) seuloi DNA-näytteitä 45 potilaalta, joilla ei ole synnynnäistä vas deferens-bakteeria, erilaisin molekyylimenetelmin, mukaan lukien 31 yleisimmän CF-mutaation seulonta. Tällä lähestymistavalla tunnistettiin 8 yleistä mutaatiota 40 potilaalla. Denaturoiva gradienttigeelielektroforeesi, denaturoiva korkean suorituskyvyn nestekromatografia ja DNA-sekvensointi tunnistivat 17 lisämutaatiota, joista 3 oli uusia. Puolikvantitatiivinen fluoresoiva multiplex PCR havaitsi 21 kb: n poiston (602421.0123) 1 yksilössä ja vahvisti 2 yksilön todellisen homotsygositeetin. Kaikkiaan 42 potilaalla (93, 3%) oli 2 mutaatiota ja 3 potilaalla (6, 7%) yksi mutaatio havaittiin.

Sun ym. (2006) analysoi polymorfisen TG-dinukleotidin toistoa 5T-muunnoksen vieressä intronissa 8 ja kodonin 470 eksonissa 10 määrittääkseen 5T-muunnoksen haplotyypin transissa. Kirjoittajat arvioivat 12 miehillä vaikuttaa synnynnäinen kahdenvälinen puuttuminen vas deferens ja positiivinen 5T variantti ja totesi, että 10 12 oli 12tg-5T-470v haplotyyppi.

Cai et al. (2019) yksilöitiin 23 julkaistua tutkimusta vas deferensin yksipuolisesta puuttumisesta ja tutkittiin CFTR-varianttien ja munuaisten poikkeavuuksien esiintymistiheyttä näillä potilailla. Niistä 141 potilaasta, joilla oli synnynnäinen vas deferensin (CUAVD) yksipuolinen puuttuminen, 60: llä (42, 6%; yhdistetyn vaikutuksen koko 0, 46) oli vähintään 1 CFTR-variantti, 43: lla (30, 5%; yhdistetyn vaikutuksen koko 0, 27) oli 1 variantti ja 17: llä (12%; yhdistetyn vaikutuksen koko 0, 05) oli 2 varianttia. Yhdistetyn vaikutuksen koko Cuavd oli f508del: llä 0, 04 ja 5T-alleelilla 0, 09. Cuavd: n 5T-riskin kertoimien suhde oli 5, 79 verrattuna normaaleihin verrokkiin ja 2, 82 verrattuna ei-cavd-hedelmättömiin uroksiin. Munuaispoikkeamien ilmaantuvuus oli cuavd: llä 22%. Cuavd-potilaiden munuaispoikkeamien riskin yhdistetty kerroinsuhde oli 4, 85 verrattuna CBAVD-potilaisiin. Cai ym. (2019) totesi, että CFTR-variantit ovat yleisiä CUAVD: ssä ja 5T-alleeliin saattaa liittyä lisääntynyt cuavd-riski. Cuavd-potilailla on suuri munuaispoikkeamien riski kuin CBAVD-potilailla, mutta tämä ei liity CFTR-variantteihin.