tulokset

sarveiskalvon Uuvaskularisaation Patofysiologia

sarveiskalvo on avaskulaarinen terveillä yksilöillä; tietyissä patologisissa olosuhteissa sarveiskalvoon voi kuitenkin kasvaa uusia hiussuonia. Neovaskularisaatiota on kolme kategoriaa vakavuuden perusteella: pinnallinen uuvaskularisaatio, vaskulaarinen pannus ja syvä strooman vaskularisaatio. Sarveiskalvon uuvaskularisaation mekanismeja havainnoidaan huomattavan yksityiskohtaisesti eläinmalleissa. Näistä malleista on oletettu, että sarveiskalvon uuvaskularisaatio alkaa loukkauksen tai vamman seurauksena. Tiedetään, että useat sairaudet ja olosuhteet voivat johtaa sarveiskalvon uuvaskularisaation kehittymiseen. Yleisimpiä esiin nostettuja syitä ovat olleet piilolinssien käyttö, silmäluomen tulehdus, trauma, aiempi leikkaus ja herpes .

kun sarveiskalvo on vaurioitunut, sarveiskalvon ja limbaalin epiteeli yleensä parantaa epiteelin viat. Sarveiskalvon limbus sijaitsee sarveiskalvon liitoskohdassa. Limbaaliepiteelissä on runsaasti kantasoluja, joilla on kyky erottua tavallisesta sarveiskalvon epiteelistä. Kuitenkin, vikoja voi esiintyä, mikä johtaa näiden solujen käynnissä apoptoosi ja korjataan epänormaalisti sidekalvon epiteelin . Ongelma syntyy, koska sidekalvon epiteelissä on runsaasti pikarisoluja ja se on voimakkaasti verisuonittunut. Näin ollen tuloksena oleva fenotyyppi on optisesti huonompi ja johtaa näön heikkenemiseen . Lisäksi prosessi johtaa myös epäsäännölliseen optiseen pintaan, heikentyneeseen vetolujuuteen ja epäpätevään estetoimintaan.

tutkimukset viittaavat siihen, että IL-8 saattaa myös vaikuttaa sarveiskalvon uuvaskularisaation ilmenemiseen . Strieter ym. on osoitettu, että suhde riippuu annoksesta . Suuret 400 ng/ sarveiskalvo-annokset eivät aiheuttaneet neovaskularisaatiota, kun taas 2-40 ng/ sarveiskalvo-annokset johtivat neovaskularisaatioon. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin kiinnostavasti verisuoniston regressio 14 päivän jälkeen, mikä viittasi siihen, että IL-8 angiogeneesiin kohdistui dynaaminen modulaatio, koska se havaittiin normaalissa haavan paranemisessa, mikä viittaa dynaamiseen suhteeseen tulehduksen ja haavan paranemisen välillä.

kuten aiemmin mainittiin, HSK voi johtaa sarveiskalvon uuvaskularisaation kehittymiseen. HSK on luokiteltu immuunivälitteinen sairaus ja koska silmä on immuuni etuoikeutettu, on pidetty kohde kudoksen HSK. Uskotaan, että VEGF: llä on merkittävä rooli sarveiskalvon neovaskularisaation kehityksessä HSK: n seurauksena. On ehdotettu, että HSK: n läsnäolo johtaa VEGF-reseptorin (sVEGFR-1) synteesin estymiseen suuremmalla nopeudella kuin VEGF, mikä johtaa svegfr-1: n ja VEGF: n väliseen epätasapainoon ja siksi VEGF: n vapautuminen kiihtyy siten aiheuttamaan angiogeneesiä . Toinen VEGF: n lähde ovat infektoituneet solut, jotka stimuloivat VEGF: n tuotantoa IL-6-ekspression seurauksena . Samanlainen yhteys on havaittu tartunnan saaneilla soluilla, jotka ilmentävät IL-7: ää, joka myös stimuloi lähellä olevia soluja vapauttamaan VEGF: ää . VEGF: n liiallinen vapautuminen johtaa sarveiskalvon hauraiden verisuonten kehittymiseen.

sarveiskalvon uuvaskularisaatiolla voi olla merkittävä kielteinen vaikutus näkökykyyn. Fysikaalinen läsnäolo alusten estää ja diffracting valo on tärkein vaikutusmekanismi, ja edelleen vaikuttaa laskeuman lipidien ja proteiinien sarveiskalvon stroomal sekä vaurioita rakenteellisen eheyden sarveiskalvon.

oletettu patofysiologia on ekstrapoloitu eläinkokeista, joten jää epävarmuutta siitä, voidaanko kuvatut suhteet siirtää ihmismalliin.

sarveiskalvon Neovaskularisaation tutkiminen kliinisessä tilanteessa

sarveiskalvo voidaan helposti arvioida kliinisessä ympäristössä tutkimusta varten. Rakolampun biomikroskopian avulla voidaan määrittää sarveiskalvon muutokset, myös topografiset. Rakolampun apuvälineet ovat myös erityisen hyödyllisiä määritettäessä sarveiskalvon paksuutta, mikä voi myös antaa näyttöä endoteelisolujen toiminnasta. Diffuusi valaistus voidaan käyttää arvioida sarveiskalvon kannalta brutto muutoksia, kun taas epäsuora ja retrovalaistus voidaan käyttää havaitsemaan vaurioita, kuten neovaskularisaatio. Neovaskularisaatio voi tapahtua hyvin nopeasti, ja se voi olla haastavaa havaita alkuvaiheessa.

sarveiskalvon uuvaskularisaation kehittymisen riskiä voidaan arvioida rutiininomaisissa silmätutkimuksissa. On osoitettu, että ehto on yleisempää tiettyjen väestöryhmien, kuten ne, jotka käyttävät piilolinssejä. Näissä tapauksissa tällaiset potilaat voidaan luokitella korkean riskin potilaiksi ja seuloa lyhyemmin väliajoin. Tämä voi merkittävästi vähentää näönmenetystapauksia, jotka liittyvät sarveiskalvon uuvaskularisaatioon.

tähän mennessä kuvatuissa tekniikoissa neovaskularisaatiota havaitaan vain pitkälle edenneissä tapauksissa, kun tila on jo hyvin kehittynyt. Taudin etenemisen patofysiologian tieteellisesti tutkimiseksi olisi hyödyllistä ottaa kudoksesta näytteitä solujen signalointimolekyylien (kuten VEGF, IL-6 ja IL-7) ilmentymisen tarkkailemiseksi ja kehittää ja seurata testejä tällaisten varhaisten tekijöiden havaitsemiseksi sarveiskalvon uuvaskularisaatiossa.

sarveiskalvon uuvaskularisaation nykyinen hoito

sarveiskalvon uuvaskularisaation hoito on tällä hetkellä ongelmallista. Sarveiskalvon siirto on tällä hetkellä ainoa onnistunut universaali hoito tähän sairauteen. On kuitenkin olemassa erilaisia hoitotoimenpiteitä, joilla on vaikutusta, kuten ajankohtaisia hoitoja, injektioita ja laser/ valohoitoa. Yksi näiden hoitojen terapeuttinen tavoite on aloittaa antiangiogeneesi ja lopettaa neoangiogeneesi alkuvaiheessa, kun taas toinen hoitomuoto pyrkii saavuttamaan angioregression indusoimalla epäkypsien alusten palautumista.

sarveiskalvon siirron

Meta-analyysi 24 000 sarveiskalvosiirteestä osoitti, että siirrettyjen sarveiskalvojen hylkimisreaktio on suurempi potilailla, joilla on uusvascularisaatio. Analyysi arvioi, että” sarveiskalvon uuvaskularisaatio ennen leikkausta on 30% todennäköisempää, että elinsiirto epäonnistuu, ja yli kaksinkertaistaa siirteen hylkimisriskin”, toisin sanoen mitä suurempi uuvaskularisaatio on, sitä suurempi hylkimisriski . Siksi vaskularisoidun sarveiskalvon valmistelu ja hoitaminen ennen elinsiirtoa on toiveikas mahdollinen terapeuttinen kehitys.

sarveiskalvon Uuvaskularisaation hoito – Laser/valohoito

Argon-laserhoito sarveiskalvon uuvaskularisaatioon on argon-lasersäteen käyttö, joka kulkee kirkkaan sarveiskalvon läpi, mutta kun suonia on paljon, hemoglobiini (veressä) absorboi argonenergian, jolloin sarveiskalvon verisuonet hyytyvät, mikä aiheuttaa sarveiskalvon uuvaskularisaation kääntymisen . Tutkimukset ovat osoittaneet sen tehon sarveiskalvon uuvaskularisaation regressiossa . Fotodynaamisessa hoidossa käytetään valoherkistävää yhdistettä, valoa ja happea. Yhdiste imeytyy neovaskulaariseen kudokseen ja aktivoituu laserkäsittelyn avulla, jolloin vapautuu vapaita radikaaleja, mikä tuhoaa ympäröivää neovaskulaarista kudosta ja kääntää sarveiskalvon neovaskularisaation . On osoitettu, että fotodynaaminen hoito on turvallinen ja on korkea teho ihmisillä; kuitenkin, se on erittäin kallis hoitomenetelmä sekä aikaa vievää .

sekä laser-että valohoito vaativat lisätutkimuksia niiden tehon määrittämiseksi muihin hoitostrategioihin verrattuna. Tällä hetkellä laserhoitoon liittyvät turvallisuusnäkökohdat sekä valohoidon kustannukset ja aika ovat olleet tähän innovatiiviseen hoitoon liittyviä kielteisiä seikkoja, mikä on johtanut siihen, että kliinisessä käytännössä käyttöaste on suhteellisen alhainen. Kuitenkin tuore tutkimus Gerten et al. on osoitettu, että bevasitsumabin ja argon-laserhoidon yhdistelmähoito vähentää huomattavasti sarveiskalvon uuvaskularisaatiota, koska argon-laserin aiheuttama koagulaatio sulkee kypsät patologiset verisuonet, kun taas bevasitsumabi estää uuden angiogeneesin. Siksi toiveena on, että nämä hoidot otettaisiin käyttöön liitännäishoitona ja käyttö lisääntyisi.

injektiot

kuten aiemmin on kuvattu, hoitoa voidaan antaa monin tavoin, mukaan lukien steroidien ja anti-VEGF-aineiden antaminen subjunktiivisilla injektioilla, jotka ovat yhtä tehokkaita kuin paikallinen hoito. Petsogulu C ym. teki satunnaistetun kontrollitutkimuksen, jossa tarkasteltiin bevasitsumabin subjunktiivista vaikutusta 30 silmässä 30: llä sarveiskalvon uuvaskularisaatiopotilaalla . 15 silmää satunnaistettiin saamaan 2, 5 mg/ 0.1 ml subjunktiivisia injektioita ja 15 silmää satunnaistettu 0, 9% suolaliuokseen. Lähtötilanteessa kaikille potilaille määrättiin vakiohoitona säilöntäaineetonta deksametasonia 0, 1% tippoina neljä kertaa päivässä.

tekijät osoittivat, että sarveiskalvon neovaskularisaation keskimääräinen pinta-ala pieneni 36% 15 silmässä, jotka saivat bevasitsumabia, verrattuna 90%: n kasvuun silmissä, jotka saivat suolaliuosta. Kun yksi poikkeava aine oli jätetty pois ja vaste oli liioiteltu, plaseboryhmässä, jota hoidettiin paikallisella deksametasonilla 0, 1% 3 kuukauden aikana, sarveiskalvon uuvaskularisaatio väheni vain 3%.

lisäksi tämä hoitomenetelmä mahdollistaa myös geeniterapiastrategioiden sisällyttämisen. Geeniterapiassa siirretään terapeuttisia geenejä sarveiskalvolle eri vektorien kautta. Virusvektoreihin (adenovirukset, retrovirukset tai lentivirukset) liittyy turvallisuusongelmia, mutta ne ovat tehokkaimpia tarttumaan sarveiskalvon epiteelisoluihin 80-100%: n infektioilla, mikä mahdollistaa korkeammat geeninsiirtonopeudet kuin ei-virusvektorit . Turvallisuusnäkökohtiin kuuluu se, että adenovirusten ja retrovirusten kaltaiset viruksen replikaatiopuutteiset vektorit voivat tulla jälleen replikaatiokykyisiksi ja patogeenisiksi. Lisäksi retroviraaliset vektorit liittävät genominsa satunnaisesti isäntäsoluihin ,mikä voi johtaa insertionaaliseen mutageneesiin. VEGF: n kaltaisiin angiogeenisiin tekijöihin vaikuttavia geenihoitoja on tutkittu, esimerkiksi Lai ja kollegat transduced corneal epiteelisolut adenovirusvektorilla, joka sisältää VEGFR-1-geenin jyrsijämallissa ja havaitsivat, että se onnistuneesti esti sarveiskalvon uuvaskularisaatiota . Geeniterapia voi tapahtua myös intrasomaalisten tai subjunktivalisten injektioiden tai elektroporaation ja geenipistoolin kautta . Virusvektoreiden käytöllä on kuitenkin suurin tehokkuus geenien transduktiossa . Lisäksi, kun VEGFR-1: tä sisältävää adenovirusvektoria injektoitiin rotan sarveiskalvon uuvaskularisaatiomalliin, sarveiskalvon uuvaskularisaatio estyi . Samoin, kun adenoon liittyvä virusvektori, joka sisältää ihmisen angiostatiinin geenin (proteiini-angiogeneesin inhibiittori), ruiskutettiin rotan malliin subjunktiivisesti, rotilla todettiin merkittävä väheneminen sarveiskalvon neovaskularisaatiossa . Vaikka geeniterapia on osoittautunut lupaavaksi tehokkuudessa, on vielä teknisiä ja turvallisuuteen liittyviä kysymyksiä, jotka on ratkaistava ensin .

Paikallishoidot

steroidit ja anti-VEGF-aineet ovat tällä hetkellä tärkein sarveiskalvon neovaskularisaation alkuhoito . Ajankohtaisista steroideista, kuten kortisonista, deksametasonista ja prednisolonista, on kaikilla osoitettu olevan antiangiogeneettinen vaikutus ja siten estävät sarveiskalvon uuvaskularisaatiota . On kuitenkin olemassa tutkimuksia, joiden mukaan steroidit eivät estä sarveiskalvon verisuonituksen kehittymistä . Tämä osoitettiin kuitenkin reaktiona sarveiskalvon neovaskularisaatioon kemiallisen vamman jälkeen, ja viimeaikaiset tutkimukset viittaavat positiivisiin tuloksiin muissa skenaarioissa . Klintworth on osoittanut, että steroidien käyttö on tehokkain angiogeneesin tukahduttamisessa, kun sitä käytetään välittömästi sarveiskalvon vamman jälkeen tai ennen sitä, ja jos sitä käytetään myöhemmin, sillä ei ole vaikutusta sarveiskalvon verisuonituksen kehittymiseen . On ajateltu, että steroidit toimivat estämällä solujen kemotaksis ja estämällä proinflammatorisia sytokiineja, kuten interleukiini-1 ja -6 . Ne myös aiheuttavat lymfosyyttien kuoleman ja estävät verisuonten laajentumista, mikä kaikki liittyy niiden antiangiogeneettiseen vaikutukseen . Steroidien (kuten kortisonin) käyttö yhdessä hepariinin ja syklodekstriinien kanssa aiheuttaa suuremman antiangiogeenisen vaikutuksen, mikä johtaa ”angiostaattisten steroidien” kehittymiseen, joiden ajatellaan moduloivan kollageeniaineenvaihduntaa, joka voi täysin hajottaa verisuonten kellarikalvon . Hepariini moduloi antiangiogeenisten ja pro-angiogeenisten tekijöiden ilmentymistä . Steroideilla on kuitenkin huomattava haittavaikutusprofiili negatiivisilla yhdistyksillä, kuten glaukoomalla ja lisääntynyt infektioherkkyys niiden immuunisuppressiivisen vaikutuksen vuoksi.

VEGF: n on rottakoemallissa osoitettu olevan ratkaisevan tärkeä sarveiskalvon tulehduksellisessa uuvaskularisaatiossa . Silmä on sivusto, joka on ”angiogeeninen etuoikeus” eli sillä on tasapaino pro-angiogeeniset ja anti-angiogeeniset tekijät. Pro-angiogeenisiä tekijöitä ovat VEGF, FGF ja PDGF . Näiden angiogeenisten kasvutekijöiden valikoiva kohdistaminen steroideihin on suotavaa niiden sivuvaikutusprofiilin ja valikoivamman vaikutuksen vuoksi. Anti-VEGF-lääkkeet toimivat estämällä VEGF: ää, joka estää uusien verisuonten muodostumista endoteelisolujen proliferaation säätelyn kautta. Bevasitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu kaikkiin VEGF-isoentsyymeihin .

toinen tutkimus on osoittanut, että bevasitsumabilla on välitön sarveiskalvon uuvaskularisaatiota ja tulehdusta estävä vaikutus, mutta vaikutukset ovat hyvin lyhytaikaisia . Lin ja kollegat ovat myös osoittaneet, että varhainen bevasitsumabihoito estää sarveiskalvon uuvaskularisaatiota, mutta myöhäinen hoito ei osoita näitä ominaisuuksia . Tämä osoittaa, että anti-VEGF-hoito ei ole yhtä tehokas henkilöillä, joilla on kypsät verisuonet, koska he eivät luota pro-angiogeenisiin tekijöihin . Anti-VEGF-hoito on tärkeää aktiivisen verisuonten kasvun aikana, jolle on ominaista epäkypsien verisuonten läsnäolo, joka perustuu Pro-angiogeenisiin tekijöihin proliferaation aikaansaamiseksi . Tämä on linjassa Lin havaintojen kanssa, että anti-VEGF-hoito (bevasitsumabi) on tehokas, kun sitä käytetään varhaisessa hoidossa potilailla, joilla on sarveiskalvon uuvaskularisaatio . Anti-VEGF-hoidolla voi olla haittavaikutuksia, kuten haavan paranemisen estoa, sarveiskalvohermon uudistumista ja se voi systeemisesti aiheuttaa verenpainetautia ja sydän-ja verisuonitauteja . Krizova osoitti, että bevasitsumabin käyttö on tehokasta ja erittäin turvallista hoidettaessa aktiivista sarveiskalvon uuvaskularisaatiota joko paikallisesti tai subjunktiivisena injektiona . Ne kuitenkin osoittavat myös, että bevasitsumabilla ei ole samanlaista vaikutusta kypsään sarveiskalvon uuvaskularisaatioon, eikä tämä hoito paranna häiriötä.