Abstrakti
Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos (Lyon, Ranska) totesi äskettäin, että 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinin (Tcdd) osalta (Tcdd) on ihmiselle syöpää aiheuttava aine. Ihmisillä on tehty vain vähän tutkimuksia ja riskinarviointeja, joissa on käytetty kvantitatiivista altistumistietoa. Tekijät suorittivat aiemmin altistus-vasteanalyysit, jotka perustuivat arvioituun ulkoiseen TCDD-altistukseen 3 538 yhdysvaltalaiselle miespuoliselle kemiantyöntekijälle ja löysivät positiivisen suuntauksen kaikille syöville, joiden kumulatiivinen altistuminen kasvaa. Tässä tutkimuksessa käytettiin vuoden 1988 tietoja 170 työntekijästä, joilla oli sekä arvioitu ulkoinen altistus että tunnetut seerumin TCDD-tasot, näiden kahden välisen suhteen päättämiseksi. Tätä johdettua suhdetta käytettiin seerumin TCDD-pitoisuuksien arvioimiseen ajan mittaan kaikilla 3 538 työntekijällä, ja uudet annos-vasteanalyysit tehtiin kumulatiivisella seerumitasolla. Positiivinen suuntaus (p = 0.003) havaittiin arvioidun log-kumulatiivisen TCDD-seerumitason ja syöpäkuolleisuuden välillä. Miehillä ylimääräinen elinikä (75 vuotta) riski kuolla syöpään, kun TCDD: n saanti oli 1,0 pg painokiloa kohti päivässä, mikä oli kaksinkertainen taustasaantiin verrattuna, oli arviolta 0,05–0,9% suurempi kuin tausta-ajan syöpäkuoleman riski 12,4%. Tästä kohortista saadut tiedot ovat yhdenmukaisia toisen Saksassa tehdyn epidemiologisen riskinarvioinnin kanssa ja tukevat Yhdysvaltain ympäristönsuojeluviraston viimeaikaisia päätelmiä.
vuonna 1997 Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos määritteli, että 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiini (TCDD) on ihmiselle syöpää aiheuttava aine (1), ja vuonna 2001 Yhdysvaltain hallituksen Kansallinen toksikologinen ohjelma seurasi perässä (Internetosoite: www.niehs.nih.gov TCDD on eläimille syöpää aiheuttava monisiitti; se ei ole suoraan genotoksinen ja toimii eläimillä ja ihmisillä monissa kudoksissa esiintyvän aryylihiilivetyreseptorin kautta (1). Epidemiologiset todisteet viittaavat kaikkien syöpien yleistyneeseen ylimäärään, ilman mitään huomattavaa ylimäärää tietyissä kohdissa.
vuonna 1999 julkaisimme altistusvasteanalyysin 3 538 miespuolisesta työntekijästä, jotka olivat altistuneet TCDD: n saastuttamille tuotteille (trikloorifenoli tai sen johdannaiset) kahdeksassa yhdysvaltalaisessa kemiantehtaassa (2). Kullekin työntekijälle annettiin altistumispisteet kustakin työpaikasta työaltistusmatriisin perusteella, joka puolestaan perustui 1) arvioituun TCDD-kontaktin tasoon, 2) tuotteen TCDD-kontaminaation asteeseen kussakin laitoksessa ajan mittaan ja 3) työpäivän murto-osaan, jonka aikana työntekijä todennäköisesti oli kosketuksissa TCDD-kontaminoituneisiin tuotteisiin (3). Laitoksessa tuotetun trikloorifenolin (tai sen johdannaisen) määrää ei ole käytetty, koska sillä ei ole suoraan merkitystä altistustasolle, kun nämä kolme tekijää otetaan huomioon. Altistumispisteet olivat olennaisilta osiltaan kaikkien työntekijöiden altistumisen suhteellinen luokittelu, mikä mahdollisti kumulatiivisen altistumispisteen laskemisen ja altistuksen ja vasteen suuntausten analysoinnin. Näissä analyyseissä löysimme merkittävän positiivisen suuntauksen kaikkien syöpien kohdalla, kun altistus on lisääntynyt.
tässä tutkimuksessa käytimme tietoja 170 työntekijästä, joiden seerumin TCDD-tasot ja altistusasteet olivat käytettävissä arvioidaksemme altistusasteiden ja seerumin TCDD-tason välisen suhteen kohorttimme Kaikkien 3 538 työntekijän osalta. Sen jälkeen teimme annosvasteanalyysin kaikista syöpäkuolleisuuksista seerumin kumulatiivisen TCDD-tason mukaan. Lopuksi käytimme arvioitua suhdetta seerumitason ja TCDD: n saannin välillä arvioidaksemme syöpäkuolleisuuden riskiä TCDD: n saannin perusteella pikogrammoina painokiloa kohti päivässä. Tämä on TCDD: lle altistumista koskevissa kansanterveyssuosituksissa perinteisesti käytetty altistumismittari.
materiaalit ja menetelmät
yhdessä niistä kahdeksasta laitoksesta, joissa kohorttimme työskenteli, seerumin TCDD-tasot (lipiditasoitettu) olivat saatavilla 199 työntekijälle vuodesta 1988 lähtien.; jotta taustatietoja voitaisiin ekstrapoloida edellisen altistuksen aikaisille tasoille, rajoitimme nämä työntekijät 170 työntekijään, joiden vuoden 1988 tasot olivat yli 10 ppt, joka otettiin taustatason ylähaarukaksi (voimassa oleva taustatietojen ekstrapolointi, joka perustuu oletukseen jatkuvasta poistumisesta työperäisen altistuksen jälkeen, ei ole mahdollista, kun tasot ovat palanneet taustalle). Käyttämällä 1) TCDD: n arvioitu puoliintumisaika (8.7 vuotta (4)), 2) jokaisen työntekijän tunnettu työhistoria, 3) yksinkertainen farmakokineettinen malli TCDD: n varastointiin ja erittymiseen ja 4) kunkin työntekijän altistumispisteet ajan kuluessa suoritimme regressioanalyysin, jossa arvioitu TCDD-taso viimeisen altistuksen aikana mallinnettiin näiden 170 työntekijän altistumispisteiden funktiona.
tässä y on seerumitaso, λ on ensimmäisen kertaluvun poistumisnopeusvakio (perustuu 8, 7 vuoden puoliintumisaikaan (4)) ja Δt on aika (vuosina) altistumisen päättymisen ja vuoden 1988 välillä. Back-ekstrapoloinnissa oletettu taustataso 6, 1 (mediaanitaso 79: lle altistamattomalle työntekijälle, joilta myös otettiin verta vuonna 1988 (5); vaihteluväli 2, 0–19, 7) vähennettiin ja lisättiin uudelleen, kun back-ekstrapolointi oli valmis.
missä β on estimoitava kerroin (ts.annosnopeus altistusasteyksikköä kohti), i indeksoi eri työt 1: stä n: ään, T0 viittaa ajankohtaan, jona ensimmäinen työ alkoi, ja ti tarkoittaa ajankohtaa, jona ensimmäinen työ päättyi. Keskeiset oletukset ovat, että 1) seerumitasot ovat ulkoisen altistuksen tason funktio, 2) tämä funktio voidaan kohtuudella esittää ensimmäisen kertaluvun kinetiikalla ja 3) ulkoisen altistuksen taso voidaan arvioida altistuspisteillä. Kerroin β estimoitiin lineaarisella regressiolla, jossa käytettiin leikkaamatonta mallia. Valitsimme tämän mallin olettaen, että kumulatiivisen altistuksen nollapisteen pitäisi liittyä siihen, että taustatason ylittäviä seerumitasoja ei ole.
käytimme yksinkertaista yhden osaston, ensimmäisen kertaluvun farmakokineettistä mallia sen yksinkertaisuuden vuoksi ja siksi, että sitä käytetään laajalti kirjallisuudessa, vaikkakin monimutkaisempia farmakokineettisiä malleja on saatettu käyttää (7). Herkkyysanalyysin avulla analysoimme tietoja myös olettamalla, että puoliintumisaika on 7,1 vuotta, mikä on kirjallisuudessa aiemmin esitetty arvio (8).
kun olimme arvioineet seerumitasoihin ja altistumispisteisiin liittyvän kertoimen, käytimme tätä suhdetta arvioidessamme seerumin TCDD-pitoisuuksia ajan mittaan työperäisen altistuksen (miinus taustataso) vuoksi kaikkien kohorttimme 3 538 työntekijän osalta. Käytimme samaa Flesch-Janys et al. farmakokineettinen malli (6). Seuraavaksi yhdistimme nämä aikakohtaiset seerumitasot ajan mittaan, jotta jokaiselle työntekijälle saadaan kumulatiivinen seerumitaso eli ”käyrän alle jäävä alue”, joka johtuu työperäisestä altistumisesta. Tämän jälkeen lisäsimme oletetun taustatason 5 ppt vuodessa (monissa teollisuusmaissa tyypillisesti oletettu taustataso, ja käytimme myös 6.1 ppt: tä joissakin analyyseissä; tulokset vaihtelivat vähän ja oletetun taustatason muutokset olivat pieniä).
TCDD kertyy ja erittyy samanaikaisesti altistuksen aikana, minkä jälkeen seerumipitoisuudet pienenevät, kun TCDD erittyy vähitellen altistuksen jälkeen. Kuvassa 1 esitetään seerumin TCDD-pitoisuuden ja kumulatiivisen seerumitason suhde (käyrän alle jäävä pinta-ala). On esitetty seerumitasot (ppt TCDD) hypoteettisella työntekijällä, joka altistui taustatasolle 1 pg painokiloa kohti vuorokaudessa 20 vuoden ikään asti ja sen jälkeen työntekijälle 20 pg painokiloa kohti vuorokaudessa 30 vuoden ikään asti.
kumulatiiviset ja ikäspesifiset 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinin (TCDD) seerumitasot (ppt) vs. Ikä miespuolisilla kemiantyöntekijöillä, Yhdysvallat. Kumulatiiviset tasot on jaettu 10: llä.
kumulatiiviset ja ikäspesifiset 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinin (TCDD) seerumitasot (ppt) vs. Ikä miespuolisilla kemiantyöntekijöillä, Yhdysvallat. Kumulatiiviset tasot on jaettu 10: llä.
Altistusvasteanalyysit tehtiin kaikelle syöpäkuolleisuudelle (syöpäkuolemia oli 256), ja taustatason arveltiin olevan 5 ppt TCDD. Analyysit tehtiin käyttämällä Cox-regressiota (PHREG-menetelmä SAS: n tilastollisissa ohjelmissa), jossa aikamuuttujana oli ikä (9). Malli koostui altistusmuuttujasta (ajasta riippuvainen) ja syntymäajan kategorisista muuttujista (neljä kategoriaa, kiinteä). Tarkemmat tiedot löytyvät alkuperäisestä julkaisusta (2).
asennamme malleja, joissa on erilaisia altistusmittareita, mukaan lukien kumulatiivinen seerumitaso ja kumulatiivisen seerumitason loki, eri viiveillä ja keskimääräisellä altistuksella. Teimme myös analyysejä käyttäen kumulatiivista seerumitasoa ja kuutiometriä spline-mallia (10) (viisi solmua; 5, 25, 50, 75 ja 95 prosenttia), mikä antaa suhteellisen rajoittamattoman altistus-vastekäyrän. Asennimme myös useita malleja, joissa oli kumulatiivinen altistus ja jotka olettivat joko ei kynnysarvoa tai paloittain lineaarinen malli, tai näiden yhdistelmä. Raja-arvomallissa oletetaan, että pienillä annoksilla on tasainen viiva (ei kasvavaa riskiä annoksen kasvaessa), minkä jälkeen arvioidussa leikkauspisteessä (kynnysarvo) alkoi rajoittamaton lineaarinen annosvaste. Paloittain lineaarinen malli mahdollisti annosvasteen kahdella kappaleella, joista kukin oli lineaarinen. Näiden mallien parhaat leikkauspisteet tai kynnysarvot valittiin karsintaprosessilla.
vaikka analyysimme painopiste oli TCDD: ssä, teimme myös joitakin annos-vasteanalyysejä arvioiduilla toksisuusekvivalenteilla (teqs); TEQs mahdollistaa kaikkien dioksiinien ja furaanien ryhmittelyn niiden toksisuusekvivalenssikertoimen mukaan (1). TCDD: n oletettiin olevan kaikista dioksiineista ja furaaneista myrkyllisin, ja sen toksisuusekvivalenssikerroin oli 1,0. TCDD edustaa noin 10 prosenttia kaikista TEQ-arvoista ympäristötasoilla (11), mikä tarkoittaa, että TCDD: n uskotaan aiheuttavan noin 10 prosenttia kaikkien dioksiinien ja furaanien myrkyllisyydestä. Tiedoissamme oletimme, että työperäinen altistuminen oli kokonaan TCDD: lle, eikä muuta työperäistä altistumista dioksiineille ja furaaneille, perustuen laboratoriotietoihin, jotka osoittivat, että muut dioksiinit ja furaanit eivät poikenneet toisistaan omien työntekijöidemme ja altistumattomien kontrollien välillä (5). Oletimme, että altistus-vasteanalyyseissämme seerumin taustapitoisuudet olivat noin 50 ppt TEQs, 10 kertaa 5 ppt TCDD: n taustataso. Tämän jälkeen suoritimme altistus-vasteanalyysin TEQs: n avulla; tämä vastasi 50 ppt: n taustatason lisäämistä alkuperäiseen analyysiimme 5 ppt: n sijaan.
altistuminen-vasteanalyysit, joissa käytettiin kumulatiivista seerumitasoa, tuottivat regressiokertoimen, joka mahdollisti riskin estimoinnin kumulatiivisen seerumitasoyksikköä kohti (joko TCDD tai TEQs). TCDD: n (tai TEQs: n) päivittäisen saannin riskiarvioiden laatimiseksi käytimme Maailman terveysjärjestön (WHO) hyväksymiä standardioletuksia (11), eli että seerumin pitoisuudet (rasvakorjatut) heijastavat koko kehon rasvan pitoisuutta; että kehon rasva on noin 30 prosenttia kehon painosta; ja että vakaassa tilassa jokainen TCDD: n (tai TEQs: n) saantiyksikkö pikogrammoina painokiloa kohti päivässä johtaa 10 pikogrammayksikköä rasvagrammaa kohti (ekvivalenttina lipidiprt) tai 2 nanogrammayksikköä painokiloa kohti.
eliniän Ylittymisriski 75 ikävuoteen asti laskettiin miehille ja naisille. Kohorttimme koostui vain miehistä, ja suurin osa TCDD: n syöpäkuolleisuustiedoista perustuu vain miehiin. Laskimme naisten eliniän ylittäviä riskejä olettamalla, että miehillä ja naisilla on samat suhteelliset riskit. TCDD: n sukupuolispesifisistä vaikutuksista eläimissä on kuitenkin jonkin verran näyttöä (1), joten riskin ekstrapolointi uroksista naaraisiin kaikkien syöpien osalta voi olla kyseenalaista; epidemiologinen näyttö naaraista on liian niukkaa ohjeeksi. Tutkimuksessa käytettiin kahden parhaiten istuvan mallin tuloksia. Tausta-altistuksen oletettiin tapahtuvan syntymästä lähtien. Sopeuduimme kilpaileviin syihin (12). Ylimääräinen riski arvioitiin kaksinkertaisella taustapitoisuudella, jonka oletimme olevan saanti 0, 5 pg painokiloa kohti päivässä, mikä vakaassa tilassa johtaa noin 5 ppt TCDD: n tasoon veren lipideissä. TEQs: n riskinarviointia varten oletimme, että taustasaanti oli 10 pg/kg päivässä, mikä johti noin 50 ppt: n Teqiin veren lipideissä. Taustalla kaikkien syöpien ja kaikkien syiden kuolleisuus on otettu Yhdysvaltain väestönmuutostiedoista vuosilta 1995-1997 (13).
tulokset
taulukossa 1 on joitakin kuvailevia tilastoja kohortista. Vaikka suurin osa työntekijöistä altistui TCDD: lle vain muutaman vuoden ajan (keskiarvo 2,7), 10 prosenttia altistui yli 8 vuotta. Tämä kohortti altistui voimakkaasti, mistä osoituksena oli heidän korkeat pitoisuutensa seerumissa altistuksen lopussa. Arvioidut seerumitasot koko kohortissa olivat samansuuruiset kuin niiden 170 koehenkilön seerumitasot, joista meillä oli todellista tietoa seerumista. Laitos, jossa nämä 170 koehenkilöä työskentelivät (laitos 1), oli kasvikohtaisen altistuksen jakautumisen (2) keskellä.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD, * United States
| Statistic . | arvo . |
|---|---|
| Ei. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiini; SD, keskihajonta.
arvioidut seerumipitoisuudet perustuivat 3 444 työntekijään, jotka kuuluivat altistusvasteanalyysien riskiryhmiin; 94 työntekijää ei kuulunut altistusvasteanalyysien riskiryhmiin, koska heidän seurantansa päättyi ennen ikää, jolloin ensimmäinen syöpätapaus kuoli. Kaikkien tässä taulukossa annettujen seerumipitoisuuksien taustapitoisuus on 6, 1 ppt TCDD: tä.
seuranta päättyi keskimäärin vuonna 1989, 24 vuotta altistumisen päättymisen jälkeen.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiini; SD, keskihajonta.
arvioidut seerumipitoisuudet perustuivat 3 444 työntekijään, jotka kuuluivat altistusvasteanalyysien riskiryhmiin; 94 työntekijää ei kuulunut altistusvasteanalyysien riskiryhmiin, koska heidän seurantansa päättyi ennen ikää, jolloin ensimmäinen syöpätapaus kuoli. Kaikkien tässä taulukossa annettujen seerumipitoisuuksien taustapitoisuus on 6, 1 ppt TCDD: tä.
seuranta päättyi keskimäärin vuonna 1989, 24 vuotta altistumisen päättymisen jälkeen.
edellisen altistuksen keskiarvo oli 1965.
kuva 2 esittää havaitut ja ennustetut TCDD-pitoisuudet seerumissa perustuen mitattujen seerumipitoisuuksien lineaariseen regressioon arvioiduilla altistuspisteillä. Spearmanin korrelaatiokerroin edellisen altistuksen aikaan havaitun, selästä ekstrapoloidun seerumitason ja ennustetun seerumitason välillä oli 0, 65 näillä 170 työntekijällä (p = 0, 0001). Seerumitasoa ja altistuspisteitä koskevan regressiokertoimen soveltaminen koko kohortissa johti arvioituihin seerumitasoihin kunkin työntekijän osalta ajan mittaan. Koko kohortin osalta Spearmanin korrelaatiokerroin kumulatiivisen altistusasteen ja arvioidun seerumitason välillä altistuksen lopussa oli 0,90.
ennustettu 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinin (TCDD) (ppt) pitoisuus seerumissa urospuolisilla kemiantyöntekijöillä altistumisen päättyessä vs. arvioitu takaisin ekstrapoloitu TCDD-taso, Yhdysvallat.
ennustettu 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinin (TCDD) (ppt) pitoisuus seerumissa urospuolisilla kemiantyöntekijöillä altistumisen päättyessä vs. arvioitu takaisin ekstrapoloitu TCDD-taso, Yhdysvallat.
altistusvasteanalyyseissä, joissa kumulatiivista seerumitasoa käytettiin kaiken syöpäkuolleisuuden ennustajana Cox-regressioanalyyseissä, parhaiten sopiva malli käytti kumulatiivisen seerumitason logia (käyrän alle jäävä pinta-ala) 15 vuoden viiveellä. Tämän mallin kerroin oli 0,097 (keskivirhe 0,032; p = 0,003; malli chi-neliötilasto = 11,3, 4 df). Malli, jossa kumulatiivisen altistuksen logiin on 15 vuoden viive, sopii paremmin kuin vastaava malli, jossa ei ole viivettä (malli chi-square statistic = 7,5, 4 df). Analysoimme tietoja myös olettamalla puoliintumisajan olevan 7,1 vuotta (aiempi arvio kirjallisuudessa (8)). Tuloksena saatu altistus-vastekerroin log-kumulatiiviselle seerumin TCDD-tasolle (15 vuoden viiveellä) ei juurikaan muuttunut (se oli 4 prosenttia pienempi).
kuution spline-malli, joka ei aseta annosvasteelle tiettyä muotoa, ei tarjonnut parempaa istuvuutta kuin malli, jossa kumulatiivisen seerumin log-arvo viipyi 15 vuotta (ero -2 log-likiarvossa, chi-neliötilasto = 0, 9, 3 df; p = 0.83) käytettiin, mikä osoittaa, että kumulatiivisella seerumilla varustettu malli oli kohtuullisen hyvä. Teimme myös kategorisia analyysejä septilittäin kumulatiivisesta seerumitasosta. Tämän analyysin suhdeluvut on esitetty taulukossa 2. Kuvassa 3 esitetään annos-vaste mallissa, jossa käytettiin kumulatiivisen seerumitason logia (15 vuoden viiveellä) sekä kategorista data-analyysiä.
yleisyysaste vs. kumulatiiviset seerumin 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinipitoisuudet miespuolisille kemiantyöntekijöille, Yhdysvallat.
yleisyysaste vs. kumulatiiviset seerumin 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinipitoisuudet miespuolisille kemiantyöntekijöille, Yhdysvallat.
Esiintyvyyssuhteet kumulatiivisen seerumitason septileittäin( 15 vuoden viiveellä) * TCDD: lle altistuneiden miespuolisten kemiantyöntekijöiden kategorisista analyyseistä† Yhdysvallat
| kumulatiivinen seerumitaso (ppt-Vuodet). | nopeussuhde . | 95% luottamusväli . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septilit valittiin kaikkien sellaisten kuolevien, joiden arvot olivat yli 0 (joillakin kuolevilla oli 0-arvot, koska ne olivat jääneet jälkeen) ammatillisten kumulatiivisten seerumitasojen perusteella (15 vuoden viiveellä). Jälkeenjääneet koehenkilöt kuuluivat alimpaan luokkaan. Kaikkien tutkittavien työperäiseen altistukseen lisättiin 6, 1 ppt: n taustataso vuodessa 15 vuotta ennen seurannan päättymistä (15 vuoden viive). Septiläisten syöpäkuolemien määrä oli 64 (sisältää jälkeenjääneet), 29, 22, 30, 31, 32, ja vastaavasti 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiini.
Esiintyvyyssuhteet kumulatiivisen seerumitason septileittäin( 15 vuoden viiveellä) * TCDD: lle altistuneiden miespuolisten kemiantyöntekijöiden kategorisista analyyseistä† Yhdysvallat
| kumulatiivinen seerumitaso (ppt-Vuodet). | nopeussuhde . | 95% luottamusväli . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septilit valittiin kaikkien sellaisten kuolevien, joiden arvot olivat yli 0 (joillakin kuolevilla oli 0-arvot, koska ne olivat jääneet jälkeen) ammatillisten kumulatiivisten seerumitasojen perusteella (15 vuoden viiveellä). Jälkeenjääneet koehenkilöt kuuluivat alimpaan luokkaan. Kaikkien tutkittavien työperäiseen altistukseen lisättiin 6, 1 ppt: n taustataso vuodessa 15 vuotta ennen seurannan päättymistä (15 vuoden viive). Septiläisten syöpäkuolemien määrä oli 64 (sisältää jälkeenjääneet), 29, 22, 30, 31, 32, ja vastaavasti 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiini.
vaikka kumulatiivisen seerumin loki (15 vuoden viiveellä) sopi aineistoon kohtuullisesti, tämä altistusmittari ei sopinut aivan yhtä hyvin kuin kumulatiivisen altistuksen logi (15 vuoden viiveellä), jota käytimme aiemmissa analyyseissä (2). Log-todennäköisyyden paraneminen log-kumulatiivista seerumia käyttäneen mallin ja log-kumulatiivista seerumia käyttäneen mallin välillä oli 3.99. Nykyisen seerumitasoon, oletettavasti merkitykselliseen biologiseen annokseen, perustuvan lähestymistavan odotetaan ennakoivan syöpää paremmin kuin aiemman ulkoisen altistuksen pisteytykseen perustuvan lähestymistapamme. On mahdollista, että ulkoisen altistuksen pistearvon arvioinnissa käyttöön otetut epätarkkuudet johtivat huonompaan istuvuuteen. Molemmat mittarit sopivat kuitenkin hyvin tietoihin, ja sisäisen annoksen käytön etuna on, että sen avulla riskejä voidaan arvioida yksikköinä, joita voidaan käyttää sallitun altistumisen säätelyyn.
altistus-vasteanalyysit tehtiin myös arvioiduille TEQ-arvoille; käytimme kumulatiivisten TEQs: ien logia 15 vuoden viiveellä ja otaksuimme taustavakauden tasoksi 50 ppt. Nämä analyysit johtivat jälleen merkittävään myönteiseen kehitykseen. Istuvuus ei ollut aivan yhtä hyvä kuin mallissa, jossa TCDD: tä käytettiin (altistus-vastekerroin = 0,134; keskivirhe 0,051; p = 0,008; malli chi-neliötilasto = 9,2, 4 df).
paloittain lineaarinen malli, jossa on yksi leikkauspiste 40 000 TCDD ppt-vuoden kohdalla, sopii lähes yhtä hyvin kuin malli, jossa käytettiin kumulatiivisen seerumitason logia (chi-neliötilastot = 12, 5 df ja 11, 3, 4 df). Paloittain lineaarinen malli osoitti kasvavaa kaltevuutta 40 000 seerumin TCDD ppt-vuoteen asti, minkä jälkeen lineaarinen annosvaste oli käytännössä tasainen (kuvastaen annosvasteen häviämistä suurimmilla annoksilla (taulukko 2)). Noin 10 prosentilla kohortista seerumin TCDD-pitoisuudet olivat yli 40 000 ppt-vuotta. Komponentin lisääminen kynnysmalliin ei parantanut viiveetöntä lineaarista mallia (mallin todennäköisyys = 12.4, 6 df).
selvitimme, oliko havaittu positiivinen annosvaste Yhdenmukainen tutkittavien kahdeksan kasvin välillä. Vuorovaikutusmalli, jossa on erilliset vuorovaikutustermit seitsemälle kasville, lisäsi mallin todennäköisyyttä log-kumulatiivista seerumia käyttäneeseen malliin verrattuna niin paljon, että se lähestyy tavanomaista tilastollista merkitsevyyttä (chi-neliötilasto = 13.6, 7 df; p = 0.06), osoittaen jonkin verran, mutta ei äärimmäistä, kasvien välistä heterogeenisuutta. Log-kumulatiiviselle seerumille määritetyt kertoimet (keskivirheet) kahdeksassa kasvissa olivat 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), ja 0,21 (0,07).
mitä tulee annos-vastekäyrän taipumukseen laantua hyvin suurilla annoksilla, minkä havaitsimme sekä kategorisissa että jatkuvissa analyyseissä, olemme aiemmin väittäneet (2), että altistukset on voitu arvioida huonosti niillä työntekijöillä, jotka altistuvat kaikkein suurimmille TCDD-pitoisuuksille. Monilla näistä työntekijöistä oli hyvin lyhyt ja suuri altistus vuodon puhdistamisen aikana. Tämä mittausvirhe voi olla yksi syy siihen, että annos-vastekäyrä poistuu käytöstä hyvin suurilla annoksilla. Muita mahdollisuuksia ovat saturaatiovaikutus, jossa hyvin suurilla altistuksilla ei ole lisääntynyttä vaikutusta lopputulokseen, tai hypoteettisen herkän väestön väheneminen, kun suhteelliset riskit kasvavat, erityisesti sellaisen sairauden (kaikki syövät) osalta, jonka taustatiheys on suuri. Tällainen käyrän poistuminen erittäin suurilla altistuksilla on havaittu muissa altistusvastekäyrissä, jotka koskevat syöpää aiheuttavia aineita, kuten kadmiumia (14), radonia (15), dieseliä (16) ja arseenia (17). (Lubin et al. (18) ovat väittäneet, että mittausvirhe voi selittää tämän ilmiön arseeniaineistossa.)
elinikäinen riski arvioitiin olettamalla, että TCDD: n jatkuva saanti oli 1 pg/kg päivässä, kun tausta oli 0, 5 pg/kg päivässä (tai 10 pg/kg TEQs: n päivässä, kun tausta oli 5 pg/kg TEQs: n päivässä). Tämä saanti johtaisi vakaassa tilassa veren lipiditasoon 10 ppt TCDD (tai 100 ppt TEQs). Japani ja Kanada suosittelevat siedettävää päiväsaantia 10 pg/kg TEQs: ää päivässä, mikä vastaa suunnilleen TCDD: n saantia 1 pg/kg päivässä (1). Maailman terveysjärjestö laski dioksiinien/furaanien päiväsaantisuosituksensa 1-4 TEQ: iin vuonna 1998 (19), mikä vastaa noin 0,1–0,4 pg/kg TCDD: tä päivässä.
elinikäisen liikariskin estimaattien tulokset on esitetty taulukossa 3. Kun käytimme 15 vuoden jälkeen kumulatiivisen seerumitason logiin perustuvaa mallia, elinikäinen liikariski (75 vuoden iästä lähtien) kaikissa syövissä oli 9 per 1000 miehillä ja 8 per 1000 naisilla TCDD-altistuksen ollessa 1.0 pg/kg päivässä, yli syöpäkuoleman riskin 11-12 prosenttia, kun oletettu taustasaanti oli 0.5 pg/kg päivässä. Paloittain lineaarinen malli antoi pienemmän eliniän riskin: 0,5 per 1,000 miehillä ja naisilla. Nämä tulokset havainnollistavat, kuinka herkästi riskiarviot ovat pienen annoksen vaihteluvälillä valittuun malliin nähden.
arviot elinikäisestä (75 ikävuoteen asti) ylimääräisestä riskistä kuolla mihin tahansa syöpään TCDD: lle * tai TEQs: lle * kaksinkertaisella taustatasolla, Yhdysvallat
| altistustaso (PG/painokilo/päivä) seksiä. | malli† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
perustuu Cox-regressioaltistus-vastemalliin, jossa altistus on joko kumulatiivisen seerumitason 1) log (ppt-vuosina TCDD tai TEQs) 15 vuoden viiveellä tai 2) kumulatiivinen seerumitaso ilman viivettä ja malli on paloittain regressio, jossa arvioidaan kaksi erillistä lineaarista rinnettä. Liikariski määritellään taustariskiä suuremmaksi riskiksi. Tausta-altistuksen oletetaan olevan joko 0, 5 pg/kg TCDD: tä päivässä, jolloin seerumin Tcdd: n pitoisuus on vakio 5 ppt, tai 5, 0 PG/kg TEQs: ää päivässä, jolloin seerumin TEQ: n taso on vakio 50 ppt TEQs. TEQ: t ovat toksisuusekvivalenssikertoimiin perustuvia toksisuusekvivalensseja, jotka edustavat kaikkien dioksiinien ja furaanien yhteenlaskettua toksisuutta; TCDD on myrkyllisin dioksiini/furaani ja sen toksisuusekvivalenssikerroin on 1,0. TCDD: n oletetaan edustavan 10 prosenttia kaikista TEQ: ista.
syöpäkuoleman riski 75 ikävuoteen mennessä.
arviot elinikäisestä (75 ikävuoteen asti) ylimääräisestä riskistä kuolla mihin tahansa syöpään TCDD: lle * tai TEQs: lle * kaksinkertaisella taustatasolla, Yhdysvallat
| altistustaso (PG/painokilo/päivä) seksiä. | malli† . | elinikäinen liikariski taustan yläpuolella . | 95% luottamusväli . | taustariski‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
perustuu Cox-regressioaltistus-vastemalliin, jossa altistus on joko kumulatiivisen seerumitason 1) log (ppt-vuosina TCDD tai TEQs) 15 vuoden viiveellä tai 2) kumulatiivinen seerumitaso ilman viivettä ja malli on paloittain regressio, jossa arvioidaan kaksi erillistä lineaarista rinnettä. Liikariski määritellään taustariskiä suuremmaksi riskiksi. Tausta-altistuksen oletetaan olevan joko 0, 5 pg/kg TCDD: tä päivässä, jolloin seerumin Tcdd: n pitoisuus on vakio 5 ppt, tai 5, 0 PG/kg TEQs: ää päivässä, jolloin seerumin TEQ: n taso on vakio 50 ppt TEQs. TEQ: t ovat toksisuusekvivalenssikertoimiin perustuvia toksisuusekvivalensseja, jotka edustavat kaikkien dioksiinien ja furaanien yhteenlaskettua toksisuutta; TCDD on myrkyllisin dioksiini/furaani ja sen toksisuusekvivalenssikerroin on 1,0. TCDD: n oletetaan edustavan 10 prosenttia kaikista TEQ: ista.
syöpäkuoleman riski 75 ikävuoteen mennessä.
taulukossa 3 esitetään myös elinikäinen Ylitysriski altistuksen ollessa 10 pg / kg TEQs: ää päivässä, mikä merkitsee kaksinkertaistumista taustatasoihin verrattuna.
keskustelu
havaitsimme syöpäriskin kasvavan kumulatiivisen TCDD: n määrän seerumissa, mikä vastaa aiempia havaintojamme (2) positiivisesta annos-vastesuhteesta syövän ja kumulatiivisen (ulkoisen) altistuksen välillä. Tämä havainto ei ole yllättävä, kun otetaan huomioon arvioitujen seerumipitoisuuksien ja ulkoisen altistuksen pisteiden välinen korrelaatio. Tuloksen merkitys on siinä, että se mahdollistaa ympäristöaltistuksen riskinarvioinnin kansanterveysviranomaisille hyödyllisissä yksiköissä: TCDD: n saanti päivässä.
kuten aiemmassa tutkimuksessamme (2) väitimme, positiivinen annosvaste ei todennäköisesti johdu muista hypoteettisista työperäisistä altistuksista tai elintapatekijöistä. Muut työperäiset altistukset eivät olleet yhdenmukaisia tutkittujen kahdeksan laitoksen välillä, eikä niiden odotettaisi korreloivan kumulatiiviseen TCDD-altistukseen kaikissa laitoksissa. Dioksiinin lisäksi tässä kohortissa on havaittu vain yksi tunnettu työperäinen karsinogeeni, jota esiintyy yhdessä kasvissa ja joka vaikuttaa yhteen suhteellisen harvinaiseen syöpään (virtsarakon syöpään). Virtsarakon syövän poissulkeminen kaikista syövistä ei muuttanut muiden syöpien positiivista annosvastetta. Merkittäviä eroja tupakoinnissa tai sosioekonomisessa asemassa ei ole odotettavissa sellaisten työntekijöiden välillä, joilla on erilainen kumulatiivinen TCDD-altistustaso. Tupakoimattomien syöpien annosvaste oli sama kuin tupakointiin liittyvien syöpien.
tietojemme mukaan on tehty vain yksi aiempi epidemiologiseen tutkimukseen perustuva riskinarviointi, jonka toteuttivat Becher et al. Saksan kemiantyöntekijöiden kohortissa (20. Tekijät käyttivät kumulatiivisten seerumitasojen arviointimenetelmää, joka oli samanlainen kuin meillä. Kun TCDD: n saanti 1.0 pg/kg päivässä ja 10 vuoden viive oletettiin, niiden kolme parhaiten sopivaa mallia johtivat urosten (70 vuoden iän kautta) ylimääräiseen elinikään liittyvien riskien vaihteluväliin 0.0013-0.0056. Arviomme käyttäen kahta parhaiten istuvaa malliamme 70 vuoden iän (ei 75 vuoden iän, kuten taulukossa 3) kautta on 0,007-0,0004 uroksilla TCDD: n saannille 1,0 pg/kg päivässä, samassa Becher et al: n löytämässä vaihteluvälissä.
elinikäisen riskin estimaattimme ovat malliriippuvaisia, kuten usein tapahtuu arvioitaessa riskejä alhaisilla tasoilla, jolloin annos-vastekäyrän muodolla voi olla suuri vaikutus. Meidän arviomme elinikäisestä riskistä iän mukaan 75 vuotta käyttäen paloittain lineaarista mallia kumulatiivisen annoksen login sijaan on suuruusluokkaa pienempi (0,0005 vs. 0,009). Vaikka molemmat mallit sopivat aineistoon kohtuullisen hyvin, paloittain lineaarinen malli voi olla parempi kuin log-kumulatiivinen annosmalli, koska viimeksi mainitun kaltevuus on suurin pienillä annoksilla. Korkea rinne ennustaa syöpälukujen suurta kasvua pieniannosalueen pieniin annoslisäyksiin, mikä voi olla epärealistista. Molempiin malleihin perustuvat tulokset tukevat elinikäistä ylimääräriskiä, joka on luokkaa 10-3-10-2 ympäristön altistumiselle TCDD: lle (tai TEQs: lle) kaksinkertaisella taustatasolla. Tämä arvio tukee ympäristönsuojeluviraston äskettäin laatimaa dioksiinin riskinarviointiluonnosta, jossa on samanlaiset arviot elinikäisestä ylimääräisestä riskistä, kun ympäristöaltistus on suuri (Internetosoite: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
lähestymistavallamme on useita rajoituksia, jotka toivat epätäsmällisyyttä. Käytimme esimerkiksi TCDD: lle vakioarviota puoliintumisajasta; käytännössä puoliintumisaika todennäköisesti vaihtelee ruumiinpainon mukaan, mistä meillä oli rajallisesti tietoa. Vielä tärkeämpää on se, että yhden kemiantehtaan 170 ihmisen otos oli rajattu altistumispisteen ja seerumitason välisen suhteen arvioimiseksi, eivätkä nämä työntekijät ehkä edustaneet kaikkia tutkimuksessa mukana olleita. Tämän tehtaan työhistoria ei ollut yhtä yksityiskohtainen kuin joissakin muissa tehtaissa, mikä vaikeutti ulkoisen altistuksen pisteiden alkuperäistä kehitystä tässä tehtaassa. Tämä rajoitus puolestaan aiheutti epätarkkuutta arvioitaessa seerumitasojen ja altistuspisteiden välistä suhdetta kyseisessä laitoksessa, mikä puolestaan vaikutti siihen, kuinka tarkasti seerumitasot arvioitiin altistuspisteistä kaikissa muissa laitoksissa. Kumulatiiviset seerumitasot osoittautuivat kuitenkin kohtuullisen hyväksi syövän ennustajaksi ja sopivat aineistoon kohtuullisesti. Lisäksi kumulatiivisten seerumitasojen avulla pystyimme arvioimaan riskin saantiyksikköinä (pikogrammoina kilogrammaa kohti päivässä), joista on hyötyä kansanterveys-ja sääntelyvirastoille, toisin kuin ulkoisesta altistuksesta.
tutkimamme työntekijät altistuivat TCDD: lle voimakkaasti, ja heidän altistustasonsa olivat keskimäärin kolme suuruusluokkaa taustaa suurempia (1 589 ppt viimeisen altistuksen aikana vs. Tausta 5-10 ppt). Keskiarvoa hallitsivat kuitenkin ne työntekijät, jotka olivat altistuksen jakauman ylimmässä 10 prosentissa. Arvioitu mediaanitaso viimeisen altistuksen aikaan oli huomattavasti pienempi, 98 ppt. Suurella osalla koehenkilöistä arvioitu altistustaso oli suhteellisen alhainen. Kohortissamme arvioitujen seerumipitoisuuksien 5., 10. ja 25. prosenttipisteet olivat viimeisen altistuksen aikaan 18, 21 ja 37 ppt. Koska merkittävällä määrällä koehenkilöitä altistustasot olivat vain moninkertaiset taustatietoihin verrattuna, altistusvastetietojemme ekstrapolointia riskin arvioimiseksi taustatasoilla ei ehkä pidetä kohtuuttomana. Yleisen annos-vastekäyrän muotoa ohjasivat kuitenkin edelleen ne työntekijät, joilla oli suurin altistus ja joilla oli korkeampi syöpäprosentti. Tämä dilemma on tyypillinen monissa riskinarvioinneissa.
pääasiassa rotista saadut tulokset eivät anna yhdenmukaista näyttöä siitä, onko TCDD: n karsinogeenisen vasteen kynnysarvo pieni annos (19). Omassa aineistossamme mallit, joissa on raja-arvot (olettaen, ettei riski nouse pienillä annoksilla), eivät sopineet yhtä hyvin kuin mallit ilman niitä.
huomaa, että aineistossamme Tausta-altistuksen kaksinkertaistumisesta johtuva suhteellinen syöpäriski (rate ratio) 75 vuoden elinaikana on hyvin pieni, vaihdellen välillä 1,005-1,07. Tämä pieni suhteellinen riski riittää kuitenkin siihen, että eliniän ylittävä riski on luokkaa 10-2 tai 10-3 kuolla syöpään, koska syöpäkuolleisuuden riski 75 vuoden ikään mennessä on suuri (12 prosenttia).
altistumistuloksemme yhdessä saksalaisen kohortin (20) vastaavien tulosten kanssa tukevat hiljattain tehtyä dioksiinin riskinarviointia. Ihmisillä saatujen tietojen käyttö riskinarvioinnissa, kun kvantitatiiviset arviot altistumisesta ovat saatavilla, tarjoaa etuja eläinkokeisiin verrattuna ihmisille aiheutuvan riskin arvioimisessa välttämällä epävarmuustekijöitä, jotka liittyvät ekstrapolointiin jyrsijöistä ihmisiin (21). Meillä oli onni, että meillä oli kohtuullisen hyvät tiedot ihmisen altistumisen arvioimiseksi, jotka olivat parempia kuin monissa epidemiologisissa tutkimuksissa; pystyimme hyödyntämään TCDD: n pitkää puoliintumisaikaa ihmisillä ja seerumin TCDD-tasojen saatavuutta kohorttimme näytteessä.
Uusintapyynnöt Tri. Kyle Steenland, Robert A. Taft Laboratories, National Institute for Occupational Safety and Health, Centers for Disease Control and Prevention, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (Sähköposti: [email protected]).
tekijät antavat tunnustusta tohtori Sue Nowlinille ja Amy Fengille, jotka antoivat arvokasta ohjelmointiapua. Arvokkaita kommentteja käsikirjoitusluonnoksesta saivat tohtorit Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas ja Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli L, Marlow D, Fingerhut M, et al. Takautuva työaltistuksen matriisi 2,3,7,8-tetraklooridibentso-p-dioksiinialtistuksen arvioimiseksi.
;
:
-39.
Michalek M, Pirkle J, Caudill s, et al. TCDD: n farmakokinetiikka operaatio Ranch Handin veteraaneilla: 10 vuoden seuranta.
;
:
-20.
Piacitelli L, Sweeney M, Fingerhut M, et al. Seerumin 2,3,7,8-substituoitujen PCDD-yhdisteiden pitoisuudet työntekijöillä, jotka altistuvat 2,3,7,8-TCDD-kontaminoituneille kemikaaleille.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurn P, et al. Polyklooratuille dibentso-p-dioksiineille/furaaneille kumuloituneen altistumisen arviointi ja syöpäkuolleisuuden SMR-analyysit annoksen mukaan miehitettynä altistuneessa kohortissa.
;
:
-62.
Tomaseth K, Salvan A. Estimate of occupational exposure to 2,3,7,8-TCDD using the minimal physiologic toxicokinetic model.
;
:
-55.
Pirkle J, Wolfe W, Patterson D, et al. Arviot 2,3,7,8-TCDD: n puoliintumisajasta Vietnamin operaatio Ranch Handin veteraaneissa.
;
:
-71.
SAS Institute, Inc. SAS user ’ s guide: statistics, versio 6.07 ed. Cary, NC: SAS Institute, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. Regressiomallit kliinisissä tutkimuksissa: predikaattoreiden ja vasteen välisten suhteiden määrittäminen.
;
:
-202.
Maailman terveysjärjestö. Dioksiinien terveysriskin arviointi: siedettävän päiväsaannin (TDI) uudelleenarviointi. WHO: n kuuleminen 25.-29. toukokuuta 1998. Geneve, Sveitsi: WHO: n Euroopan Ympäristöterveyskeskus ja kansainvälinen Kemikaaliturvallisuusohjelma, 1988.
Gail M. pienemmän altistumisen hyödyn mittaaminen syöpää aiheuttaville aineille.
;
:
-47.
US Department of Health and Human Services (HHS). Terveys 1999. Washington, DC: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L. Diesel exhaust and lung cancer in the trucking industry: exposure-response analyses and risk assessment.
;
:
-8.
Hertz-Picciotto I, Smith A. Observations on the dose-response curve for arseen exposure and lung cancer.
;
:
-26.
Lubin JH, Pottern LM, Stone BJ, et al. Keuhkosyöpä kuparisulattajien kohortissa: tulokset yli 50 vuoden seurannasta.
;
:
-65.
Sewall C, Lucier G. Receptor-mediated events and the valuation of the EPA dioksin risks.
;
:
-22.
Becher H, Steindorf K, Flesch-Janys D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.