viime vuosina kiinnostus submassiiviseen keuhkoemboliaan (PE) on lisääntynyt suuren satunnaistetun tutkimuksen, useiden meta-analyysien ja katetriin kohdistuvan trombolyysin (CDT) prospektiivisten tutkimusten ansiosta.1-7 ei ole muuta PE-luokkaa, jolla on kliininen vastapaino kuin submassiivinen PE. Lähes kaikki submassiivisuuden piirteet ovat kiistanalaisia, mukaan lukien sen määrittely, vakavuus, hoito ja vaikutus pitkäaikaiseen sairastuvuuteen. Siksi ei ole yllättävää, että yhteiskunnalliset ohjeet eivät tarjoa vahvoja suosituksia antikoagulanttihoidon ulkopuolella submassiivisen PE: n hoidossa.8,9

tässä artikkelissa esitellään submassiiviseen PE: hen liittyvät avainkysymykset ja pohditaan, miltä seuraava submassiivinen PE-koe voisi näyttää.

mikä on submassiivisen PE: n paras määritelmä, ja ovatko kaikki submassiiviset pe: t samoja?

Submassiivinen PE määritellään American Heart Associationin ohjeissa oikean kammion (RV) toimintahäiriöksi ilman hypotensiota. RV toimintahäiriö voidaan tunnistaa dynaaminen (kaikukardiografia) tai staattinen (tietokonetomografia ) kuvantaminen, biomarkkerit RV kanta ja/tai iskemia (aivojen natriureettinen peptidi tai troponiini), ja/tai tiettyjä muutoksia nähdään EKG.8 tämän määritelmän sisällä on kuitenkin useita kliinisiä esityksiä. Vaikka jotkut potilaat näyttävät epämiellyttäviltä, akuutisti dyspneisilta ja hemodynaamisen epävakauden partaalla, toiset näyttävät mukavilta, ylläpitävät normaalia hapen kylläisyyttä huoneilmassa, eikä niillä ole kohonnutta hengitysnopeutta. Tähän mennessä saadut tiedot eivät kuitenkaan ole riittävän rakeisia sen määrittämiseksi, millä submassiivista PE: tä sairastavilla potilailla on suurempi riski lyhytaikaisiin huonoihin hoitotuloksiin.

European Society of Cardiology (ESC)-ohjeissa submassive (intermediate) PE jaetaan suureen riskiin ja pieneen riskiin, ja niissä ehdotetaan hoidon laajentamista korkean riskin luokkaan kuuluville potilaille ja konservatiivista hoitoa matalan riskin luokkaan kuuluville potilaille.10 suuri riski määritellään yksinkertaistettuna keuhkoveritulpan Vaikeusasteikon (PESI) pisteytyksenä ≥ 1, RV: n toimintahäiriön osoituksena CT: ssä tai kaikukardiografiassa ja kohonneena RV: n biomarkkerina (ts.troponiini, BNP). Alhainen riski määritellään yksinkertaistettuna PESI-pisteytyksenä ≥ 1 ja joko (1) ei näyttöä matkailuajoneuvon toimintahäiriöstä tai (2) matkailuajoneuvon toimintahäiriöstä kuvantamisessa ilman kohonnutta biomarkkeria tai (3) kohonneesta biomarkkerista ilman matkailuajoneuvon toimintahäiriötä. Tätä järjestelmää perustellaan äskettäin päättyneen PEITHO-tutkimuksen tuloksilla 5, joka on suurin satunnaistettu tutkimus systeemisestä trombolyysistä ja pelkästä antikoagulaatiosta submassiivisen PE: n hoidossa, johon otettiin vain korkean riskin potilaita, joilla oli keskivaikea (submassiivinen) PE. Pelkällä antikoagulaatiolla hoidetuilla potilailla kuolleisuus oli 5, 6% tai kliininen tila heikkeni, mikä oli ESC: n laatijoiden mielestä riittävän suuri, jotta PE: n keskitasoinen riski voitiin määritellä Peithon mukaanottokriteerien perusteella.

kuinka yleistä on submassiivinen PE, ja mikä on kuolleisuus?

Yhdysvalloissa todetaan vuosittain noin 300 000-600 000 PEs-tautia. Kokonaiskuolleisuuden tarkka arviointi on vaikeaa, koska monilla potilailla on samanaikaisia sairauksia tai he kuolevat ennen sairaalaan esittämistä. Vuosittain kuolleita on kuitenkin 60 000-150 000.

joissakin tutkimuksissa on havaittu,että RV: n toimintahäiriö tai kanta esiintyy jopa 50%: lla potilaista, joilla on akuutti PE, 11, mutta todennäköinen vaihteluväli on 25% – 35%. Jo tämä määrä osoittaa, että merkittävällä osalla potilaista on RV-toimintahäiriö esillepanossa. 1990-luvun lopun rekisteritietojen mukaan submassiivisen PE: n aiheuttama kuolleisuus oli suuri, 10-15 prosenttia.12,13 jokaiseen RV: n toimintahäiriön merkkiaineeseen liittyy kohonnut 30 päivän kuolleisuusriski, joka vaihtelee tutkimuksesta ja tutkitusta merkkiaineesta riippuen kaksin-kahdeksankertaisesta.14-16

sen sijaan kahdessa suurimmassa satunnaistetussa submassiivisella PE: llä tehdyssä tutkimuksessa yhdistetty kuolleisuus antikoagulanttihaarassa oli 3% (19 kuolemaa 637 potilaalla).5, 17 oletetaan, että näissä tutkimuksissa olleita potilaita seurattiin tarkemmin kliinisen tilan heikkenemisen merkkien varalta kuin rekisterissä olleita potilaita, minkä vuoksi heitä elvytettiin nopeammin.

onko kliininen huononeminen tärkeä päätetapahtuma?

kliinistä heikkenemistä, joka on määritelty PEITHO-tutkimuksessa lähinnä siirtymiseksi submassiivisesta massiiviseen PE: hen, on käytetty osana yhdistettyä primaarista päätetapahtumaa yhdessä kuolleisuuden kanssa useissa systeemisillä lyyteillä tehdyissä satunnaistetuissa tutkimuksissa. Vaikka kuolleisuus ei poikennut merkitsevästi systeemistä trombolyysiä saaneiden potilaiden ja pelkkää antikoagulanttihoitoa saaneiden potilaiden välillä, yhdistetty päätetapahtuma kuolema ja kliinisen tilan huononeminen saavutettiin merkitsevästi useammin pelkästään antikoagulanttihoitoa saaneissa ryhmissä. Tämä viittaa siihen, että varhainen trombolyysi vähentää kliinisen tilan heikkenemistä myöhemmin sairaalakurssilla. Systeemiset meta-analyysit ovat vahvistaneet, että systeeminen trombolyysi vähentää kliinisen tilan heikkenemistä.

jotkut lääkärit väittävät, että lievä mutta merkittävä kliinisen tilan huononemisen lisääntyminen (5% antikoagulaatiohoidossa ja trombolyysi 1, 6%: ssa)5 ei ole riittävän pakottava syy systeemisten trombolyyttien hoitoon ottaen huomioon suuren vuotoriskin (PEITHOSSA 6% extracranialisella ja 2% kallonsisäisellä). Nämä lääkärit väittävät, että hyödyt ylittävät riskit vain, jos potilas heikkenee. Toiset väittävät, että verenvuotoriski potilailla, joilla ei ole riskitekijöitä, on pieni ja että kliininen tila on epävakaa ja epävarma hallita ja siksi kannattaa välttää.

mikä on paras vaihtoehto, kun harkitaan hoidon lisäämistä antikoagulanttihoidon ulkopuolelle?

suurin osa tiedoista on kerätty systeemisestä trombolyysistä, jota on tutkittu yli 3 vuosikymmenen ajan. Kuluneen vuoden aikana on julkaistu kolme meta-analyysiä sekä PEITHO-tutkimus, joka oli suurin tähän mennessä tehty systeemistä lystiikkaa arvioiva satunnaistettu tutkimus. Vaikka PEITHO ei löytänyt mitään kuolleisuushyötyä systeemisesti annetun tenekteplaasin käytöstä submassiiviseen PE: hen, Chatterjee et al: n meta-analyysi löysi pienen mutta tilastollisesti merkitsevän kuolleisuuden vähenemisen submassiivista PE: tä sairastavilla potilailla, joita hoidettiin systeemisellä trombolyysillä (mikä tahansa lääke).1 on myös selvää, että merkittävä verenvuoto ja kallonsisäinen verenvuoto lisääntyvät merkitsevästi potilailla, jotka saavat systeemistä trombolyysiä. Näyttää siltä, että tämä riski on erityisen suuri iäkkäillä potilailla.

kirurginen embolektomia oli tarkoitettu vain potilaille, joilla oli massiivinen KEUHKOEMBOLIO ja joiden systeeminen trombolyysi epäonnistui ja jotka etenivät kardiogeeniseen sokkiin tai olivat siinä. Kuolleisuus oli siksi erittäin korkea, ja menettely kaatui suosioon. Viime vuosikymmenellä sitä on kuitenkin elvytetty erikoiskeskuksissa parantuneen potilasvalinnan vuoksi. Suurimmassa 46 potilaan sarjassa, jossa oli huomattava määrä submassiivista PE: tä sairastavia potilaita, elossaololuku oli korkea (94%) 30 päivän kohdalla.

CDT annostelee trombolyyttistä lääkettä suoraan hyytymään, jolloin saavutetaan tehokas trombolyysi kokonaisannoksella, joka on pienempi. Kolmessa prospektiivisessa tutkimuksessa analysoitiin CDT: n lyhyen aikavälin turvallisuutta ja tehoa submassiivisen PE: n asettamisessa ja vahvistettiin, että CDT lysää trombin tehokkaasti ja palauttaa RV: n toiminnan nopeasti.2, 3, 7 ULTIMA-tutkimuksessa satunnaistettiin 59 potilasta saamaan joko ultraääni-avusteista CDT-hoitoa hepariinilla tai pelkällä hepariinilla. CDT normalisoi RV / vasemman kammion (LV) suhteen tehokkaammin 24 tunnin kuluttua annostelusta kuin hepariini yksinään. Kummassakaan käsivarressa ei havaittu merkittävää verenvuotoa.2 SEATTLE II: een otettiin yksihaaraiseen, ultraääniavusteiseen CDT-tutkimukseen 150 potilasta, joilla oli joko submassiivinen tai massiivinen PE. 48 tunnin kohdalla RV/LV-suhde ja keuhkovaltimopaine laskivat merkittävästi. Keskivaikea verenvuoto kirjattiin 16 potilaalla, ja vakava verenvuoto kirjattiin yhdellä potilaalla; kaikki nämä vuodot vaativat verensiirron.7 PERFECT prospective global registry otti > 100 potilasta, joilla oli massiivinen ja submassiivinen PE, ja > 80% ”kliininen menestys” ilman suuria verenvuotoja ja merkittävä keuhkovaltimopaineen aleneminen.3 yhdessäkään näistä tutkimuksista ei esiintynyt kallonsisäistä verenvuotoa. Kaikista kolmesta tutkimuksesta puuttui perusteellinen analyysi pitkän aikavälin kliinisistä tuloksista. Kaiken kaikkiaan he osoittivat CDT: n lyhyen aikavälin tehon pitkän aikavälin tehokkuuden sijaan.

siksi submassiiviseen PE: hen on vaikea löytää parasta hoitoa antikoagulaatiota pidemmälle. Systeemisestä trombolyysistä on toki saatu eniten tietoa, ja meta-analyysit osoittavat lievää kuolleisuushyötyä. Se on ylivoimaisesti kätevin ja nopein menetelmä—ja potilaalle, joka etenee kohti massiivista fysiologiaa ilman välitöntä pääsyä leikkaussaliin tai suonensisäiseen sviittiin, se voi olla paras vaihtoehto, varsinkin jos verenvuotoriski on alhainen. Verenvuotoriski on kuitenkin todellinen etenkin iäkkäillä potilailla. CDT voi olla teoriassa turvallisempi, mutta tähänastisista tutkimuksista ei ole riittävästi voimaa tehdä tätä johtopäätöstä lopullisesti. Vaikka embolektomia on tehokas ja tärkeä väline, kun sitä käytetään sopivilla potilailla, sairastavuus on edelleen huomattava, ja rajallinen määrä keskuksia on halukas suorittamaan leikkauksen submassiivisen liikunnan vuoksi. Joissakin keskuksissa on syntynyt monitieteisiä tiimejä (joita kutsutaan joskus PE-vastejoukkueiksi tai Pertseiksi), joiden tarkoituksena on määrittää tietylle potilaalle sopivin hoito konsensuksen ja algoritmien avulla.19

pitäisikö alaonttolaskimon alaonttolaskimon (IVC) suotimia laittaa submassiivista PE: tä sairastaville potilaille?

kliininen vastapaino ulottuu IVC-suodattimien käyttöön submassiivisessa PE: ssä. Yhtäältä RV: n toimintahäiriö merkitsee sitä, että jatkuvasta tromboemboliasta johtuva keuhkoverisuoniresistenssin lisääntyminen olisi erittäin haitallista erityisesti potilailla, joilla on huono kardiopulmonaalinen reservi. Satunnaistetuista tutkimuksista saadut tiedot näyttävät kuitenkin kumoavan ajatuksen siitä, että IVC-suodattimet olisi asetettava rutiininomaisesti submassiivista PE: tä sairastaville potilaille. Äskettäin julkaistussa PREPIC2-tutkimuksessa, 20, jossa satunnaistettiin 399 potilasta, joilla oli oireinen PE ja ”korkean riskin” piirteitä, saamaan joko antikoagulanttihoitoa ja laskimonsisäistä suodatinta tai pelkän antikoagulaation yhdistelmää, ei havaittu kuolleisuuden tai uusiutuvan PE: n vähenemistä liitännäissuodatinryhmässä verrattuna pelkän antikoagulanttihoidon ryhmään; 66%: lla potilaista kummassakin ryhmässä oli submassiivinen PEs. PEITHO-tutkimuksessa oli hyvin vähän IVC-suodattimen sijoittumista kummassakin hoitoryhmässä, mutta toistuvien laskimotromboembolioiden esiintyvyys oli kuitenkin pieni tutkimusjakson aikana (30 päivää). Siksi välitön antikoagulaatio yksinään näyttää olevan erittäin tehokas estämään toistuvia PE: tä. Lisäksi on otettava huomioon jatkuvan IVC-suodatuksen hyvin dokumentoidut pitkän aikavälin riskit.

pitäisikö submassiivista PE: tä sairastavien potilaiden pitkän aikavälin hoitotuloksiin kiinnittää huomiota?

Tämä kysymys lienee PE-hoidon kiehtovin puoli. Lääketieteellinen yhteisö on pitänyt PE: tä akuuttina sairautena, joten potilaan ohjaaminen epävarmojen ensimmäisten päivien ja viikkojen läpi on ollut ensisijainen terapeuttinen painopiste. Viimeisten 10 vuoden aikana on kuitenkin tullut esiin tietoja, jotka viittaavat siihen, että elämänlaatu ja liikunnan sietokyky voivat heikentyä potilailla, joilla oli aiemmin ollut PE. Jotkut lääkärit ovat kutsuneet tätä ilmiötä”post-PE-oireyhtymäksi”, 21 analogiseksi syvän laskimotromboosin jälkeiselle posttromboottiselle oireyhtymälle (PTS). Kuten PTS, post-PE-oireyhtymällä on kirjo kliinisiä ilmenemismuotoja, joista vakavin on krooninen tromboembolinen keuhkoverenpainetauti (ilmaantuvuus 4%).22 Post-PE-oireyhtymän esiintyvyys, joka arvioidaan kaikukardiografialla, elämänlaatukyselyillä ja/tai liikuntakokeilla, voi olla > 20%, vaikka lisätutkimukset ovat hyödyllisiä näiden tapausten vakavuuden luonnehtimisessa.23-27

akuutin submassiivisen PE: n mahdollisuutta alentaa elämänlaatua ja liikunnan sietokykyä pitkällä aikavälillä ei voida sivuuttaa. Potilaita on säännöllisesti seurattava ja arvioitava rasituksessa ilmenevän hengenahdistuksen kehittymisen varalta, jolloin on matala kynnys määrätä diagnostisia tutkimuksia, kuten kaikukardiografia, ventilaatio/perfuusio skintigrafia tai Harjoitustestit, ja lähettää ne asianmukaiselle erikoislääkärille.

mitkä kliinisen tutkimuksen ominaisuudet käsittelevät submassiivista PE: tä ympäröivää vastapainoa?

satunnaistetut kontrolloidut kokeet (Randomized controlled trials, Rcts) ovat kultakanta, jolla osoitetaan yhden strategian hyöty toiseen verrattuna. RCTs: n suurin haittapuoli on yleistettävyys, koska ilmoittautuminen on vaikeaa ja osallistumis-ja poissulkukriteerit ovat rajoittavia. Niinpä on tehty monia PE: tä koskevia havainnollisia tutkimuksia, jotka ovat vaikuttaneet merkittävästi kirjallisuuteen. On kuitenkin tunnustettava, että konsensusta ei saavuteta, elleivät RCTs-järjestelmistä saadut tiedot selvennä, miten submassiivista PE: tä olisi käsiteltävä.

pitäisikö yhteen tutkimukseen sisältyä leikkaus, systeeminen lyysi ja CDT? Käytännössä tällaisen tutkimuksen käynnistäminen olisi erittäin vaikeaa. Systeemisestä trombolyysistä on kerätty merkittävä määrä tietoa, joskin lyticin annoksen pienentämisestä saattaa edelleen olla joitakin tiedoissa olevia puutteita. Kirurginen embolektomia submassive PE ei ole yleistä tarpeeksi, jotta monikeskustutkimus tällä hetkellä. CDT, toisaalta, on saamassa merkittävää veto kaikkialla Yhdysvalloissa, ja aika on kypsymässä tiukka RCT tutkii turvallisuutta ja tehokkuutta CDT submassive PE.

useat ryhmät ovat osoittaneet, että submassiivisen PE: n systeemistä trombolyysiä tutkiva RCT-tutkimus on mahdollinen, koska sen anto on helppoa. Potilaiden ilmoittautuminen tutkimukseen, jossa arvioidaan kirurgista tai interventionaalista vs. lääketieteellistä hoitoa, olisi paljon haastavampaa. Tämä seikka on otettava huomioon, koska > 1700 potilasta jouduttiin analysoimaan, jotta voitiin osoittaa lievä kuolleisuushyöty chatterjeen ym.tekemässä meta-analyysissä. Olisi epäkäytännöllistä, jos monet potilaat otettaisiin RCT-tutkimukseen, jossa arvioitaisiin CDT: tä ja antikoagulanttihoitoa ja pelkkiä antikoagulantteja.

peithossa käytettyä yhdistettyä päätetapahtumaa, kuolemaa tai kliinistä huononemista, voitaisiin käyttää ensisijaisena tuloksena, mutta olisi erittäin haastavaa kirjata niiden potilaiden määrä, joita tarvitaan osoittamaan merkittävä kliininen ero tutkimuksessa, jossa arvioidaan interventionaalista hoitoa verrattuna lääketieteelliseen hoitoon.

mikä on siis ihanteellinen päätetapahtuma? Potilaiden kannalta tärkeät pitkän aikavälin tulokset on otettava huomioon. Ensisijainen päätetapahtuma voi olla elämänlaadun tai liikunnan sietokyky, toissijaisina päätetapahtumina arvioidaan lyhytaikaista sairastuvuutta, turvallisuutta ja toistuvaa laskimotromboemboliaa.

Yhteenveto

Tämä on jännittävää aikaa submassiivista PE: tä hoitaville hoitajille, ja on monia tilaisuuksia selventää, miten näitä potilaita tulisi arvioida, hoitaa ja seurata. Jos näihin mahdollisuuksiin tartutaan, saattaa yhteiskunnallisten suuntaviivojen tenori ja kieli muuttua toden teolla ensi vuosikymmenellä. n

Akhilesh K. Sista, MD, on Weill Cornell Medical Collegen Toimenpideradiologian osastolla ja tromboosin ja syvän Laskimoterveyden ohjelman johtaja New Yorkissa. Hän on ilmoittanut, ettei hänellä ole tähän kirjoitukseen liittyviä taloudellisia intressejä. Tri Sista voidaan tavoittaa osoitteesta [email protected].

1. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Trombolyysi keuhkoemboliaa varten ja kokonaiskuolleisuuden, suurten verenvuotojen ja kallonsisäisen verenvuodon riski: meta-analyysi. JAMA. 2014;311:2414-2421.

2. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, et al. Satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus ultraääni-avusteisen katetrin ohjaamasta trombolyysistä akuuttiin keskitason riskin keuhkoemboliaan. Verenkierto. 2014;129:479-486.

3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS ym. Fragmentaatio, embolektomia ja katetrin trombolyysi (täydellinen): alustavat tulokset prospektiivisesta monikeskusrekisteristä . Rinta.

4. Marti C, John G, Konstantinides s, et al. Systeeminen trombolyyttinen therapy for acute keuhkoembolia: a systematic review and meta-analysis. EUR Heart J. 2015;36: 605-614.

5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolyysi potilailla, joilla on keskitason keuhkoembolia. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.

6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, et al. Trombolyyttisen hoidon tehon vaikutus akuuttia submassiivista keuhkoemboliaa sairastavien potilaiden kuolleisuuteen: meta-analyysi. J Thromb Hemost. 2014;12:1086-1095.

7. Piazza G ET, Sterling KM et al. Prospektiivinen, yksihaarainen, monikeskustutkimus ekosonic endovaskulaarisesta järjestelmästä activase for acute keuhkoembolia (SEATTLE II). Esitetty: 63rd Annual American College of Cardiology Scientific Meeting; Maaliskuu 28-31, 2014; Washington, DC.

8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Massiivisen ja submassiivisen keuhkoembolian, iliofemoraalisen syvän laskimotromboosin ja kroonisen tromboembolisen keuhkoverenpainetaudin hallinta: American Heart Associationin tieteellinen lausunto. Verenkierto. 2011;123:1788-1830.

9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antitromboottinen therapy for VTE disease: antitromboottinen Therapy and Prevention of Thromboos, 9.ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Rinta. 2012; 141 (2 suppl):e419S-e494S.

10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Task Force for the Diagnosis and Management of Acute keuhkoembolia of the European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute keuhkoembolia. EUR Heart J. 2014;35: 3033-3069, 3069a-3069k.

11. Kearon C. Natural history of laskimotromboembolism. Verenkierto. 2003; 107(23 täydennys 1):I22-I30.

12. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski m, et al. Trombolyyttisen hoidon ja hemodynaamisesti stabiilien, vakavaa keuhkoemboliaa sairastavien potilaiden ennusteen välinen yhteys: tulokset monikeskusrekisteristä. Verenkierto. 1997;96:882-888.

13. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute keuhkoembolia: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary embolia Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.

14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute keuhkoembolia: a meta-analysis. Verenkierto. 2007;116:427-433.

15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. The prognostic value of markers of right ventrikular dysfunction in keuhkoembolia: a meta-analysis. Crit Care. 2011; 15: R103.

16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Brain-type natriuretic peptide levels in the prediction of adverse outcome in patients with keuhkoembolia: a systematic review and meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:425-430.

17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Hepariinia ja alteplaasia verrattuna pelkkään hepariiniin potilailla, joilla oli submassiivinen keuhkoembolia. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.

18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. Moderni kirurginen hoito massiivisen keuhkoembolian: johtaa 47 peräkkäistä potilasta nopean diagnoosin ja aggressiivisen kirurgisen lähestymistavan jälkeen. J Thorac Cardiovas Surg. 2005; 129: 1018-1023.

19. Sista A, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi A. Keuhkoveritulppalyysin rakentaminen. Endovasc Tänään. 2013;12:61-64.

20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus antikoagulant vs antikoagulant alone on risk of reperent keuhkoembolia: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313:1627-1635.

21. Klok FA, van der Hulle T, den Exter PL, et al. The post-PE syndrome: a new concept for chronic complications of keuhkoembolia. Blood Rev. 2014;28: 221-226.

22. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Kroonisen tromboembolisen keuhkoveritulpan jälkeinen hypertensio. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.

23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et al. Submassiivisen keuhkoembolian hoito tenekteplaasilla tai lumelääkkeellä: kardiopulmonaaliset tulokset 3 kuukauden kohdalla: kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu satunnaistettu monikeskustutkimus. J Thromb Hemost. 2014;12:459-468.

24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospektiivinen oikean kammion toiminnan ja toimintakyvyn arviointi 6 kuukautta akuutin submassiivisen keuhkoembolian jälkeen: arvioidun keuhkovaltimopaineen jatkuvan tai sitä seuraavan kohoamisen frekvenssi. Rinta. 2009;136:1202-1210.

25. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Kohtalainen keuhkoembolia, jota hoidettiin trombolyysillä (”MOPETT” – tutkimuksesta). Am J Cardiol. 2013;111:273-277.

26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Ekokardiografiset ja toiminnalliset kardiopulmonaaliset ongelmat 6 kuukautta ensikertalaisen keuhkoembolian jälkeen aiemmin terveillä potilailla. EUR Heart J. 2007; 28: 2517-2524.

27. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, et al. Elämänlaatu pitkäaikaispotilailla, joilla on akuutti keuhkoembolia. Rinta. 2010;138:1432-1440.