kuva: ”Efedriinimolekyylin pallo-ja tikkumalli, sympatomimeettinen lääke. Tässä kuvassa on (1S,2R)-isomeeri. Perustuu Efedriiniasetaatin kiderakenteeseen, joka määritetään röntgendiffraktiolla. Musta: Hiili C, Valkoinen: Vety H, Punainen: Happi O, Sininen: Typpi N”, tekijä Autor / Fotograf, MD. CC0 1.0

sympatomimeettien määritelmä

sympatomimeetit ovat lääkkeitä, jotka jäljittelevät sympaattisen autonomisen hermoston stimulaattoreiden, erityisesti adrenoreseptorien eli α -, β-tai dopamiinireseptorien toimintaa. Niitä kutsutaan myös adrenergisiksi agonisteiksi.

sympatomimeettien luokittelu

sympatomimeetit voidaan jakaa sen perusteella, minkä tyyppisiin reseptoreihin niillä on suurempi affiniteetti eli niiden vaikutuspiiriin.

esimerkiksi epinefriini on sekä α-että β-agonisti, kun taas fenyyliefriini on pääasiassa α1-agonisti. Dopamiini on tietenkin vahva dopamiinireseptorin agonisti, mutta se voi myös aktivoida α-ja β-reseptoreita tietyillä annoksilla. Sympatomimeettinen lääke voi siis olla selektiivinen agonisti; mikään sympatomimeetti ei kuitenkaan ole 100-prosenttisesti selektiivinen tai spesifinen.

sympatomimeetit voidaan luokitella vaikutusmekanisminsa perusteella myös suoraan, epäsuoraan ja sekavaikutteisiin lääkkeisiin.

Suoravaikutteiset lääkkeet ovat sellaisia, jotka vaikuttavat suoraan reseptoreihin ja aktivoivat ne tuottamaan haluttuja farmakologisia vaikutuksia, esimerkiksi dobutamiini, joka vaikuttaa selektiivisesti β1-reseptoreihin.

Epäsuoravaikutteiset lääkkeet ovat niitä, jotka vaikuttavat epäsuorasti endogeenisen välittäjäaineen pitoisuuden lisäämiseen aiheuttamalla sen vapautumista (esim.amfetamiinijohdokset) tai estämällä sen takaisinottoa (esim. trisykliset masennuslääkkeet).

Sekavaikutteiset lääkkeet käyttävät molempia mekanismeja, esimerkiksi efedriiniä, joka α-ja β-reseptoreihin vaikuttamisen lisäksi vapauttaa noradrenaliinia.

muista aina, että epinefriini, noradrenaliini ja dopamiini ovat endogeenisiä katekoliamiineja. Huomaa, että adrenaliini on toinen nimi epinefriinille, ja vastaavasti noradrenaliini on toinen nimi norepinefriinille.

epinefriinin ja noradrenaliinin ero

epinefriini on lisämunuaisen ytimestä vapautuva hormoni, kun taas norepinefriini on postganglionisissa neuroneissa vapautuva välittäjäaine. Epinefriinin ja norepinefriinin rakenteessa on myös ero; norepinefriiniltä puuttuu amiiniryhmän metyylisubstituutio.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. Noradrenaliini ei myöskään vaikuta merkittävästi metabolisiin vaikutuksiin, kuten kohonneeseen verensokeriin ja maitohappopitoisuuksiin, kuten adrenaliinin kanssa.

sympatomimeettien farmakokinetiikka

katekoliamiinit (epinefriini, norepinefriini ja dopamiinin endogeeniset adrenoseptoriagonistit ja muut vastaavat lääkkeet):

• lyhyt vaikutusaika, koska 1 tai molemmat seuraavista:
  • nopeasti metaboloituvat katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) ja monoamiinioksidaasi (MAO)
  • helposti kulkeutuvat hermopäätteisiin (poikkeuksena isoproterenoli)
• inaktiivinen oraalisesti (midodriini on oraalisesti aktiivinen α1-agonisti)
• Alhainen keskushermoston (CNS) tunkeutuminen, mutta voi tunkeutua keskushermostoon suuremmilla annoksilla (’adrenaliiniryöppy’).

sympatomimeettien vaikutusmekanismi

kuten aiemmin on mainittu, sympatomimeetit vaikuttavat stimuloimalla α -, β-ja/tai dopamiinireseptoreita ja / tai aiheuttaen välittäjäaineiden vapautumista tai estäen niiden takaisinottoa.

lyhyt katsaus adrenergisten neuronien neurotransmissioon

noradrenaliini syntetisoidaan tyrosiinista ja varastoidaan hermosolun päässä oleviin rakkuloihin. Aktiopotentiaalista tuleva kalsiumtulva saa vesikkelit fuusioitumaan synapsikalvoon ja vapauttamaan noradrenaliinia synaptisessa tilassa. Sen jälkeen se sitoutuu efektorisolujen adrenoreseptoriin ja tuottaa vaikutuksia eri mekanismeilla. Ylimääräinen noradrenaliini, joka ei sitoudu postsynaptiseen reseptoriin, sitoutuu alfa2 (α2) presynaptisiin reseptoreihin vähentääkseen omaa vapautumistaan. Sitten se joko diffundoituu, metaboloituu COMT: n vaikutuksesta tai presynaptinen neuroni ottaa sen takaisin ylös.

kuva: sympatomimeetit. Yleiskatsaus toimintaan. Lehtori

Suoravaikutteiset sympatomimeetit

α-reseptoristimulaatio: alfa1 (α1)-agonistit toimivat fosfolipaasi C-entsyymin g-Proteiini-aktivaatiolla, mikä johtaa lopulta kalsiumin vapautumiseen, mikä lisää solunsisäistä kalsiumpitoisuutta. α2-agonistit toimivat estämällä adenylyylisyklaasia, entsyymiä, joka katalysoi adenosiinitrifosfaatin (ATP) muuntumista sykliseksi adenosiinimonofosfaatiksi (cAMP). Tämä johtaa solunsisäisten cAMP-pitoisuuksien vähenemiseen.

Alfareseptorit jaetaan edelleen A1A: han, a1B: hen, a1C: hen ja a1D: hen sekä A2A: han, a2B: hen ja A2C: hen. Tämä eriyttäminen on tärkeää, koska valikoivampien uudempien lääkkeiden etsintä jatkuu, ja selektiivisyys alatyypin tasolla auttaa rajaamaan lääkkeen vaikutuksia.

β-reseptoristimulaatio: β – agonistit-selektiiviset alatyypille (β1, β2 ja β3) tai epäselektiiviset – stimuloivat adenylyylisyklaasia, mikä aiheuttaa kohonneita solunsisäisiä cAMP-pitoisuuksia.

Dopamine-receptor stimulation: Dopamiinireseptoriagonistit voivat vaikuttaa D1-tai D2-reseptoreihin. D1-reseptorit aktivoivat adenylyylisyklaasia ja lisäävät solunsisäistä cAMP: tä lähinnä neuroneissa ja verisuonten sileässä lihaksessa. D2-reseptorit vähentävät solunsisäistä cAMP: tä ja niitä on aivoissa sekä esisynaptisina reseptoreina.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.g., amfetamiinijohdannaiset ja efedriini) tai sen takaisinoton estämiseen (esim.kokaiini ja trisykliset masennuslääkkeet).

Sekavaikutteiset sympatomimeetit

Sekavaikutteiset lääkkeet käyttävät molempia mekanismeja, esimerkiksi efedriiniä, joka α-Ja β-reseptoreihin vaikuttamisen lisäksi myös vapauttaa noradrenaliinia.

efedriiniä käytetään nenän tukkoisuuden hoitoon.

vaikutukset eri elinjärjestelmiin ja sympatomimeettien kliiniseen käyttöön

sympatomimeetit (α-Ja β-agonistit) vaikuttavat vaihtelevasti eri elinjärjestelmiin. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

sympatomimeettien kardiovaskulaariset vaikutukset

α-Ja β-agonisteilla on merkittäviä vaikutuksia verisuonistoon. Nämä vaikutukset ovat välttämättömiä α-Ja β-agonistien/sympatomimeettien kardiovaskulaarisen farmakologian ymmärtämiseksi ja oppimiseksi.

on mielenkiintoista mainita klonidiinin vaikutusmekanismi. Muut α-agonistit nostavat verenpainetta; klonidiinia käytetään kuitenkin verenpainetaudin hoidossa (se laskee verenpainetta). Klonidiini vaikuttaa α adrenoseptoreihin aivojen ytimessä. Se on keskushermostoon vaikuttava α2-agonisti. Se laskee verenpainetta vähentämällä ääreisverisuonten vastusta, mikä alentaa verenpainetta ja vähentää katekoliamiinitasojen vapautumista veressä. Se myös vähentää sykettä ja sydämen tuotosta, vaikka vähentynyt veren tuotto johtaa lopulta refleksitakykardiaan.

sympatomimeettien kardiovaskulaariset vaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa.:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. Tämä johtuu siitä, että se antagonizes vaikutuksia monien välittäjien anafylaksian. Se ehkäisee hypotensiota β1-reseptorin stimulaation kautta ja aiheuttaa keuhkoputkien lihasten rentoutumista, mikä lievittää bronkospasmeja β2-reseptorin stimulaation kautta.

sympatomimeettien toksisuus

sympatomimeettien toksisuus on pohjimmiltaan niiden α—tai β-reseptoristimulaation aiheuttamien fysiologisten vaikutusten laajennus-liiallinen vasokonstriktio, sydämen rytmihäiriöt, sydäninfarkti, aivohalvaus, keuhkopöhö, keuhkoverenvuoto jne.

on selvää, että sellaisten lääkkeiden toksisuus, joilla on selektiivisempi alatyypin affiniteetti, liittyy enemmän kyseisen alatyypin stimulointiin. Esimerkiksi β1-agonistit aiheuttavat takykardiaa ja rytmihäiriöitä, ja α1-agonistien toksisuus ilmenee hypertensiona.

sympatomimeettien haittavaikutukset

α-agonistien yleiset haittavaikutukset

• päänsärky
• refleksi bradykardia
• levottomuus

β-agonistien yleiset haittavaikutukset

• sydämen rytmihäiriö
• päänsärky
• vapina
• katekoliamiinien keskushermostovaikutukset ovat vähäisiä, koska niiden keskushermostoon tunkeutuminen on vähäistä; suuremmat annokset voivat kuitenkin aiheuttaa jonkin verran keskushermostovaikutuksia. Fenyyli-isopropyyliamiinijohdannaisten KESKUSHERMOSTOTOKSISUUS riippuu annoksesta. Se voi olla lievästä vakavaan, vaihdellen hermostuneisuudesta ja unettomuudesta ahdistukseen ja aggressiivisuuteen ja jopa paranoidiseen käyttäytymiseen ja kouristuksiin.
• kuten johdannossa mainittiin, selektiivisyys on vain suhteellista, ja suurilla annoksilla muut reseptorityypit voivat aktivoitua.
• tyramiinin ja MAOa-estäjien välillä on havaittu tärkeä yhteisvaikutus. Molemmat näistä lääkkeistä tulee olla vasta-aiheisia Maoa-estäjinä, koska ne lisäävät biologista hyötyosuutta, mikä johtaa vakavaan verenpaineen nousuun (hypertensiivinen kriisi).