Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

aklidiniumbromidi on pitkävaikutteinen antimuskariininen aine,jota kutsutaan usein antikolinergiksi. Sillä on samanlainen affiniteetti muskariinireseptorien alatyyppeihin M1-M5. Hengitysteissä se näyttääharmaaakologiset vaikutukset estämällä m3-reseptorin sileän lihaksen johtamisesta keuhkoputken laajenemiseen. Antagonismin kilpaileva ja palautuva luonne ilmeni ihmis-ja eläinperäisten reseptorien ja eristetyn elimen kanssa. preparations.In Prekliiniset sekä in vitro että in vivo tutkimukset asetyylikoliinin indusoimien bronkostriktiovaikutusten ehkäisy oli annoksesta riippuvainen ja kesti yli 24 tuntia.Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Aklidiniumbromidin halaatiosta seuraava bronkodilaatio on pääasiassa paikkasidonnainen vaikutus.

farmakodynamiikka

kardiovaskulaariset vaikutukset

perusteellisessa QT-tutkimuksessa terveille vapaaehtoisille annettiin 200 mikrog tudorzapressairia ja 800 mikrog TUDORZAPRESSAIRIA kerran päivässä 3 päivän ajan.

lisäksi TUDORZA PRESSAIRIN vaikutusta kardiakrytmiin arvioitiin 336 keuhkoahtaumatautia sairastavalla potilaalla, 164 potilasta sai aklidiniumbromidia 400 mikrog kahdesti vuorokaudessa ja 172 potilasta sai lumelääkettä 24-hrHolter-seurannassa. Kliinisesti merkitseviä vaikutuksia sydämen rytmiin ei havaittu.

farmakokinetiikka

imeytyminen

aklidiniumbromidin absoluuttinen hyötyosuus on noin 6% terveillä vapaaehtoisilla. Kun terveille koehenkilöille annettiin 400 mikrog aklidiniumbromidia suun kautta kahdesti päivässä, steadystaatin huippupitoisuudet plasmassa havaittiin 10 minuutin kuluessa inhalaatiosta.

jakautuminen

aklidiniumbromidin jakautumistilavuus on ihmisellä noin 300 L laskimonsisäisen 400 mikrog: n annon jälkeen.

metabolia

kliiniset farmakokineettiset tutkimukset, mukaan lukien massatasotutkimus, osoittavat, että aklidiniumbromidin pääasiallinen metaboliatie on hydrolyysi, joka tapahtuu sekä kemiallisesti että entsymaattisesti esteraasien välityksellä.Aklidiniumbromidi hydrolysoituu nopeasti ja laajasti alkoholikseen ja ditienyyliglykolihappojohdannaisikseen, joista kumpikaan ei sitoudu muskariinireseptoreihin ja on farmakologisesti aktiivinen.

siksi aklidiniumbromidin ja sen metaboliittien ei odoteta muuttavan ihmisen Cyp450entsyymien kautta metaboloituvien lääkeaineiden dispositiota, koska pitoisuudet plasmassa ovat alhaiset kliinisesti merkityksellisillä annoksilla.

eliminaatio

kokonaispuhdistuma oli noin 170 L / h aklidiniumbromidiannoksen jälkeen nuorilla terveillä vapaaehtoisilla, joiden yksilöiden välinen vaihtelu oli 36%. Terveille vapaaehtoisille annettiin laskimonsisäisesti radiolabeledaklidiniumbromidia, joka metaboloitui laajalti ja 1% erittyi muuttumattomana aklidiniumina. Noin 54-65% radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 20-33% annoksesta erittyi ulosteeseen. Yhdistetyt tulokset osoittivat, että lähes koko aklidiniumbromidiannos eliminoitiin hydrolyysillä. Kuivan jauheen hengittämisen jälkeen aklidiniumin erittyminen virtsaan on noin 0,09% annoksesta ja arvioitu tehokas puoliintumisaika on 5-8 tuntia.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

muodollisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Invitro-tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että aklidiniumbromidi ja sen päämetaboliitit eivät estä CYP450: tä, 1A2: ta, 2A6: ta, 2B6: ta, 2C8: AA, 2C9: ää, 2C19: ää,2D6: ta, 2E1: tä, 3A4/5: tä tai 4A9/11: tä pitoisuuksina, jotka ovat jopa 1000-kertaisia verrattuna maksimiplasmapitoisuuteen, joka voitaisiin odottaa saavutettavan terapeuttisella annoksella. Siksi on epätodennäköistä, että aklidiniumbromidi aiheuttaisi CYP450: een liittyviä lääkeinteraktioita .

erityisryhmät

iäkkäät potilaat

aklidiniumbromidin ja itsmain-metaboliittien farmakokineettistä profiilia arvioitiin 12 iäkkäällä KEUHKOAHTAUMATAUTIPOTILAALLA (70-vuotiaat orolder) verrattuna nuorempaan 12 KEUHKOAHTAUMATAUTIPOTILAAN kohorttiin (40-59-vuotiaat), joille annettiin 400 mikrog aklidiniumbromidia kerran vuorokaudessa 3 päivän ajan inhalation.No kun näitä kahta ryhmää verrattiin, havaittiin kliinisesti merkitseviä eroja systeemisessä altistuksessa (AUC ja Cmax). Annostuksen muuttaminen iäkkäimmillä potilailla ei ole tarpeen .

munuaisten vajaatoiminta

munuaissairauden vaikutusta aklidiniumbromidin farmakokinetiikkaan tutkittiin 18 koehenkilöllä, joilla oli lievä, keskivaikea tai severerenaalinen vajaatoiminta. Systeeminen altistus (AUC ja Cmax) aklidiniumbromidille ja sen päämetaboliiteille 400 mikrog: n kerta-annoksen jälkeen oli samanlainen munuaisten vajaatoimintapotilailla kuin 6 terveellä verrokilla. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintapotilailla .

maksan vajaatoiminta

maksan vajaatoiminnan vaikutuksia aklidiniumbromidin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Maksan vajaatoiminnalla ei kuitenkaan odoteta olevan merkittävää vaikutusta aklidiniumbromidin farmakokinetiikkaan,koska se metaboloituu pääasiassa kemiallisella ja entsymaattisella hydrolyysillä tuotteiksi, jotka eivät sitoudu muskariinireseptoreihin .

kliiniset tutkimukset

krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD)

TUDORZA PRESSAIRIN kliiniseen kehitysohjelmaan sisältyi annosvaihtelututkimus (tutkimus A) nimellisannoksen valintaa varten ja kolme keuhkofunktiotutkimusta (tutkimukset B, C ja D). Kahdessa muussa lungfunction-tutkimuksessa (tutkimukset E ja F), joissa aklidiniumbromidia annettiin yksinään ja osana yhdistelmävalmistetta, saatiin myös tietoa tudorza PRESSAIRIN vaikutuksesta St. George ’ s Respiratory Questionnaire (sgrq)-Kokonaissuureen lumelääkkeeseen verrattuna. Jopa 3 vuotta kestäneessä pitkäaikaistutkimuksessa (tutkimus G)arvioitiin TUDORZA PRESSAIRIN vaikutusta merkittäviin sydän-ja verisuonitauteihin sekä keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheisiin.

Annosvaihtelututkimus

tutkimus a (NCT01120093) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu,lumekontrolloitu, aktiivikontrolloitu crossover-tutkimus, jossa 7 päivän hoitojaksot erotettiin 5 päivän elimistöstä poistumisjaksoilla. Tutkimukseen a otettiin 79 potilasta, joiden keuhkoahtaumataudin kliininen diagnoosi oli 40-vuotias tai vanhempi, joiden tupakointihistoria oli vähintään 10 pakkausvuotta, pakotettu ulosvirtaustilavuus yhdessä sekunnissa (FEV1) oli vähintään 30% ja alle 80% ennustetusta normaaliarvosta ja suhde FEV1 yli pakotetun vitaalikyvyn (FEV1/FVC) oli alle 0, 7. Tutkimus sisälsi tudorza PRESSAIRIN 400 mikrog: n, 200 mikrog: n ja 100 mikrog: n annoksen kahdesti vuorokaudessa, formoterolin aktiivisen kontrollin ja lumelääkkeen. Tutkimus a osoitti, että FEV1: n ja serial FEV1: n vaikutus potilailla, jotka saivat tudorza PRESSAIR 100 mikrog kahdesti vuorokaudessa ja 200 mikrog kahdesti vuorokaudessa, oli pienempi kuin potilailla, joille annettiin tudorza PRESSAIR 400 mikrog kahdesti vuorokaudessa (Kuva 1).

kuva 1: Muutos FEV1: n lähtötilanteesta ajan myötä(ennen tutkimuslääkkeen antamista ja sen jälkeen) viikolla 1 tutkimuksessa a

Varmistustutkimukset

tutkimukset B (nct00891462), C (nct01045161) ja D (nct01001494)olivat kolme satunnaistettua lumelääkekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta potilailla, joilla oli keuhkoahtaumatauti. Kokeet B ja C kestivät 3 kuukautta ja tutkimus D 6 kuukautta. Näihin tutkimuksiin otettiin 1 276 potilasta, joilla oli kliininen diagnoosi keuhkoahtaumataudista (mukaanlukien krooninen keuhkoputkentulehdus ja keuhkolaajentuma), olivat 40-vuotiaita tai vähintään 10 pakkausvuotta tupakoineita, joiden FEV1-arvo oli vähintään 30% ja alle 80% ennustetusta normaaliarvosta ja FEV1-arvo alle 0, 7; 59% oli miehiä ja 93% valkoihoisia.

näissä kliinisissä tutkimuksissa arvioitiin tudorza PRESSAIR 400 mcgtwicea päivittäin (636 potilasta) ja lumelääkettä (640 potilasta). Tudorza PRESSAIR 400 mcgrease aiheutti tilastollisesti merkitsevästi suuremman keuhkoputkien laajenemisen mitattuna FEV1-annosta edeltäneiden aamujen lähtötasosta 12 viikon kohdalla (primaaritehokkuus) verrattuna lumelääkkeeseen kaikissa kolmessa tutkimuksessa (Taulukko 2).

Taulukko 2: FEV1 (L) – arvon muutos lähtötasosta atWeek 12

Sarjamuotoiset spirometriset arvioinnit tehtiin kolmen tutkimuksen potilasjoukolla läpi vuorokauden. FEV1-sarjan arvo yli 12 tunnin ajalta yhdessä 3 kuukauden kokeissa (kokeilu B) näytetään inFigure 2: ssa. Kahden muun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen tulokset olivat samansuuntaiset kuin tutkimuksen B tulokset.

keuhkojen toiminta parani 12 tunnin ajan kerta – annoksen jälkeen, ja se oli yhdenmukaista 3 tai 6 kuukauden hoitojakson ajan.

kuva 2: Keskimääräinen FEV1 ajan kuluessa (ennen tutkimuslääkkeen antoa ja sen jälkeen) päivänä 1 ja viikolla 12 potilasjoukossa, joka osallistui 12 tunnin Sarjaspirometriatutkimukseen tutkimuksessa B (3 kuukauden mittainen tutkimus)

FEV1: n keskimääräiset huippuparannukset Tudorza pressairrelatiivisesti lähtötilanteeseen nähden arvioitiin kaikilla potilailla tutkimuksissa b, c ja D ensimmäisen annoksen jälkeen päivänä 1, ja ne olivat samanlaisia viikolla 12. Tutkimuksissa B ja D, mutta ei tutkimuksessa C, tudorza PRESSAIRIA saaneet potilaat käyttivät tutkimuksen aikana vähemmän päivittäistä rescue albuterolia kuin lumelääkettä saaneet potilaat.

tutkimukset E (NCT01437397) ja F (NCT01462942) olivat kaksoissokkoutettuja plasebokontrolloituja tutkimuksia aklidiniumbromidia sisältävästä kiinteäannoksisesta yhdistelmävalmisteesta ja sen komponenteista verrattuna lumelääkkeeseen keuhkoahtaumatautia, mukaan lukien krooninen keuhkoputkentulehdus ja emfyseema, sairastavilla potilailla.Tutkimukset E ja F kestivät 6 kuukautta. Näihin tutkimuksiin otettiin 3421 potilasta, joilla oli keuhkoahtaumataudin kliininen diagnoosi, jotka olivat 40-vuotiaita tai vanhempia, jotka tupakoivat vähintään 10 packyvuotta, joiden FEV1-arvo oli vähintään 30% ja alle 80% ja FEV1/FVC-suhde alle 0, 7; 60, 5% oli miehiä ja 94, 1% oli kaukasialaisia.

pitkäaikaistutkimus, jonka kesto oli enintään 3 vuotta

tutkimus G (NCT01966107) oli satunnaistettu,lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin tudorza PRESSAIRIN vaikutusta merkittäviin sydän-ja verisuonitauteihin ja keuhkoahtaumataudin pahenemiseen potilailla, joilla oli kohtalainen tai hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti ja joilla oli tai ei ollut keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita.

tutkimukseen otettiin 3630 keuhkoahtaumatautia (mukaan lukien krooninen keuhkoputkentulehdus ja keuhkolaajentuma) sairastavaa potilasta, jotka olivat 40-91-vuotiaita, 58, 7% oli valkoihoisia ja 90, 7% valkoihoisia. Kaikilla potilailla on ollut kardiovaskulaarinen tai aivo-verisuonisairaus ja/tai merkittäviä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä. Kaikki potilaat olivat sairastuneet erittäin vaikeaan keuhkoahtaumatautiin. 60,1 prosentilla potilaista keuhkoahtaumataudin paheneminen oli vähintään yksi aikaisempi kohtalainen tai vaikea 12 kuukauden aikana seulontakäynnistä, ja 39, 9 prosentilla potilaista ei ollut ollut keskivaikeaa tai vaikeaa keuhkoahtaumataudin pahenemista viimeisten 12 kuukauden aikana.

ensisijainen turvallisuuden päätetapahtuma oli aika, jolloin vakava kardiovaskulaarinen haittatapahtuma (MACE) ilmaantui ensimmäisen kerran.: kardiovaskulaarinen kuolema, ei-fataali sydänlihastulehdus tai ei-fataali iskeeminen aivohalvaus. Tutkimuksen tarkoituksena oli sulkea pois ennalta määritetty RISKIMARGINAALI, joka on 1,8 MACE: n riskisuhteelle.

tutkimuksen g tulokset, mukaan lukien primaarisen yhdistetyn päätetapahtuman jokainen osatapahtuma, on esitetty taulukossa 3. Tudorza PRESSAIR-ryhmässä niiden potilaiden osuus, joilla oli vähintään yksi injektiokuiva-aine, oli 3, 9% ja lumelääkeryhmässä 4, 2%. MACE: n esiintyvyys oli tudorza PRESSAIR-ryhmässä 2, 4 potilasta 100 potilasvuotta kohti ja lumelääkeryhmässä 2, 8 potilasta 100 potilasvuotta kohti. TUDORZA PRESSAIRIN suhteelliseen toplaceboon liittyvän MACE: n arvioitu riskisuhde oli 0, 89 95%: n luottamusvälillä (0, 64-1, 23). Tämän luottamusvälin yläraja, 1,23, sulki pois riskimarginaalin, joka oli suurempi kuin 1,8. Tudorza PRESSAIR ei ollut huonompi kuin lumelääke vakavien kontsekardioskulaaristen tapahtumien riskin osalta.

Taulukko 3: päätettyjen Adversecardioskulaaristen haittatapahtumien (MACE) primaarinen analyysi

Kaplan-Meier-pohjainen kumulatiivinen tapahtumatodennäköisyys on esitetty kuvassa 3 hoitoryhmän primaarisen macekomposiittipäätetapahtuman ensimmäiseen esiintymiseen.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Ensisijaisena tehon päätetapahtumana oli se, kuinka suuri määrä muuntui vaikeiksi pahenemisvaiheiksi ensimmäisen hoitovuoden aikana, mikä määriteltiin keuhkoahtaumataudin oireiden (hengenahdistus, yskä, yskös) pahenemiseksi vähintään 2 peräkkäistä päivää, jotka vaativat antibioottihoitoa ja/tai systeemistä kortikosteroidihoitoa tai johtivat sairaalahoitoon tai kuolemaan. Kaikkiaan 54, 3% potilaista intriaali G: n aikana hoiti ensimmäisen hoitovuoden loppuun, ja 9, 8%: a potilaista hoidettiin vähemmän kuin 12 kuukautta tutkimuksen päättämisen vuoksi. Tudorza PRESSAIR osoitti tutkimuksessa ilmenneiden kohtalaisten tai useiden pahenemisvaiheiden määrän vähentyneen tilastollisesti merkitsevästi 17% lumelääkkeeseen verrattuna (rate ratio 0, 83; 95% CI 0, 73-0, 94; p=0, 003). TUDORZA PRESSAIR osoitti myös tilastollisesti merkitsevästi keuhkoahtaumataudin pahenemisesta johtuvien sairaalahoitojaksojen määrän vähentyneen ensimmäisen vuoden aikana 28% lumelääkkeeseen verrattuna (RR0, 72; 95%: n luottamusväli 0, 55-0, 95; p=0, 02).

kuva 4: Aika ensimmäiseen keskivaikeaan tai vaikeaan keuhkoahtaumatautiin (päivää), tutkimusanalyysi, Kaplan-Meier-havaintoala (täydellinen Analyysisarja)

p-vertailuarvo aclidinium 400 mcg vs. Placebois log-rank-testin perusteella, joka on stratifioitu keuhkoahtaumataudin vaikeusasteella ja Savustatuksella, on P = 0, 004.

Kaplan-Meier-käyrät osoittavat, että keskivaikea tai vaikea keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihe viivästyi ensimmäisen tutkimuksen aikana aklidinium 400mcg-ryhmässä plaseboryhmään verrattuna (KS.Kuva 4). 400 mikrog: n klidiniumbromidiryhmässä aneksaserbaation riski väheni suhteellisesti 15% (HR 0 , 85; 95% CI, p=0, 004).