käyttöönotto

vuodesta 2005 lähtien suonensisäisen endoteelikasvutekijän (VEGF) lääke bevasitsumabi (Avastin®; Genentech, USA) ja hyväksynnän jälkeen lääkeaineet ranibitsumabi (Lucentis®; Genentech, San Francisco, CA, USA) ja aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, Yhdysvallat) käytetään useiden verkkokalvon verisuonisairauksien hoitoon. Tällä hetkellä silmänpohjan ikärappeumasta johtuva suonikalvon uusvascularisaatio (CNV), verkkokalvon laskimotukoksen aiheuttama silmänpohjan turvotus, diabeettinen makulan turvotus, patologisen likinäköisyyden aiheuttama CNV, sekundaarinen CNV ja keskosten retinopatia ovat hyväksyttyjä hoitokohteita. Injektiovälit aktiivisissa leesioissa ovat tyypillisesti 4 viikkoa, kun taas useita hoito-ohjelmia on käytössä tämän vaihteluvälin laajentamiseksi (esim.hoitaa ja laajentaa injektiojärjestelmää).1-3 uutta lääkettä, kuten brolusitsumabi (Beovu®; Novartis, Basel, Sveitsi) ja Abicipar pegol (Abicipar®, Allergan, Dublin, Irlanti) on jo hyväksytty tai niitä ollaan hyväksymässä. Brolusitsumabi (Beovu®) on pienimolekyylipainoinen humanisoitu yksiketjuinen muuttuja (scFv) vasta-ainefragmentti VEGF. Tämä uusi aine sitoo ja estää kolmea VEGF-A: n pääisoformia (VEGF 110, VEGF 121 ja VEGF 165). Lisäksi se estää vuorovaikutuksen VEGFR-1-ja VEGFR-2-reseptoriproteiinien kanssa, mikä estää verisuonten läpäisevyyttä, endoteelisolujen proliferaatiota ja neovaskularisaatiota. Brolusitsumabilla on suurempi affiniteetti kuin bevasitsumabilla ihmisen VEGF-A: han ja vastaava affiniteetti ranibitsumabiin. Sitä annetaan 8-12 viikon välein.4 Abicipar-Pegolilla on suurempi affiniteetti ja pidempi silmänsisäinen puoliintumisaika kuin ranibitsumabilla (>13 vrk vs 7, 2 vrk). Tämä viittaa siihen, että tätä uutta lääkettä voidaan käyttää myös terapeuttisena aineena, jolla on pidempi kesto ja harvemmin injektioita.5,6

niiden potilaiden määrän, jotka tarvitsevat VEGF-vastaista hoitoa, odotetaan kasvavan dramaattisesti tulevina vuosina uusien käyttöaiheiden ja väestön ikääntymisen vuoksi.7 viime aikoina DRCR.net Protocol S-tutkimus on johtanut ranibitsumabin hyväksymiseen proliferatiivisen diabeettisen retinopatian hoitoon.8 koska nämä potilaat ovat keskimäärin nuorempia ja vaativat jopa pitempiä hoitojaksoja kuin märkiä AMD-potilaita, injektioiden määrä sairasta silmää kohti kasvaa edelleen tulevaisuudessa. Seurauksena on toistuvien injektioiden kumulatiivinen riski.

kolme hyväksyttyä lääkeainetta valmistetaan, varastoidaan ja jaetaan neljässä eri astiassa. Ranibitsumabi toimitetaan kahdessa mahdollisessa pakkauksessa. Markkinoille on tuotu ensisijaisesti kerta-annosinjektiopullo, joka vedetään ruiskuun vähän ennen injektiota leikkaussalissa. Vuodesta 2013 lähtien Euroopan unionissa on ollut saatavilla esitäytetty ruisku, jonka Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto FDA hyväksyi myös vuonna 2016. Keski-Euroopassa esitäytetty ruisku on tällä hetkellä yleisimmin käytetty ruisku.9, 10 Brolusitsumabia ja afliberseptiä toimitetaan alkuperäisenä ranibitsumabina kerta-annosinjektiopullona, joka vedetään ruiskuun juuri ennen injektiota. Euroopassa brolusitsumabia varten käytetään ranibitsumabia varten tarkoitettua esitäytettyä ruiskua. Elokuussa 2019 Regeneron ilmoitti esitäytetystä ruiskusta, jonka pitäisi olla saatavilla vuoden 2019 loppuun mennessä Yhdysvalloissa.11 bevasitsumabia ei ole vielä hyväksytty suonensisäisenä lääkkeenä. Valmistajan ei odoteta hakevan hyväksyntää. Bevasitsumabia otetaankin suuremmista injektiopulloista, joita käytetään systeemiseen solunsalpaajahoitoon, sekoittamalla apteekit ja täyttämällä ne sitten useisiin ruiskuihin. Näitä ruiskuja tulee säilyttää jääkaapissa n. 2°c-8°c ennen käyttöä12 (Kuva 1). Teoriassa jokainen näistä prosessointivaiheista (sekoittaminen, uudelleen täyttäminen, tahaton jäätyminen ja sulaminen) aiheuttaa suuremman riskin kiviaineksen ja hiukkasten syntymiselle.

kuva 1 esimerkkejä kolmesta erilaisesta suonensisäisestä injektioruiskusta. Vasemmalla: suodatinkanyyli ja aflibersept-injektiopullo, jossa Braun-ruisku, jossa plugin 30g-neula, keskellä: ranibitsumabiruisku luer lock 30g-neulamalli, oikealla: low volume loss compound pharmacy 30G staked-neularuisku.

intravitreaalisten VEGF-antilääkkeiden kalleuden vuoksi apteekit eri puolilla maailmaa erottavat kaikki nämä lääkkeet, jotta pullojen tai ruiskujen vaikuttavien aineiden koko määrä voidaan käyttää. Hyväksytyt lääkkeet otetaan siis kuljetus-tai injektiopakkauksistaan mahdollisimman vähin häviöin, jotta ne saadaan kirurgien käyttöön vielä pienempihäviöisissä ruiskuissa. Kolmannen maailman maissa silmäkirurgit pakkaavat bevasitsumabin joskus suoraan uudelleen, mikä aiheuttaa lisää riskejä standardoinnin puuttumisen ja suboptimaalisten sairauksien vuoksi.

tällä hetkellä ruiskuvalmistuksesta ei ole maailmanlaajuisia standardeja. Saastuminen voi tapahtua helposti ja tämä riippuu monista tekijöistä. Jopa anti-VEGF-injektion tilavuus voi vaihdella jopa 25% johtuen erilaisista ruiskujärjestelmistä, kuten Loewenstein et al.

tässä katsauksessa on yhteenveto aiemmista tutkimuksista anti-VEGF-injektioiden riskitekijöistä ja sivuvaikutuksista sekä niiden mahdollisista ratkaisuista.

Intravitreaali-injektioiden mahdolliset haittavaikutukset

kohonnut silmänpaine

intravitreaali-injektion jälkeen silmänpaineen nousu on usein lyhytaikaista, mikä selittyy nestetilavuuden injektoinnilla lasiaiseen.14,15 kuvattu pitkän aikavälin silmänpaineen nousu on osoitettu selvästi useissa laajoissa tutkimuksissa, tapausselostuksissa ja tapaussarjoissa, mutta mekanismia ei ole vielä lopullisesti selvitetty. Ensimmäistä kertaa Bakri ja al16 raportoivat pitkäkestoisen silmänpaineen suurenemisen ranibitsumabiruiskeiden jälkeen, mikä vaati lääketieteellistä hoitoa pienessä neljän potilaan sarjassa, ja Kahook ym.raportoivat samanlaisia löydöksiä kuudella potilaalla.17 vuosien mittaan on julkaistu useita muita tutkimuksia, joissa vaihteleva määrä potilaita on raportoinut silmänpaineen pitkäaikaisen nousun esiintyvyydestä bevasitsumabi -, ranibitsumabi-tai aflibersepti-injektioiden jälkeen.17-30

yhdessä tutkimuksessa, jossa oli eniten potilaita (retrospektiivinen analyysi tutkimuksista 1 ja 2, joissa oli yhteensä 2457 potilasta) todettiin silmänpaineen kohoavan merkitsevästi enemmän ranibitsumabihoidon jälkeen kuin afliberseptihoidon jälkeen.31

vuonna 2016 Zhou ym.tekivät meta-analyysin 5 satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta (RCT), joihin osallistui 1428 potilasta ja 8358 potilasta 17: stä ei-RCT-potilaasta.Silmänpainetaudin pysyvän nousun riski sen jälkeen, kun nykyisiä glaukoomapotilaita ei ollut suljettu pois, oli suurempi kuin sen jälkeen, kun aiemmat glaukoomapotilaat oli jätetty pois. Potilailla, joilla ei ollut RCTs: ää, kohonneen silmänpaineen yhdistetty prevalenssi oli 4, 7% riippumatta diagnostisista kriteereistä. Zhou ym. havaitsivat kohonneen silmänpaineen yhdistetyn esiintyvyyden 8, 3%: lla, kun silmänpaineen kriteerit olivat yli 22 mmHg ja 5 mmHg yli lähtötason kahdella käynnillä seurannan aikana. Lisäksi ne saattoivat osoittaa, että intravitreaalisten anti-VEGF-injektioiden määrään liittyy lisääntynyt jatkuvan silmänpaineen kohoamisen riski (tässä tutkimuksessa yli 29 injektiota). Johtopäätöksenä Zhou laski, että kohonneen silmänpaineen kehittymisen riski on kaksinkertainen toistuvien VEGF-lääkkeiden intravitreaaliruiskeiden jälkeen.

valitettavasti kaikki julkaistut tutkimukset, joissa arvioitiin silmänpaineen nousua anti-VEGF-injektioiden jälkeen, on arvioitu jälkikäteen, joten niiden arvo on rajallinen.

kliinisesti merkitsevän silmänpaineen nousun selittämiseksi anti-VEGF-hoidon jälkeen esitettiin useita hypoteeseja. Näihin kuuluvat injektioiden aiheuttamien toistuvien IOP-piikkien aiheuttaman trabekkelikudoksen mekaanisen trauman teoria ja VEGF-salpauksen aiheuttama vesipitoisen huumorin ulosvirtauksen väheneminen, joka mahdollisesti johtuu typpioksidisynteesin estymisestä tai silikonimikrodroplettien tai suurimolekyylisten proteiiniaggregaattien aiheuttamasta tulehduksesta tai tukkeutumisesta.33-35 anti-VEGF-lääkkeiden mahdollista toksista vaikutusta trabekkelikudokseen myös oletettiin, mutta jopa paljon suuremmilla annoksilla kuin kliinisesti käytettiin, ei ole toksista vaikutusta laboratoriokokeissa.

myös eri molekyylikokojen (bevasitsumabin molekyylipaino on 149 kDa, afliberseptin 115 kDa ja ranibitsumabin 48 kDa) oletettiin olevan syynä silmänpaineen nousuun. Tässä teoriassa oletetaan, että aineet kertyvät trabekkelikudokseen pääasiassa pitkäaikaisen toistuvan annostelun jälkeen, jolloin ulosvirtausmahdollisuudet vähenevät suoran tai epäsuoran esteen kautta. Suora tukkeuma voi aiheutua myös silikoniöljypisaroiden tai proteiinikerrostumien kertymisestä käytetyistä neulankärjistä ja ruiskuista.12, 35, 37 laboratorioanalyysissä, jossa bevasitsumabia oli pakattu uudelleen kolmesta eri sekoitusapteekista Yhdysvalloissa, Kahook et al pystyivät havaitsemaan proteiinien aggregaatteja sekä hiukkasia ≥1 µm.12

Wen et al tekivät kaksi analyysiä selvittääkseen, onko pitkäaikainen altistus anti-VEGF-hoidolle riskitekijä ulosvirtauksen vähentämisessä ja onko silmän hypertensiota sairastavilla potilailla todennäköisempää, että anti-VEGF-hoito vähentää merkittävästi ulosvirtausta.40 tutkitun potilaan tutkimustulokset osoittivat, että ulosvirtausvälineet vähenivät kohtalaisesti silmissä, kun injektioita annettiin paljon (≥20) verrattuna muihin silmiin, joita ei pistetty. Nämä havainnot viittaavat siihen, että VEGF-vastaisten injektioiden määrän lisääntyminen liittyy keskimäärin lievään ulosvirtausjärjestelmän vähenemiseen. Potilailla, joilla oli lähtötilanteen kohonnutta silmänpainetta, pistetyn silmän ulosvirtaus oli johdonmukaisesti lähes kaksinkertainen verrattuna pistämättömään silmään. Näiden tietojen perusteella Wen ja muut päättelivät, että silmän hypertensio on lisäriskitekijä laitoksen vähenemiselle anti-VEGF-hoidon yhteydessä. Tarkka ulosvirtauksen vähentämismekanismi on edelleen tuntematon.

silmänsisäinen tulehdus ja endoftalmiitti

koska intravitreaalinen anto tapahtuu steriileissä kirurgisissa olosuhteissa useimmissa maissa, leikkauskomplikaatioiden riski on pienentynyt huomattavasti, ja bakteerin aiheuttama endoftalmiitti on ylivoimaisesti tuhoisin.

kirjallisuudessa on kuvattu useita pieniä silmänsisäisiä tulehdussarjoja uveiittina esiintyvien VEGF-anti-VEGF-injektioiden jälkeen.39 Ei-infektoitunutta vitriittiä on raportoitu Williamsilla ja muilla potilailla 0, 10%: lla 66 356 bevasitsumabin injektion jälkeen, 0, 02%: lla 26 161 ranibitsumabin injektion jälkeen ja 0, 16%: lla 8071 afliberseptin injektion jälkeen.40 todellinen immuunireaktio anti-VEGF-lääkkeelle itsessään saattaa olla selitys satunnaisiin tapauksiin, joissa uusi altistus johtaa toistuvaan uveiittitapahtumaan. Kirjallisuudessa kuvatut ryhmitetyt tapaukset johtuivat kuitenkin todennäköisesti valmistelu-tai toimitusprosessissa ilmenneestä ongelmasta.

viime vuosina on julkaistu kaksi laajaa väestöpohjaista tutkimusta, joissa on analysoitu endoftalmiitin esiintyvyyttä intravitreaalisen injektion jälkeen.41,42

Baudin ym.arvioivat akuutin endoftalmiitin esiintyvyyttä suonensisäisen kortikosteroidi-tai VEGF-injektion jälkeen valtakunnallisessa Ranskassa tehdyssä tutkimuksessa. Kun otetaan huomioon vain VEGF-vastaiset pistokset, Ranskan lääketieteellis-hallinnollisesta tietokannasta arvioitiin 1,67 miljoonaa injektiota. Endoftalmiitin kokonaisesiintyvyys oli 0, 020%, kun taas valmiiksi täytettyjen ranibitsumabiruiskujen endoftalmiitin ilmaantuvuus oli vain 0, 013%. Esitäytetty ranibitsumabiruisku oli siten vähentänyt endoftalmiitin esiintyvyyttä 40% verrattuna injektiopullossa käytettyyn ranibitsumabiin ja 46% injektiopullossa käytettyyn afliberseptiin.41

Storey et al analysoi 243 754 ranibitsumabipistosta 10 keskuksessa Yhdysvalloissa (2016-2017) ja Japanissa (2009-2017).Endoftalmiitin epäiltiin esiintyvän 0, 026%, kun ranibitsumabia annettiin injektiona injektiopulloon, ja viljelmäpositiivisten endoftalmiittien esiintyvyys oli 0, 013%. Epäilyttävän endoftalmiitin esiintyvyys ranibitsumabia sisältäneissä esitäytetyissä ruiskuissa oli 0, 015% ja viljelmäpositiivisessa endoftalmiitissa 0, 0026%.

kaikissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa on lukuisia tulosten tulkintaa rajoittavia rajoituksia, jotka johtuvat etenkin tutkimuksen suunnittelusta ja tiedonkeruumenetelmästä. Nämä ovat kuitenkin kattavimmat tästä aiheesta koskaan julkaistut tiedot. Molemmat tutkimukset viittaavat siihen, että esitäytetyt ruiskut voivat vähentää endoftalmiitin määrää merkittävästi.41,42

suurin syy endoftalmiitin riskin pienenemiseen esitäytettyjen ruiskujen käytön aikana johtuu siitä, ettei lääkeainetta tarvitse siirtää toiseen ruiskuun, mikä vähentää käsittelyjä. Tämä parantaa turvallisuutta. Tämä syy on yhdenmukainen uudelleen pakatun bevasitsumabin kanssa julkaistujen endoftalmiittisarjojen kanssa.43, 44

Bande ym.tekivät meta-analyysin selvittääkseen, vähentääkö antibioottien profylaktinen anto merkitsevästi endoftalmiitin määrää. Tätä ei voitu vahvistaa analyysissä; päinvastoin, ryhmässä, jossa annettiin antibiootteja, endoftalmiitti oli yleisempää (1, 7 kertaa). Myöskään leikkauksen sijainnilla (leikkaussali tai poliklinikka) ei ollut merkitystä endoftalmiitin määrään. Nykyisen tutkimustilanteen mukaan antibioottien peri-tai postoperatiivisesta antamisesta voidaan siis luopua. Molemmilla löydöksillä on vaikutuksia potilaan viihtyvyyteen sekä silmänsisäisen lääkkeen annostelun kustannustehokkuuteen ja tehokkuuteen.45

Silikoniöljypisarat ja Proteiinikonsentraatit

vaikuttavan aineen lisäksi silmään ruiskutetaan muita ei-toivottuja hiukkasia. Tällaisia ovat esimerkiksi silikoniöljypisarat, jotka irtoavat ruiskun seinien sisäpinnoitteesta (kuva 2). Useimpien kaupallisesti saatavilla olevien ruiskujen valmistusprosessi perustuu ruiskun säiliön sisäpinnan silikonointiin, mikä helpottaa pienempää voimaa männän liikkeen käynnistämiseen ja sen myöhempään liukumiseen.Lisäksi kuljetus ja säilytys voivat johtaa proteiinihiukkasten yhdistymiseen ruiskuihin.

kuva 2 Silikoniöljypisara 30 jälkeen VEGF-lääkkeen intravitreaaliset injektiot märkää AMD: tä sairastavalle potilaalle.

American Academy of Ophthalmologyn vuosittaisessa tutkimuksessa, joka esiteltiin vuoden 2018 Chicagon vuosikokouksessa, kysyttiin 1019 yhdysvaltalaiselta ja kansainväliseltä silmälääkäriltä, ovatko he nähneet silikoniöljypisaroita bevasitsumabin intravitreaalisen injektion jälkeen viimeisen vuoden aikana. 60,4% yhdysvaltalaisista ja 27% kansainvälisistä osallistujista vastasi tähän kysymykseen kyllä, mutta ilman, että silikoniöljypisarat oireilevat potilaille. 5,2% Yhdysvaltain ja 1.Kansainvälisistä silmälääkäreistä 4% on kuitenkin jo joutunut tekemään silmäleikkauksia oireilevien silikoniöljyrakkuloiden vuoksi ja 1,8% (USA) ja 0,7% (kansainvälinen) haastatelluista silmälääkäreistä vastasi, että osa potilaista on hakeutunut oikeustoimiin.

on jo jonkin aikaa tiedetty, että jos silikoniöljyä jää silmään yli 12-18 kuukautta, se voi jäädä trabekkelikudoksen ja verkkokalvon Müller-solujen vangiksi; tämän uskotaan myös nostavan silmänpainetta.

kuten jo mainittiin, Kahook ja muut raportoivat jo laboratorioanalyysissä partikkeleista ≥1 µm ja proteiinien aggregaateista uudelleen pakatussa bevasitsumabissa kolmesta eri sekoitusapteekista Yhdysvalloissa.12 Khurana ja muut ovat arvioineet, että otaksuttujen silmänsisäisten silikoniöljypisaroiden ilmaantuvuus silmänsisäisen bevasitsumabin injisoinnin jälkeen vaihtelee USA: n tutkimuspopulaatiossa 0, 03%: sta (3230 injektiota) 1, 7%: iin (3402 injektiota) eri ajanjaksoina.48 Bakri ym. pystyivät havaitsemaan silikoniöljypisaroita 15: ssä 1529 pistoksesta potilasryhmässään Yhdysvalloissa (0, 1%).

toisaalta Melo ja muut pystyivät havaitsemaan erittäin suuren osuuden, 68-76%, lasimaisessa ruumiissa olevista silikoniöljypisaroista intravitreaalisen injektion jälkeen Brasiliassa. Mitä suurempi määrä pistoksia oli, sitä suurempi oli todennäköisyys silikoniöljyn löytymiselle. Tässä yhteydessä on jo kiinnitetty huomiota selkeisiin eroihin Brasiliassa käytetyissä ruiskujärjestelmissä.

useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ruiskujen sipaiseminen tai sekoittaminen aiheuttaa ruiskujen sisälle suuren määrän silikoniöljypisaroita.37,50

tekijät tekivät lisätutkimuksia partikkelimäärästä kahdessa eri apteekkien täyttämässä bevasitsumabiruiskussa (yliopisto-ja Ulkoapteekit) sekä Saksassa saatavilla olevassa aflibersepti-injektiopullossa ja käyttövalmiissa ranibitsumabiruiskussa. Myös kuljetusreitti otettiin huomioon.

tulokset osoittivat, että yliopiston apteekista uudelleen pakatun bevasitsumabin, aflibersepti-injektiopullon ja silikonoidun ranibitsumabilasiruiskun laatu oli hyvin samanlainen. Paljon suurempi partikkelikuorma (kuten havaittiin valon tummennuksella tehdyssä tutkimuksessa) havaittiin ulkoisen sekoitusapteekin uudelleen pakkaamassa bevasitsumabissa. Yksi syy korkeampaan hiukkasmäärään saattoi olla seipään neula, jota käytettiin vain uudelleen pakattuihin lääkkeisiin.

esitäytetyn ranibitsumabiruiskun sisältämien proteiinipohjaisten submikronihiukkasten määrä oli pienin useimmissa analyysimenetelmissä, joskin on huomattava, että ranibitsumabiliuoksen proteiinipitoisuuden odotetaan olevan pienin.

Ranibitsumabin proteiinipohjaisten submikronihiukkasten laatu on korkein useimmissa käytetyissä analyysimenetelmissä. On kuitenkin pidettävä mielessä, että ranibitsumabin proteiinipitoisuus on pienin. Tulevissa tutkimuksissa, joissa ranibitsumabia esitäytettyä ruiskua verrataan aflibersepti-injektiopulloihin, ei voida enää käyttää perustana ainakaan näkymän 1 ja 2 tutkimusanalyyseissä oletettua hiukkasmäärän korrelaatiota. Tulokset osoittivat, että uudelleenpakkaaminen ei automaattisesti johda huonompaan laatuun hiukkastaakan suhteen verrattuna ”alkuperäisiin” tuotteisiin. Huomattiin kuitenkin, että merkittäviä eroja havaittiin jo kahdessa eri yhdistelmäapteekeista uudelleen pakatussa bevasitsumabivalmisteessa.

vaihtoehdot kontaminaation ja haittavaikutusten vähentämiseksi

suonensisäiseen injektioon ei ole hyväksytty juuri mitään ruiskujärjestelmää lukuun ottamatta ranibitsumabin ja afliberseptin esitäytettyä ruiskua. Toistaiseksi bevasitsumabin antamiseen ei ole hyväksyttyä ruiskujärjestelmää ilman lääkkeen vastaavaa hyväksyntää.

Moissejev ja muut pystyivät osoittamaan, että eri ruiskutyypit, huolimatta samoista pakkausmerkinnöistä, tuottavat eri määriä ja poikkeavat siten merkittävästi arvoista, jotka kirurgi haluaisi antaa injektion aikana.52 tässä tutkimuksessa testatut kolme ruiskumallia ruiskuttivat huomattavasti suuremman määrän kuin suunniteltu 50 µL. Kuvatussa tutkimuksessa ruiskun rakenne, jossa on vähän kuollutta tilaa, osoitti annetun tilavuuden suurimman toistettavuuden. Sampat ym. havaitsivat myös merkittäviä poikkeamia 3, 8-6%: n välillä suunnitellusta 0, 05 mL: n injektiotilavuudesta tutkiessaan seitsemää eri ruiskujärjestelmää.53 tämä osoittaa, että on lähes mahdotonta pistää täsmälleen sama määrä anti-VEGF silmään. Koska eri ruiskuilla on erilaiset pitkät iskunpituudet, tulisi valita lyhin mahdollinen iskunpituus ruiskun sisäseinien silikonin hankauksen minimoimiseksi.

verrattuna pistosruiskuun Luer-kartiomuotoisilla ruiskuilla esiintyy huomattavasti harvemmin silmänsisäisiä silikoniöljypisaroita, kuten todettiin tutkimuksessa ”Standard Care versus Kortikosteroid in verkkokalvon laskimon tukos” (SCORE). Kirjoittajat katsovat tämän johtuvan siitä, että neulan navassa on enemmän jäljelle jäävää tilaa luer-kartion muotoilulla.47

Luer-Lukkoruiskussa säilyy noin 50 µL: n jäännöstilavuus ruiskun sisällä. Tämä estää silmään pistämisen jäännöstilavuutta, joka luultavasti sisältää suurimman määrän silikoniöljypisaroita pinnoitetun ruiskun seinistä. Sen sijaan kiinnitetyssä ruiskussa ei ole tällaista jäännöstilaa, joten silmään ruiskutetaan ”squeegeed”-silikoniöljyä, jos mäntä työnnetään ruiskun piippuun asti.

siksi silikoniöljyhiukkasten maksimaaliseen vähentämiseen tulee käyttää ruiskuja, joissa ei ole kiinnitettyjä neuloja, vaikka nämä ruiskut eivät olisikaan täsmälleen samankokoisia.

Liu: n ja muiden laboratoriokokeissa tutkittiin sekä apteekkien uudelleenpakkaamat bevasitsumabiruiskut että bevasitsumabi-ja ranibitsumabi-injektiopulloista otetut suorat näytteet näkyvien hiukkasten ja proteiinien aggregaattien pitoisuuden määrittämiseksi.37 tutkittiin useita mielenkiintoisia mekaanisia, lämpötilasta riippuvia ja ajallisia vaikutuksia yksittäisiin bevasitsumabiruiskuihin. Simuloimalla iskuja 20-kertaisesti heittämällä kylmälaatikon, jossa oli ruiskuja yli 1,2 m maahan, pienhiukkasten määrä mikroflow-kuvantamisessa kasvoi 4,5-kertaiseksi. (silikoniöljyhiukkasia ja proteiiniaggregaatteja ei eroteltu). Toistuva jäätyminen, kuten voi tapahtua kapealla sijainnilla kylmäpakkauksessa, johti myös voimakkaaseen hiukkasmäärän kasvuun; 5-kertaisella jäätymis – / sulamisjaksolla hiukkasmäärä kasvoi 7,5-kertaiseksi. Altistuminen valolle 8 viikon ajan lisäsi hiukkasmäärää 2,5-kertaiseksi. 12 viikon säilytys optimaalisissa olosuhteissa ei osoittanut merkitsevää muutosta hiukkasmäärässä.

kevyet, mekaaniset iskut sekä toistuva jäätyminen ja sulaminen lisäävät partikkelien osuutta bevasitsumabiruiskuissa, joskus huomattavasti. Ruiskut on siksi kuljetettava valolta suojattuna. Pitkät kuljetusreitit lisäävät väistämättä toistuvien mekaanisten iskujen riskiä, ja siksi niitä tulisi välttää, varsinkin jos kuljetuspalvelu ei ole erikoistunut herkkien lääkkeiden kuljettamiseen. Kuljetuslaatikoita pakattaessa on noudatettava erityistä varovaisuutta, jotta ruiskut eivät pääse suoraan kosketukseen pakastettujen kylmäpakkausten kanssa ja ne on pakattava mahdollisimman iskunkestävästi.

Khurana ym.kuvasivat vuonna 2016, että heidän käytännössään havaittiin silmänsisäisten silikoniöljypisaroiden ilmaantuvuuden lisääntyneen 7 kuukauden jakson aikana. Yhdistelmäapteekki kiisti, että bevasitsumabin valmistuksessa tai käsittelyssä olisi tapahtunut muutoksia kyseisenä aikana, käytettyjen insuliiniruiskujen muutos saattaa selittää lisääntyneet silikoniöljypisarat, mutta valmistajalta ei ole saatu tietoja.

kirurgit eivät pysty valvomaan ja kontrolloimaan koko tuotantoprosessia. Siksi on tärkeää, että käytettävissä on luotettava apteekki, joka ilmoittaa kirurgille tuotantoprosessin muutoksista, jotta kirurgi voi heti havaita mahdolliset poikkeavuudet.

Novartisin vuonna 2013 lanseeraamalla käyttövalmiilla ranibitsumabiruiskulla on jo useita etuja, jotka erottavat sen yksinkertaisista insuliiniruiskuista. Näitä ovat ei-reaktiivinen borosilikaattilasi, joka takaa optimoidun säilytysstabiilisuuden, sisäänvedettävä mäntä ja ns. ”backed silikonization process”-lasi, joka vähentää silikonin määrää ruiskun sisäpuolella ja siten myös silikoniöljypisaroiden siirtymistä injektioliuokseen. Tämä mahdollistaa jopa 3 vuoden säilytysajan.

verrattuna injektiopulloihin, joissa on erikseen toimitettavat ruiskut ja suodatinkanyylit, esitäytetyillä ruiskuilla on monia etuja. Näitä ovat tarkkuus, edullisuus, parempi mukavuus, turvallisuus ja steriiliys. Hyödyt ovat kuitenkin vielä kauaskantoisempia: esitäytettyjen ruiskujen käyttö vähentää neulanpistotapaturmien riskiä, joita voi esiintyä otettaessa lääkkeitä injektiopulloista, parantaa annostustarkkuutta ja vähentää annostusvirheitä. Myös taloudellisesti ajatellen ruiskun ylitäyttämisen vähentäminen on järkevää, koska lääkejätteen minimoimisen ansiosta kustannuksia voidaan pienentää. Käyttövalmiin ruiskun etuja ovat myös merkittävä ajansäästö ruiskujen valmistuksessa, mutta myös ilmakuplien nopeampi poistuminen ruiskutettavista aineista. Käyttövalmis ruisku yksinkertaistaa pistosta huomattavasti, joten joissakin maissa myös muiden kuin silmälääkäreiden pistokset voidaan tehdä helpommin, nopeasti ja turvallisesti.54,55

kuitenkin lasiset ruiskut, kuten hyväksytty ranibitsumabi esitäytetty ruisku, rikkoutuvat herkästi ja niiden paino on suhteellisen suuri muoviruiskuihin verrattuna.

Lode et al julkaisi äskettäin Norjassa menetelmän anti-VEGF-lääkkeiden täyttämiseksi silikoniöljyttömiin muoviruiskuihin.56 suoritetussa testissä anti-VEGF-lääkkeiden vakaus 1 viikon aikana voidaan todistaa. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta tämä haluttu täyttömenetelmä saadaan muiden maiden käyttöön.

johtopäätös

kuvatut tutkimukset osoittavat, kuinka tärkeää on, että silmälääkärit, jotka hoitavat intravitreaalipistoksia saavia potilaita, ovat tietoisia mahdollisista muutoksista ja kuvatuista löydöksistä. Potilaiden, joilla tiedetään olevan kohonnut silmänpaine, kuten silmänpainetauti tai glaukooma, seuranta on erittäin suositeltavaa. Suurempia, prospektiivisia tutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan paremmin ymmärtää pitkäaikaisen anti-VEGF-lääkityksen tarkat seuraukset. Lisäksi silikoniöljypisaroiden esiintymistä lasiaisessa useiden anti-VEGF-injektioiden jälkeen on seurattava tarkoin. Potilaille on myös kerrottava tunnettujen muiden riskien lisäksi, että silikoniöljypisaroiden kertyminen voi aiheuttaa näön heikkenemistä. Anti-VEGF-ruiskujen käsittely lisää merkittävästi ruiskutettujen hiukkasten määrää, joten niitä on käsiteltävä varoen. Käytettyjen ruiskujen valinnasta on keskusteltava ja sitä on muutettava yhdistelmäapteekin kanssa tässä artikkelissa esitettyjen ominaisuuksien mukaisesti. Tulevaisuudessa olisi toivottavaa, että esitäytetyt silikonittomat muoviruiskut, joissa on tarkka määrä annostelua optimaalista potilashoitoa varten.