Resumen
Objetivo del estudio. Evaluar el estado de la función tiroidea y los trastornos tiroideos, en particular el hipotiroidismo subclínico (SCH) en sujetos con síndrome de ovario poliquístico (SOP) y el impacto de la SCH en varios parámetros clínicos y bioquímicos y en el riesgo cardiovascular en SOP. Método. Cientos de mujeres diagnosticadas con SOP según los criterios de Rotterdam y 100 controles normales fueron reclutadas y sometidas a una elaborada evaluación antropométrica, clínica y bioquímica. Resultado. Los hallazgos notables incluyeron una frecuencia significativamente mayor de sujetos con hipotiroidismo subclínico (), tiroiditis autoinmune () y bocio () en sujetos con síndrome de ovario poliquístico en comparación con sujetos control. Se encontró que otros sujetos de SOP SCH albergaban significativamente más alto HOMA-IR () y frecuencia de sujetos con dislipidemia () en comparación con los sujetos de SOP eutiroideo y control eutiroideo. Aunque la frecuencia de sujetos con factores de riesgo cardiovascular fue mayor en el grupo de SOP con SCH que en el grupo de SOP con eutiroides, no alcanzó significación estadística. Conclusion. Se concluyó que el SOP está asociado con una alta incidencia de SCH y AIT en comparación con la población normal y que el SCH presenta un mayor riesgo de trastorno cardiovascular en el SOP.
1. Introducción
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se caracteriza por diversas irregularidades menstruales y hormonales que culminan en anovulación, infertilidad e hiperandrogenismo . La resistencia a la insulina (IR) y el hiperandrogenismo se encuentran entre las irregularidades endocrinas más comunes que se encuentran en el SOP. Más de la mitad de los sujetos con SOP están asociados con RI, hiperglucemia, aumento de peso y, finalmente, síndrome metabólico (SMB) . Un cuadro similar también es compartido por el hipotiroidismo debido a la hiperglucemia asociada, los niveles elevados de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y la dislipidemia . En particular, también se han notificado cambios quísticos con aumento de la masa ovárica en el hipotiroidismo. Dos hechos hacen que la imagen sea más interesante, primero que ambos tienen una etiopatología diferente y segundo que, según se informa, los trastornos tiroideos son más comunes en los sujetos con SOP . El hipotiroidismo en virtud del aumento de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) causa una relación alterada de hormona foliculoestimulante (FSH)/hormona luteinizante (LH) y niveles elevados de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). Además, el exceso de hormona estimulante de la tiroides (TSH) provoca la estimulación del receptor de FSH. La coexistencia de hipotiroidismo y SOP se ha relacionado con cambios fisiopatológicos complejos causados por la obesidad y la RI observados en el SOP, aunque no de manera concluyente . En este contexto, el objetivo de nuestro estudio fue evaluar el estado de la función tiroidea y los trastornos tiroideos, en particular el hipotiroidismo subclínico, en sujetos con síndrome de ovario poliquístico. También intentamos evaluar el impacto del hipotiroidismo subclínico en varios parámetros clínicos y bioquímicos, incluidos los que indican resistencia a la insulina y riesgo cardiovascular en SOP.
2. Materiales y Métodos
El presente estudio fue un estudio de casos y controles basado en el hospital, siendo los casos pacientes que asisten a consultas ambulatorias de Obstetricia y Ginecología y clínica de infertilidad del Hospital Yantai Yuhuangding en el grupo de edad 13-45 años, con quejas de hirsutismo y / u oligomenorrea o infertilidad y diagnosticados como SOP. El estudio se explicó en detalle a todos estos sujetos y se incluyeron en el estudio a los primeros 100 sujetos que dieron su consentimiento para participar en el estudio. En el caso de los sujetos menores, se obtuvo el consentimiento de los padres/tutores. Se incluyeron como control cien sujetos sanos de edad y sexo, entre familiares de los pacientes o personal del hospital, después del consentimiento informado por escrito. El estudio fue aprobado por el comité ético institucional y se realizó de acuerdo con la «Declaración de Helsinki.»
El síndrome de ovario poliquístico se definió utilizando los criterios de Rotterdam que incluían 2 de los 3 siguientes: (1) menstruación anormal, incluida amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en los últimos 6 meses) u oligomenorrea (ciclos >35 días); (2) hiperandrogenismo clínico (hirsutismo definido por la puntuación de Ferriman y Gallwey > 7 por médico y/o acné y/o alopecia (patrón androgénico)) o bioquímico (testosterona > 2,0 nmol/L); (3) presencia de ovarios poliquísticos (folículos de 2-9 mm de diámetro y ≥12 en número o volumen ovárico ≥ 10 cm3) en ecografía pélvica transabdominal (USG), después de descartar otros diagnósticos diferenciales como hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), tumores virilizantes, síndrome de Cushing y prolactinomas . La prueba de 17 hidroxiprogesterona estimulada por adrenocorticotropina y la prueba de supresión de dexametasona y / o la excreción urinaria de cortisol de 24 horas, si se sospecha clínicamente hipercortisolismo, se utilizaron para excluir otras etiologías de hiperandrogenismo. Se excluyeron los sujetos con antecedentes conocidos de disfunciones endocrinas como síndrome de Cushing, hiperprolactinemia y neoplasia gonadal o suprarrenal. se seleccionaron como controles a 100 mujeres sanas de igual edad sin antecedentes de SOP y anormalidad tiroidea conocida.
Se dilucidó un historial detallado y todos los participantes fueron sometidos a un elaborado examen antropométrico y clínico. Se obtuvieron 5 ml de sangre venosa que se utilizaron para estimar la glucosa plasmática en ayunas, el perfil lipídico y el análisis hormonal. La muestra de sangre se tomó el día 2 o 3 del ciclo menstrual (en mujeres con ciclos menstruales regulares) o el día 2 o 3 del sangrado por abstinencia inducido (en mujeres amenorreicas). Se indujo sangrado por abstinencia en mujeres amenorreicas con progestina oral (acetato de medroxiprogesterona, comprimidos de 5 mg) dos veces al día durante 5 días. Pregnancy was excluded by a negative serum pregnancy test in all subjects. Hormonal analysis included serum free triiodothyronine (T3), free tetraiodothyronine (T4), TSH, anti-thyroperoxidase antibody (anti-TPO ab), LH, FSH, prolactin, insulin, free testosterone, progesterone, estradiol, and SHBG-S using Cobas e-411 analyzer (Roche Diagnostics Ltd., Mannheim, Germany) by electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) method as per manufacturer’s protocol (intra-assay and interassay CV <5.0%). El perfil lipídico y la glucosa plasmática se estimaron en el analizador de química clínica Cobas c – 311 (Roche Diagnostics Ltd., Mannheim, Alemania) por métodos estándar según el protocolo del fabricante.
la Dislipidemia se considera cuando los niveles de colesterol LDL >130 mg/dL o triglicéridos (TG) >150 mg/dL o HDL <40 mg/dL fueron encontrados. Los sujetos fueron considerados hipertensos si se encontró presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg.
Se realizó USG tiroidea, utilizando transductor de 7,5 MHz con sonografía Dúplex, utilizando Quadroline 505 (General Electric, Frankfurt, Alemania). Si se encontró que la ecogenicidad de la tiroides era igual o menor que el tejido circundante, se etiquetó como hipoecoica. Para calcular el HOMA-IR se utilizó la siguiente fórmula: insulina en ayunas (µU/L) × glucosa en ayunas (mg/dL)/405.
La tiroiditis autoinmune (AIT) se diagnosticó en base a la presencia de anti-TPO ab junto con tiroides hipoecoica en ecografía de examen radiológico (USG). El hipotiroidismo subclínico se diagnosticó cuando los niveles de TSH fueron >4,25 mUI/ml y los niveles de T3 y T4 se encontraron dentro del rango normal. El hipotiroidismo y el hipertiroidismo se diagnosticaron con base en las recomendaciones de la Asociación Americana de Tiroides.
Análisis estadístico. Los datos se expresaron como media ± DE y porcentaje. El análisis de Kolmogorov-Smirnov se realizó para evaluar la linealidad de los datos. Se utilizó la prueba t de Student para acceder a la significación estadística entre dos grupos. Para evaluar la significación de la diferencia entre más de dos grupos, se utilizó ANOVA seguido de análisis post hoc con HSD de Tukey cuando se encontró que los parámetros estaban distribuidos normalmente y para los parámetros con distribución no normal se utilizó el test de Kruskal-Wallis seguido de análisis post hoc con el test de Bonferroni. El análisis de Chi-cuadrado y la prueba exacta de Fischer se utilizaron para estudiar la distribución de frecuencias en diferentes categorías. valor < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Para realizar cálculos estadísticos se utilizó el programa SPSS Versión 12 y Microsoft Excel (2007). El tamaño de la muestra para el estudio superó satisfactoriamente el tamaño de la muestra calculado, con un poder de estudio esperado del 90% y un error de tipo 1 del 5%.
3. Resultados
En el presente estudio se evaluaron un total de 100 sujetos diagnosticados de SOP y 100 controles. La tabla 1 indica las características de los grupos de estudio. Los grupos de SOP y control se compararon por edad e IMC. Se encontró que la frecuencia de hirsutismo y la puntuación de Ferriman y Gallwey eran significativamente más altas en sujetos con SOP en comparación con los controles (). Como era de esperar, se encontró que los sujetos con SOP tenían una ración significativamente más alta de LH (), LH/FSH () y HOMA-IR () en comparación con los controles. En la evaluación del perfil tiroideo, se encontraron niveles significativamente más altos de TSH () y anti-TPO ab () y niveles significativamente más bajos de T3 () en comparación con los controles en sujetos con SOP. Aunque se encontró que los niveles de T4 eran ligeramente más bajos en el SOP ( ng/dL) en comparación con los controles (ng/dL), la diferencia no alcanzó significación estadística (=NS). Además, se encontró que la frecuencia de tiroides hipoecoica en USG fue mayor entre los sujetos de SOP (34%) en comparación con los controles (7%) (). Los parámetros lipídicos (colesterol total, TG y LDL) y la IR fueron significativamente más altos, mientras que el HDL fue significativamente menor en los sujetos con SOP en comparación con los sujetos control.
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| ; statistically significant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Además, se observó que la frecuencia de trastornos tiroideos era significativamente mayor entre los sujetos con SOP. Mientras que el grupo de SOP albergaba un 3% de sujetos con hipotiroidismo abierto, un 25% de sujetos con tiroiditis autoinmune (AIT), un 27% de sujetos con hipotiroidismo subclínico (SCH) y un 25% de sujetos con bocio, se encontró que el grupo de control solo tenía un 2% de AIT (), un 8% de SCH () y un 2% de bocio (). Mientras que el 68% de los sujetos con SOP eran eutiroideos, el 91% de los sujetos de control eran eutiroideos () (Tabla 2).
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| ; statistically significant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Clinical and biochemical parameters were also compared amongst euthyroid PCOS (), SCH PCOS (), and euthyroid controls () (Table 3). Se encontró que la edad media de los sujetos con hipotiroidismo subclínico era significativamente mayor en comparación con los sujetos con SOP eutiroideo (). No se observaron diferencias significativas en el IMC, LH, FSH, relación LH/FSH, T3 libre, T4 libre, estrógeno y progesterona, pero, en particular, muchos parámetros clínicos (IMC, hipertensión, hirsutismo y puntuación de Ferriman y Gallwey) y bioquímicos (TSH, testosterona libre, progesterona, HOMA-IR y perfil lipídico) fueron significativamente diferentes entre los tres grupos. Amongst other notable findings anti-TPO ab, HOMA-IR, and lipid profile (total cholesterol, LDL, and TG) were significantly higher in SCH PCOS compared to euthyroid PCOS subjects.
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| = NS entre SOP SCH y SOP eutiroideo, entre SOP SCH y controles eutiroideos, y entre SOP eutiroideo y grupo de control eutiroideo en análisis post hoc. = NS entre el SOP SCH y el grupo SOP eutiroideo, = NS entre el SOP SCH y los controles eutiroideos, y = NS entre el SOP eutiroideo y el grupo control eutiroideo en análisis post hoc. entre el grupo de SOP SCH y el grupo de SOP eutiroideo, entre el SOP SCH y los controles eutiroideos, y = NS entre el SOP eutiroideo y el grupo de control eutiroideo en el análisis post hoc. between entre el SOP SCH y el grupo de SOP eutiroideo, entre el SOP SCH y los controles eutiroideos, y entre el SOP eutiroideo y el grupo de control eutiroideo en análisis post hoc. |
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Para evaluar el impacto del hipotiroidismo en el SOP sobre el riesgo cardiovascular se estudió la distribución de los factores de riesgo cardiovascular en los grupos de SOP SCH, SOP eutiroideo y control eutiroideo (Tabla 4). Encontramos que, si bien la frecuencia de todos los factores de riesgo fue significativamente diferente entre los tres grupos ( para hipertensión, para HOMA-IR y para dislipidemia), se encontró que HOMA-IR y dislipidemia fueron significativamente más altas en el SOP SCH en comparación con el hipotiroidismo subclínico.
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| = NS between SCH PCOS and euthyroid PCOS, between SCH PCOS and euthyroid controls, and between euthyroid PCOS and euthyroid control group. between SCH PCOS and euthyroid PCOS group, between SCH PCOS and euthyroid controls, and between euthyroid PCOS and euthyroid control group on post hoc analysis. |
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4. Discusión
Se examinaron 100 sujetos con SOP y 100 sujetos control en relación con diversos parámetros clínicos, bioquímicos y radiológicos (Tabla 1) y se encontró una frecuencia significativamente mayor de trastornos relacionados con la tiroides en sujetos con SOP en comparación con los sujetos control. El hipotiroidismo fue la disfunción tiroidea más frecuente, con una frecuencia de HCS del 27% y una frecuencia de hipotiroidismo manifiesto del 3%. Algunos estudios han analizado previamente la HCS en sujetos con síndrome de ovario poliquístico. En un estudio realizado por Enzevaei et al. en Irán, se observó que el 25,5% de los sujetos tenían SCH , mientras que, en un estudio realizado por Sinha et al. en la población india, se detectó que el 22,5% de los sujetos con SOP tenían hipotiroidismo subclínico . Informes de pasado remoto también han indicado niveles elevados de TSH, tanto basales como inducidos por TRH .
La frecuencia significativamente mayor () de TIA en sujetos con SOP (25%) en comparación con los controles (2%) reportada en nuestro estudio está de acuerdo con la literatura previa. La frecuencia de AIT fue del 20,6% (AIT evidente) y del 26,9% (anticuerpos específicos tiroideos positivos) en uno de los primeros estudios multicéntricos prospectivos sobre la función tiroidea en SOP realizados por Janssen et al. en población alemana . Kachuei et al. también han encontrado una prevalencia significativamente mayor () de anticuerpos antitiroglobulina (anti-Tg ab) en sujetos con SOP en comparación con los controles normales en la población iraní . Pero en un estudio que incluyó anticuerpos no orgánicos específicos en sujetos de SOP por Petrikova et al. se encontró que la prevalencia de ab anti-TPO pero no de AIT era significativamente mayor en sujetos con SOP en comparación con los controles . Se ha sugerido que el mecanismo probable del hipotiroidismo subclínico en el SOP evoluciona a través de la obesidad asociada y el IMC alto. La condición proinflamatoria asociada y la IR, a través de un mecanismo aún indefinido, pueden estar conduciendo a una disminución de la actividad de la deiodinasa-2, lo que conduce a niveles relativamente bajos de T3 y niveles más altos de TSH . También se ha propuesto un mecanismo alternativo que indica obesidad que conduce a un aumento de los niveles de leptina que estimulan el hipotálamo causando un aumento de la secreción de TRH . Cualquiera de estas vías, o ambas, que funcionan simultáneamente, puede ser una explicación de la alta incidencia de SCH en el SOP. La alta incidencia de AIT probablemente se puede atribuir a un alto nivel de estrógeno y una baja progesterona presentes en el SOP, de manera similar a la que se encuentra en la menopausia . El estrógeno alto conduce a un aumento de la expresión de interferón ural en las células TH-1 y a un aumento de la expresión de IL-6, que es un potente mediador de la autoinmunidad, en las células T. Estos mediadores inflamatorios se proponen además para inducir la expresión de muchas moléculas FAS funcionales en los folículos tiroideos. Seguido de destrucción tiroidea a través de apoptosis, ya sea por ligando FAS de células tiroideas (Fasl) o por células TH-1 armadas con Fasl y proliferación de células T.
También se evaluó el impacto de la CHS en las características clínicas y bioquímicas de la población de estudio (Tabla 3). Uno de los hallazgos notables fue que aunque el grupo de SOP SCH y el grupo de SOP eutiroideo se compararon para el IMC, se encontró que la terapia HOMA-IR era significativamente más alta en el grupo de SOP SCH. Además, el HOMA-IR en el SOP eutiroideo fue significativamente más alto en comparación con los controles eutiroideos. Enzevaei et al. han reportado hallazgos contradictorios a los nuestros que indican que la SCH en SOP no tiene un impacto significativo en la IR (), pero han considerado que HOMA-IR >3.2 debe cortarse por resistencia a la insulina . Además, Ganie et al. en un estudio en población india, no se notificó diferencia significativa en la RI entre sujetos con SCH y eutiroides con SOP . Celik et al. en su estudio, informaron que en la población de Turquía, el grupo de hipotiroides y eutiroides en el SOP no fueron significativamente diferentes en términos de RI después de eliminar el impacto de confusión del IMC . Curiosamente, todos estos estudios reportaron una mayor RI HOMA en sujetos con SOP SCH en comparación con el SOP eutiroideo y también el corte para IR varió entre estos estudios. Pero Mueller et al. en su estudio, relataron asociación entre niveles elevados de TSH e IR independientemente del IMC . También en algunos estudios, se ha encontrado que el HOMA-IR está aumentado en el grupo de SCH en sujetos sin SOP . Además, Abd El-Hafez et al. se notificó una correlación significativa entre los niveles de TSH y la resistencia a la insulina en sujetos con SOP .
El aumento de la resistencia a la insulina en el establecimiento de SCH se ha atribuido previamente a una alteración de la translocación de los receptores de insulina GLUT-4 presentes en el músculo esquelético y el tejido adiposo .
También hemos encontrado perfiles lipídicos significativamente alterados y una mayor frecuencia de dislipidemia en el grupo de SOP SCH en comparación con el grupo de SOP eutiroideo. El perfil lipídico alterado se ha observado rampantemente entre los sujetos de SOP y se supone que se debe a la RI . Se supone que otros factores ambientales y genéticos también juegan un papel importante en la gravedad de la RI y la dislipidemia . Uno de ellos podría estar asociado al hipotiroidismo subclínico debido a mecanismos ya discutidos. El panorama general finalmente da lugar a MBS en algunos sujetos, que es en sí mismo otro factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares . En nuestro estudio hemos detectado una frecuencia significativamente mayor de factores de riesgo cardiovascular en sujetos con SOP en comparación con los controles. La frecuencia de estos factores de riesgo se encontró que era significativamente mayor en SCH PCOS grupo en comparación con eutiroideo PCOS grupo; también ambos PCOS grupos mostraron significativamente mayor frecuencia de los factores de riesgo en comparación con eutiroideo controles (Tabla 4). En estudios similares, Tuzcu et al. y Al Sayed et al. han notificado niveles significativamente más altos de colesterol total y LDL en sujetos con SCH en comparación con los controles, pero la población no se limitó a sujetos con SOP . En contradicción con nuestros hallazgos, Enzevaei et al. no se encontraron diferencias significativas en los perfiles lipídicos en el grupo de SCH y SOP eutiroideo . Laway et al. tampoco se obtuvo ninguna diferencia significativa en el perfil lipídico de los sujetos con SCH y SOP eutiroideo ; ambos no compararon la frecuencia de los factores de riesgo, ni se incluyó en la comparación a la población control eutiroidea.
Las notables diferencias en los hallazgos con respecto a la RI y el perfil lipídico en nuestro estudio de varios autores anteriores también se pueden atribuir a diferentes poblaciones incluidas en el estudio.
Cabe señalar que, a diferencia de la mayoría de los estudios anteriores en los que se incluyeron controles de sujetos que visitaban el hospital por afecciones distintas del SOP, hemos incluido específicamente controles sanos normales que representan mejor a la población. Además, los resultados de los estudios deben interpretarse teniendo en cuenta que solo hemos realizado anti-TPO ab y no anti-Tg ab, pero también hemos utilizado USG tiroides como una investigación adicional para apoyar nuestro diagnóstico de AIT. Los resultados también deben interpretarse teniendo en cuenta el hecho de que se dejó un número relativamente menor de sujetos en el grupo de SOP SCH y se justifican otros estudios con un tamaño de muestra más alto.
5. Conclusión
Con base en los hallazgos de nuestro estudio, concluimos que el SOP se asocia con una alta incidencia de trastornos tiroideos en comparación con la población normal, específicamente con SCH y AIT. Los factores de riesgo cardiovascular, a saber, hipertensión, dislipidemia e RI, son significativamente más altos en los sujetos con SOP en comparación con los sujetos de control normales. Además, se encontró que estos factores de riesgo que excluyen la hipertensión eran significativamente más altos en los sujetos con SOP con SCH en comparación con los sujetos con SOP eutiroides. Además, también se observó que el estado de SCH del sujeto de SOP no causa cambios significativos en otros parámetros bioquímicos, con la notable excepción del perfil lipídico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Contribución de los autores
Ambos autores, Qun Yu y Jin-Bei Wang, contribuyeron al trabajo por igual.