absztrakt
a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (Lyon, Franciaország) nemrégiben arra a következtetésre jutott, hogy 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-a dioxin (TCDD) emberi karcinogén. Kevés humán vizsgálat és kockázatértékelés készült mennyiségi expozíciós adatokkal. A szerzők korábban 3538 amerikai férfi vegyipari dolgozó becsült külső TCDD expozícióján alapuló expozíció-válasz elemzést végeztek, és pozitív tendenciát találtak minden rák esetében, növekvő kumulatív expozícióval. Ebben a tanulmányban 1988-ban 170 olyan munkavállaló adatait használták fel, akik mind becsült külső expozícióval, mind ismert szérum TCDD-szinttel rendelkeztek a kettő közötti kapcsolat levezetéséhez. Ezt a származtatott összefüggést használták a szérum TCDD-szintek időbeni becsléséhez mind a 3538 munkavállaló esetében, és új dózis-válasz elemzéseket végeztek kumulatív szérumszint alkalmazásával. Pozitív tendencia (p = 0.003) a becsült log kumulatív TCDD szérumszint és a rákos halálozás között találták. A férfiak esetében a rákban való halálozás túlzott élettartama (75 év) a TCDD napi 1,0 pg/testtömeg–kg-os bevitele, a háttérbevitel kétszerese, becslések szerint 0,05-0,9% – kal haladta meg a rákos halálozás háttér-élettartamának 12,4% – os kockázatát. Az ebből a kohorszból származó adatok összhangban vannak egy másik németországi epidemiológiai kockázatértékeléssel, és alátámasztják az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynökségének közelmúltbeli következtetéseit.
1997-ben a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség megállapította, hogy a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD) emberi karcinogén (1), és 2001-ben az amerikai kormány Nemzeti Toxikológiai programja követte a példát (internetcím: www.niehs.nih.gov). a TCDD állatokban multizit karcinogén; nem közvetlenül genotoxikus, és állatokban és emberekben számos szövetben jelen lévő aril-szénhidrogén receptoron keresztül működik (1). Az epidemiológiai bizonyítékok az összes rák általános feleslegére utalnak, kifejezett felesleg nélkül meghatározott helyeken.
1999-ben nyolc amerikai vegyi üzemben közzétettük a TCDD-vel szennyezett termékeknek (triklór-fenol vagy származékai) kitett 3538 férfi munkavállaló expozíció-válasz elemzését (2). Az expozíciós pontszámokat minden egyes munkavállalóhoz HOZZÁRENDELTÉK az egyes munkakörökhöz egy munkahelyi expozíciós mátrix alapján, amely viszont 1) a TCDD-vel való érintkezés becsült szintje, 2) a termék TCDD-szennyezettségének mértéke az egyes üzemekben az idő múlásával, és 3) a munkanap azon része, amely alatt a munkavállaló valószínűleg kapcsolatba került a TCDD-vel szennyezett termékekkel (3). Az üzemben előállított triklórfenol (vagy származék) mennyiségét nem használták fel, mivel ez a három tényező figyelembevétele után nem közvetlenül releváns az expozíció szintje szempontjából. Az expozíciós pontszámok lényegében az expozíció relatív rangsorolása voltak az összes munkavállaló között, lehetővé téve a kumulatív expozíciós pontszám kiszámítását és az expozíció-válasz tendenciák elemzését. Ezekben az elemzésekben szignifikáns pozitív tendenciát találtunk Az összes rák esetében, növekvő expozícióval.
ebben a tanulmányban 170 olyan munkavállaló adatait használtuk fel, akiknek szérum TCDD szintje és expozíciós pontszáma rendelkezésre állt, hogy megbecsüljük az expozíciós pontszámok és a szérum TCDD szint közötti kapcsolatot a kohorszunk mind a 3538 munkavállalója esetében. Ezután elvégeztük az összes rákos halálozás dózis-válasz elemzését a szérum kumulatív TCDD szintje szerint. Végül a szérumszint és a TCDD bevitel közötti becsült összefüggést használtuk a rákos halálozás kockázatának becsléséhez a TCDD bevitel szintje szerint, a napi testtömeg-kilogrammonkénti pikogrammokban. Ez az expozíciós mutató, amelyet a TCDD-nek való expozícióra vonatkozó közegészségügyi ajánlásokban hagyományosan használnak.
anyagok és módszerek
a nyolc üzem egyikében, ahol kohorszunk dolgozott, a TCDD szérumszintje (lipid korrigált) 199 munkavállaló számára volt elérhető 1988-tól; az utolsó expozíció idején mért szintekre való visszamenőleges extrapoláció céljából ezeket a munkavállalókat arra a 170-re korlátoztuk, akiknek 1988-as szintje meghaladta a 10 ppt-t, amelyet a háttérszint felső tartományának tekintettünk (érvényes visszamenőleges extrapoláció, amely a foglalkozási expozíció utáni állandó elimináció feltételezésén alapul, nem lehetséges, ha a szintek visszatértek a háttérbe). 1) a TCDD becsült felezési ideje (8.7 év (4)), 2) az egyes munkavállalók ismert munkatörténete, 3) egy egyszerű farmakokinetikai modell a TCDD tárolására és kiválasztására, és 4) az egyes munkavállalók által az idő múlásával betöltött minden egyes munka expozíciós pontszámai, regressziós elemzést végeztünk, amelyben a becsült TCDD-szintet az utolsó expozíció idején modelleztük a 170 munkavállaló expozíciós pontszámainak függvényében.
itt az y a szérumszint, a ++ az elsőrendű eliminációs sebesség állandó (8,7 év (4) felezési idő alapján), és az (években kifejezett) idő az expozíció vége és 1988 között. A hátsó extrapolációhoz 6,1 feltételezett háttérszintet (79 nem exponált munkavállaló medián szintjét, akiktől szintén vért vettek 1988–ban (5); tartomány, 2,0-19,7) levontuk, majd a hátsó extrapoláció befejezése után ismét hozzáadtuk.
ahol a becsült együttható (azaz az expozíciós pontszám egységenkénti dózissebessége), i a különböző munkákat indexeli 1 nak nek n, t0az i-edik munka megkezdésének idejére utal, ti pedig az i-edik munka befejezésének idejére utal. A legfontosabb feltételezések itt az, hogy 1) a szérumszint a külső expozíció szintjének függvénye, 2) Ez a funkció ésszerűen ábrázolható elsőrendű kinetikával, és 3) a külső expozíció szintje az expozíciós pontszámok alapján becsülhető meg. Az együtthatót lineáris regresszióval becsülték meg, elfogás nélküli modell alkalmazásával. Ezt a modellt azzal a feltételezéssel választottuk, hogy nulla kumulatív expozíciós pontszámot kell társítani a háttér feletti szérumszintekkel.
egyszerűsége miatt egy egyszerű, elsőrendű farmako-kinetikai modellt használtunk, mivel széles körben használják az irodalomban, bár bonyolultabb farmako-kinetikai modelleket is használhattak volna (7). Az érzékenységi elemzés során az adatokat 7,1 éves felezési idő feltételezésével is elemeztük, ez egy korábbi becslés a szakirodalomban (8).
miután megbecsültük a szérumszintekre és az expozíciós pontszámokra vonatkozó együtthatót, ezt a viszonyt használtuk a szérum TCDD szintek becsléséhez az idő múlásával a foglalkozási expozíció miatt (mínusz a háttérszint) a kohorszunkban lévő összes 3538 munkavállaló számára. Ugyanazt a Flesch-Janys et al. farmako-kinetikai modell (6). Ezután integráltuk ezeket az időspecifikus szérumszinteket az idő múlásával, hogy minden munkavállaló számára kumulatív szérumszintet vagy “görbe alatti területet” kapjunk a foglalkozási expozíció miatt. Ezután hozzáadtunk egy feltételezett 5 ppt / év háttérszintet (a sok iparosodott országban jellemzően feltételezett háttérszintet, és néhány elemzésben 6,1 ppt-t is használtunk; az eredmények kevéssé változtak, a feltételezett háttérszint kis változásaival).
a TCDD felépül és egyidejűleg kiválasztódik az expozíció során, majd a szérumszint csökken, mivel a TCDD fokozatosan kiválasztódik az expozíció után. Az 1. ábra szemlélteti a szérum TCDD szintek időbeli viszonyát a kumulatív szérumszinttel (a görbe alatti terület). Látható a szérumszint (ppt TCDD) egy hipotetikus munkavállaló számára, aki háttérszintnek van kitéve napi 1 pg/testtömeg-kg 20 éves korig, majd foglalkozásszerűen napi 20 pg/testtömeg-kg-nak van kitéve 30 éves korig.
kumulatív és korspecifikus 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD) szérumszintek (ppt) vs.férfi vegyipari dolgozók életkora, Egyesült Államok. A kumulatív szinteket elosztottuk 10-gyel.
kumulatív és korspecifikus 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD) szérumszintek (ppt) vs.férfi vegyipari dolgozók életkora, Egyesült Államok. A kumulatív szinteket elosztottuk 10-gyel.
expozíció-válasz analízist végeztek az összes daganatos mortalitásra vonatkozóan (256 rákos halálozás volt), és 5 ppt TCDD háttérszintet feltételeztek. Az elemzéseket Cox regresszió (a PHREG eljárás SAS statisztikai szoftverben) alkalmazásával végeztük, amelyben az időváltozó életkor volt (9). A modell egy expozíciós változóból (időfüggő) és a születési dátum kategorikus változóiból állt (négy kategória, rögzített). Részletek az eredeti kiadványban találhatók (2).
különböző expozíciós mutatókkal rendelkező modelleket illesztünk be, beleértve a kumulatív szérumszintet és a kumulatív szérumszint naplóját, különböző késleltetésekkel és átlagos expozícióval. A kumulatív szérumszintet és egy köbös spline modellt (10) (öt csomó; 5, 25, 50, 75 és 95 százalék) is elemeztük, ami viszonylag korlátlan expozíció-válasz görbét biztosít. Több modellt is felszereltünk kumulatív expozícióval, amelyek vagy küszöböt, vagy darabonként lineáris modellt feltételeztek, vagy mindkettő kombinációja. A küszöbmodell alacsony dózisok esetén sík vonalat feltételezett (a dózis növelésével nem növekszik a kockázat); majd egy becsült vágási ponton (a küszöbértéken) megkezdődött egy korlátlan lineáris dózisválasz. A darabonkénti lineáris modell lehetővé tette a dózisválasz két darabbal, mindegyik lineáris. Ezeknek a modelleknek a legjobb vágási pontjait vagy küszöbértékeit egy eliminációs folyamat választotta ki.
míg elemzésünk középpontjában a TCDD állt, néhány dózis-válasz elemzést is végeztünk becsült toxikus ekvivalensek (TEQ-k) alapján; a TEQ-k lehetővé teszik az összes dioxin és furán csoportosítását a toxikus ekvivalencia faktor (1) szerint. A TCDD-t az összes dioxin és furán közül a legmérgezőbbnek tartották, 1,0-es toxikus ekvivalencia faktorral. A TCDD az összes TEQ-k körülbelül 10% – át képviseli környezeti szinten (11), ami azt jelenti, hogy úgy gondolják, hogy a TCDD felelős az összes dioxin és furán toxicitásának körülbelül 10% – áért. Adatainkban azt feltételeztük, hogy a foglalkozási expozíció teljes egészében TCDD, más foglalkozási expozíció nélkül dioxinokkal és furánokkal, laboratóriumi adatok alapján, amelyek azt mutatják, hogy más dioxinok és furánok nem különböznek a saját munkavállalóink és a nem expozíciós kontrollok között (5). Feltételeztük, hogy a háttérszérumszint körülbelül 50 ppt TEQ volt az expozíció-válasz elemzéseinkben, 10-szerese az 5 ppt TCDD háttérszintjének. Ezután expozíció-válasz elemzést végeztünk TEQ-k alkalmazásával; ez egyenértékű volt a háttérszint hozzáadásával 50 ppt helyett 5 ppt eredeti elemzésünkben.
Az expozíció-válasz elemzések, amelyekben kumulatív szérumszintet alkalmaztak, regressziós együtthatót eredményeztek, lehetővé téve a kumulatív szérumszint egységenkénti (TCDD vagy TEQs) kockázat becslését. A TCDD (vagy TEQs) napi bevitelének kockázati becsléséhez az Egészségügyi Világszervezet (11) által elfogadott standard feltételezéseket használtuk, vagyis azt, hogy a szérumkoncentrációk (a lipidhez igazítva) tükrözik az összes testzsír koncentrációját; hogy a testzsír a testtömeg körülbelül 30% – át képviseli; és hogy egyensúlyi állapotban a TCDD (vagy TEQs) bevitelének minden egysége pikogrammonként / testtömeg-kilogrammonként naponta 10 egység pikogrammot eredményez gramm lipidenként (ekvivalens módon ppt lipid), vagy 2 egység nanogramm testtömeg-kilogrammonként.
férfiak és nők esetében a 75 éves kor feletti életkori kockázatot számították ki. Kohorszunk csak férfiakból állt, és a TCDD legtöbb rákos halálozási adatai csak férfiakon alapulnak. Úgy számítottuk ki a nők élethosszig tartó többletkockázatát, hogy feltételeztük, hogy a férfiak és a nők azonos relatív kockázatokkal rendelkeznek. Van azonban néhány állati bizonyíték a TCDD nemspecifikus hatásairól (1), így a kockázat extrapolálása a férfiaktól a nőkig minden rák esetében megkérdőjelezhető; a nők epidemiológiai bizonyítékai túl ritkák ahhoz, hogy útmutatást nyújtsanak. A két legjobban illeszkedő modell eredményeit használtuk. Feltételezték, hogy a háttér expozíció a születéstől kezdődik. A Versengő okokhoz igazodtunk (12). A túlzott kockázatot kétszeresére becsülték háttérszintek, amelyről azt feltételeztük, hogy napi 0,5 pg/testtömeg-kg bevitel, amely egyensúlyi állapotban körülbelül 5 ppt TCDD szinthez vezet a vér lipidjeiben. A TEQ-k kockázatbecsléséhez napi 10 pg/kg háttérbevitelt feltételeztünk, ami körülbelül 50 ppt TEQ-t eredményez a vér lipidjeiben. Háttér a teljes rák és a teljes halálozási arány az 1995-1997 – es évekre vonatkozó amerikai létfontosságú statisztikai adatokból származik (13).
eredmények
az 1. táblázat néhány leíró statisztikát ad a kohorsz számára. Bár a legtöbb munkavállaló csak néhány évig volt kitéve a TCDD-nek (átlagosan 2,7), 10 százalékuk több mint 8 évig volt kitéve. Ez a kohorsz erősen ki volt téve, amint azt az expozíció végén magas szérumszintjük bizonyítja. A teljes kohorsz becsült szérumszintje összhangban volt a 170 alany szérumszintjével, akiknek tényleges szérumadataink voltak. Az a növény, amelyben ez a 170 alany dolgozott (1.üzem), az expozíció növényenkénti eloszlásának közepén volt (2).
leíró statisztikák a TCDD-nek kitett férfi vegyipari dolgozók kohorszára,* Egyesült Államok
| statisztika . | érték . |
|---|---|
| nem. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin; SD, szórás.
a becsült szérumszintek 3444 munkavállalón alapultak, akik az expozíció-válasz analízisek kockázati csoportjaiba tartoztak; 94 munkavállalót nem vontak be az expozíció-válasz elemzésekbe, mivel nyomon követésük az első rákos megbetegedés elhalálozása előtti korban fejeződött be. Az ebben a táblázatban megadott összes szérumszint 6,1 ppt TCDD háttérszintet tartalmaz.
a nyomon követés átlagos éve 1989 volt, 24 évvel az expozíció befejezése után.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin; SD, szórás.
a becsült szérumszintek 3444 munkavállalón alapultak, akik az expozíció-válasz analízisek kockázati csoportjaiba tartoztak; 94 munkavállalót nem vontak be az expozíció-válasz elemzésekbe, mivel nyomon követésük az első rákos megbetegedés elhalálozása előtti korban fejeződött be. Az ebben a táblázatban megadott összes szérumszint 6,1 ppt TCDD háttérszintet tartalmaz.
a nyomon követés átlagos éve 1989 volt, 24 évvel az expozíció befejezése után.
az utolsó expozíció átlagos éve 1965 volt.
a 2.ábra a TCDD megfigyelt és előre jelzett szérumszintjeit mutatja a mért szérumszintek lineáris regressziója alapján a becsült expozíciós pontszámok alapján. A Spearman-korrelációs koefficiens az utolsó expozíció idején megfigyelt hátsó extrapolált szérumszint és az előre jelzett szérumszint között 0,65 volt ezen 170 munkavállaló esetében (p = 0,0001). A szérumszintnek az egész kohorszra vonatkozó expozíciós pontszámra vonatkozó regressziós együttható alkalmazása az egyes munkavállalók becsült szérumszintjét eredményezte az idő múlásával. A teljes kohorsz esetében az expozíció végén a kumulatív expozíciós pontszám és az expozíció végén a becsült szérumszint közötti Spearman-korrelációs együttható 0,90 volt.
várható szérumszint 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD) (ppt) férfi vegyipari dolgozóknál az expozíció végén, szemben a becsült hátsó extrapolált TCDD szinttel, Egyesült Államok.
várható szérumszintje 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD) (ppt) férfi vegyipari dolgozóknál az expozíció végén vs. a becsült vissza extrapolált TCDD szint, Egyesült Államok.
Az expozíció-válasz elemzésekben, amelyekben a COX regressziós analízisekben a kumulatív szérumszintet használták az összes rákos mortalitás előrejelzőjeként, a legjobban illeszkedő modell a kumulatív szérumszint (a görbe alatti terület) naplóját használta 15 év. Ennek a modellnek az együtthatója 0,097 volt (standard hiba, 0,032; p = 0,003; modell chi-négyzet statisztika = 11,3, 4 df). A kumulatív expozíció naplójának 15 éves késésével rendelkező modell jobban illeszkedik, mint a késleltetés nélküli analóg modell (modell chi-négyzet statisztika = 7,5, 4 df). Az adatokat úgy is elemeztük, hogy 7,1 éves felezési időt feltételeztünk (korábbi becslés a szakirodalomban (8)). A kapott expozíció-válasz együttható a log kumulatív szérum TCDD szintre (15 év késéssel) nem sokat változott (4 százalékkal alacsonyabb volt).
a köbös spline modell, amely nem ír elő egy adott formát a dózisválaszra, nem nyújtott jobb illeszkedést, mint az a modell, amelyben a kumulatív szérum naplója 15 évvel elmaradt (különbség -2 log valószínűségben, chi-négyzet statisztika = 0,9, 3 df; p = 0.83) használták, jelezve, hogy a kumulatív szérum naplójával rendelkező modell meglehetősen jó volt. Kategorikus elemzéseket végeztünk a kumulatív szérumszint szeptilisével is. Az elemzésből származó arányarányokat a 2.táblázat mutatja. A 3.ábra a kumulatív szérumszint (15 év késés) naplóját használó modell dózisválaszát mutatja a kategorikus adatelemzéssel együtt.
Arány arányok vs.kumulatív szérum szintje 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin férfi vegyipari dolgozók, Egyesült Államok.
Arány arányok vs.kumulatív szérum szintje 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin férfi vegyipari dolgozók, Egyesült Államok.
a kumulatív szérumszint szeptilis aránya( 15 év elteltével), * a TCDD-nek kitett férfi vegyipari dolgozók kategorikus elemzéséből, Egyesült Államok
| kumulatív szérumszint (ppt-évek) . | Arány Arány . | 95% – os konfidencia intervallum . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
a Szeptileket az összes elhunyt foglalkozási kumulatív szérumszintje (15 év késéssel) alapján választottuk ki, akiknél az értékek 0-nál nagyobbak voltak (egyes decedenseknél 0 érték volt, mert elmaradtak). A lemaradt alanyok a legalacsonyabb kategóriába tartoztak. Minden alanynak 6,1 ppt / év háttérszintje volt hozzáadva a foglalkozási expozícióhoz, legfeljebb 15 évvel a nyomon követés vége előtt (15 éves késés). A szeptilis rákos halálesetek száma 64 volt (tartalmazza a lemaradást), 29, 22, 30, 31, 32, illetve 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin.
a kumulatív szérumszint szeptilis aránya( 15 év elteltével), * a TCDD-nek kitett férfi vegyipari dolgozók kategorikus elemzéséből, Egyesült Államok
| kumulatív szérumszint (ppt-évek) . | Arány Arány . | 95% – os konfidencia intervallum . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
a Szeptileket az összes elhunyt foglalkozási kumulatív szérumszintje (15 év késéssel) alapján választottuk ki, akiknél az értékek 0-nál nagyobbak voltak (egyes decedenseknél 0 érték volt, mert elmaradtak). A lemaradt alanyok a legalacsonyabb kategóriába tartoztak. Minden alanynak 6,1 ppt / év háttérszintje volt hozzáadva a foglalkozási expozícióhoz, legfeljebb 15 évvel a nyomon követés vége előtt (15 éves késés). A szeptilis rákos halálesetek száma 64 volt (tartalmazza a lemaradást), 29, 22, 30, 31, 32, illetve 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin.
míg a kumulatív szérum naplója (15 év késéssel) ésszerű illeszkedést biztosított az adatokhoz, ez az expozíciós mutató nem illett olyan jól, mint a kumulatív expozíciós pontszám (15 év késéssel) naplója, amelyet a korábbi elemzésekben használtunk (2). A log valószínűségének javulása a log kumulatív szérumot használó modell és a log kumulatív expozíciós pontszámot alkalmazó modell között 3 volt.99. A priori a szérumszinten alapuló jelenlegi megközelítés, feltehetően releváns biológiai dózis, várhatóan jobban teljesít a rák előrejelzésében, mint a külső expozíciós pontszámokon alapuló korábbi megközelítésünk. Lehetséges, hogy a külső expozíciós pontszám becslésekor bevezetett pontatlanságok rosszabb illeszkedést eredményeztek. Mindkét mutató azonban jól illeszkedett az adatokhoz, és a belső dózis használata azzal az előnnyel jár, hogy lehetővé teszi a kockázatok értékelését a megengedett expozíció szabályozására használható egységek szempontjából.
expozíció-válasz elemzéseket is végeztek a becsült TEQ-k esetében; a kumulatív TEQ-k naplóját 15 éves késéssel használtuk, és feltételeztük, hogy a háttér steady-state szintje 50 ppt. Ezek az elemzések ismét jelentős pozitív tendenciát eredményeztek. Az illeszkedés nem volt olyan jó, mint a TCDD-t használó modell (expozíció-válasz együttható = 0,134; standard hiba, 0,051; p = 0,008; modell chi-négyzet statisztika = 9,2, 4 df).
egy darabonkénti lineáris modell, amelynek egyetlen vágási pontja 40 000 TCDD ppt-év volt, majdnem olyan jól illeszkedik, mint az a modell, amelyben a kumulatív szérumszint naplóját használták (modell chi-négyzet statisztika = 12,5, 5 df és 11,3, 4 df). A darabonkénti lineáris modell növekvő meredekséget mutatott 40 000 szérumig TCDD ppt-év, amely után gyakorlatilag lapos lineáris dózisválasz volt (tükrözve a dózisválasz a legnagyobb dózisoknál (2. táblázat)). A kohorsz körülbelül 10%-ának kumulatív szérum TCDD szintje több mint 40 000 ppt-év volt. Egy komponens hozzáadása egy küszöbmodellhez nem javította a nem késleltetett lineáris modell illeszkedését (modell valószínűsége = 12,4, 6 df).
megvizsgáltuk, hogy a megfigyelt pozitív dózisválasz konzisztens volt-e a vizsgált nyolc növény között. Hét növény esetében külön interakciós kifejezésekkel rendelkező interakciós modell növelte a modell valószínűségét a használt modellhez képest log kumulatív szérum a hagyományos statisztikai szignifikanciához közelítő mértékben (khi-négyzet statisztika = 13,6, 7 df; p = 0,06), jelezve a növények közötti némi, de nem szélsőséges heterogenitást. A nyolc növényen a log kumulatív szérum együtthatói (standard hibák) a következők voltak 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), és 0,21 (0,07).
a dózis-válasz görbe nagyon nagy dózisok esetén történő csökkenésének tendenciáját illetően, amelyet mind kategorikus, mind folyamatos elemzésekben megfigyeltünk, korábban (2) azzal érveltünk, hogy az expozíciót rosszul becsülték meg azoknál a munkavállalóknál, akik a legmagasabb TCDD-szintnek vannak kitéve. Számos ilyen munkavállaló nagyon rövid volt, magas expozíció a kiömlés tisztítása során. Ez a helytelen mérés lehet az egyik oka annak, hogy a dózis-válasz görbe nagyon nagy dózisok esetén csökken. További lehetőségek közé tartozik a telítettségi hatás, amelyben a nagyon magas expozíciónak nincs fokozott hatása az eredményre, vagy egy hipotetikus fogékony populáció kimerülése, mivel a relatív kockázatok növekednek, különösen egy magas háttéraránnyal rendelkező betegség (minden rák) esetén. A görbe nagyon magas expozíció esetén történő ilyen leválását más foglalkozási rákkeltő anyagok, köztük a kadmium (14), a radon (15), a dízel (16) és az arzén (17) expozíció-válasz görbéiben is megfigyelték. (Lubin et al. (18) azzal érveltek, hogy az arzénadatokban a mérési hiba magyarázhatja ezt a jelenséget.)
Az élettartam kockázatát úgy becsülték meg, hogy feltételezték a TCDD napi 1 pg/kg állandó bevitelét, napi 0,5 pg/kg háttér felett (vagy napi 10 pg/kg TEQs, napi 5 pg/kg TEQs háttér felett). Ez a bevitel egyensúlyi állapotban 10 ppt TCDD (vagy 100 ppt TEQ) vér lipidszintjéhez vezetne. Japán és Kanada napi 10 pg/kg tolerálható teqs beviteli szintet javasol, ami megközelítőleg megegyezik a TCDD napi 1 pg/kg bevitelével (1). Az Egészségügyi Világszervezet a dioxinok/furánok ajánlott napi bevitelét 1-4 TEQ–ra csökkentette 1998-ban (19), ami körülbelül 0,1-0,4 pg/kg / nap TCDD-nek felel meg.
Az élethosszig tartó többletkockázatra vonatkozó becslések eredményeit a 3.táblázat mutatja. Amikor a kumulatív szérumszint log-Ján alapuló modellt használtuk 15 év, az élettartam-többletkockázat (75 éves kortól) minden rák esetében 9/1000 volt a férfiaknál és 8/1000 a nőknél a TCDD expozíció 1,0 pg / kg / nap, a rákos halálozás háttérkockázata felett 11-12 százalék, feltételezett háttérbevitel mellett 0,5 pg / kg / nap. A darabonkénti lineáris modell alacsonyabb élettartamú kockázatot jelentett: 0,5 / 1000 a férfiak és a nők esetében. Ezek az eredmények szemléltetik az alacsony dózistartományban a túlzott kockázatbecslések érzékenységét a választott modellre.
a TCDD* vagy a TEQs* expozíció miatt bekövetkező bármely rákos halálozás várható élettartamának becslése kétszer háttérszinteken, Egyesült Államok
| expozíciós szint (pg/testtömeg kg/nap), szex . | modell . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
a TCDD* vagy a TEQs* expozíció miatt bekövetkező bármely rákos halálozás várható élettartamának becslése kétszer háttérszinteken, Egyesült Államok
| expozíciós szint (pg/testtömeg kg/nap), szex . | modell . | az élettartam túlzott kockázata a háttér felett . | 95% – os konfidencia intervallum . | háttérkockázat . | modell chi-négyzet statisztika . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
a 3.táblázat a teqs napi 10 pg / kg-os expozíciójának egész életen át tartó többletkockázatát is mutatja, ami a háttérszintek megduplázódását jelenti.
megbeszélés
a szérumban a kumulatív TCDD növekvő szintjével növekvő rákkockázatot találtunk, párhuzamosan a korábbi eredményeinkkel (2) a pozitív dózis-válasz összefüggés a rák és a kumulatív (külső) expozíciós pontszám között. Ez a megállapítás nem meglepő, tekintve a becsült szérumszint és a külső expozíciós pontszám közötti összefüggést. Az eredmény fontossága az, hogy lehetővé teszi a környezeti expozíció kockázatértékelését a közegészségügyi hatóságok számára hasznos egységekben: TCDD bevitel naponta.
amint azt korábbi cikkünkben (2) állítottuk, a pozitív dózisválasz valószínűleg nem más hipotetikus foglalkozási expozíciónak vagy életmódbeli tényezőknek köszönhető. Az egyéb foglalkozási expozíciók nem voltak konzisztensek az általunk vizsgált nyolc növény között, és nem várható, hogy korrelálnának a TCDD kumulatív expozíciójával az összes növényben. A dioxinon kívül csak egy ismert foglalkozási rákkeltő anyagot azonosítottak ebben a kohorszban, amely egyetlen növényben van jelen, és egyetlen, viszonylag ritka rákot (húgyhólyagot) érint. A hólyagrák kizárása az összes rákból nem változtatta meg a fennmaradó rákok pozitív dózisválaszát. A dohányzás vagy a társadalmi-gazdasági helyzet jelentős különbségei nem várhatók a különböző kumulatív TCDD expozíciós szintekkel rendelkező munkavállalók között. A nem dohányzással összefüggő rákok ugyanazt a dózisreakciót mutatták, mint a dohányzással összefüggő rák.
tudomásunk szerint csak egy korábbi kockázatértékelés volt egy epidemiológiai vizsgálat alapján, amelyet Becher et al. a német vegyipari dolgozók kohorszában (20). Ezek a szerzők módszertant alkalmaztak a kumulatív szérumszint becslésére, amely hasonló volt a miénkhez. Amikor a TCDD napi 1,0 pg/kg-os bevitelét és 10 éves késleltetést feltételeztek, három legjobban illeszkedő modelljük a férfiak (70 éves korig) 0,0013–0,0056-os élettartam-többletkockázatot eredményezett. Becslésünk szerint a két legjobban illeszkedő modellünk 70 éves korig (nem 75 éves korig, mint a 3.táblázatban) a férfiak esetében 0,007–0,0004 a TCDD napi 1,0 pg/kg bevitelére, ugyanabban a tartományban, amelyet Becher et al.
az élettartamra vonatkozó becsléseink modellfüggőek, amint ez gyakran előfordul a kockázatok alacsony szinteken történő értékelésekor, ahol a dózis-válasz görbe alakja nagy hatással lehet. Becslésünk az élettartam kockázatára 75 éves kor szerint, darabonként lineáris modell alkalmazásával, nem pedig a kumulatív dózis naplója nagyságrenddel alacsonyabb (0,0005 vs.0,009). Bár mindkét modell meglehetősen jól illeszkedik az adatokhoz, a darabonkénti lineáris modell előnyösebb lehet a log kumulatív dózismodellnél, mivel ez utóbbi korlátozott, hogy alacsony dózisoknál a legnagyobb meredeksége legyen. Ez a magas lejtés a rák arányának nagy növekedését jósolja az alacsony dózisú régióban a dózis kis növekedése esetén, ami irreális lehet. Mindkét modellen alapuló eredmények alátámasztják a 10-3-10-2 nagyságrendű élettartam – többletkockázatot a TCDD (vagy TEQs) környezeti expozíció esetén kétszer háttérszinten. Ez a becslés támogatást nyújt a Környezetvédelmi Ügynökség nemrégiben készített dioxinra vonatkozó kockázatértékelési tervezetéhez, amely hasonló becslésekkel rendelkezik az élettartam túlzott kockázatáról magas környezeti expozíció esetén (internetcím: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
megközelítésünknek számos korlátja van, amelyek pontatlanságot vezettek be. Például a TCDD felezési idejének állandó becslését használtuk; a gyakorlatban a felezési idő valószínűleg testtömeg szerint változik, amelyről korlátozott adataink voltak. Ennél is fontosabb, hogy egy vegyi üzemben 170 emberből álló mintára korlátozódtunk az expozíciós pontszám és a szérumszint közötti kapcsolat becslésére, és ezek a munkavállalók nem feltétlenül voltak reprezentatívak a vizsgálatban résztvevőkre. A munka története ebben az üzemben nem volt olyan részletes, mint néhány más növénynél, ami akadályozta a külső expozíciós pontszámok eredeti fejlődését ebben a növényben. Ez a korlátozás viszont pontatlanságot vezetett be a szérumszintek és az expozíciós pontszámok közötti kapcsolat becslésekor ebben a növényben, ami aztán befolyásolta a szérumszintek becslésének pontosságát az összes többi növény expozíciós pontszáma alapján. Mindazonáltal a kumulatív szérumszintek meglehetősen jó előrejelzőnek bizonyultak a rákra, és ésszerű illeszkedést biztosítottak az adatokhoz. Továbbá a kumulatív szérumszintek használata lehetővé tette számunkra, hogy a beviteli egységekben (pikogramok kilogrammonként naponta) becsüljük meg a kockázatot, amelyek a külső expozíciós pontszámokkal ellentétben hasznosak a közegészségügyi és szabályozó ügynökségek számára.
Az általunk vizsgált munkavállalók erősen ki voltak téve a TCDD-nek, és az expozíció szintje átlagosan három nagyságrenddel magasabb volt, mint a háttér (1589 ppt az utolsó expozíció idején, szemben az 5-10 ppt háttérrel). Az átlagot azonban azok a munkavállalók uralták, akik az expozíció eloszlásának felső 10% – ában voltak. A becsült medián szint az utolsó expozíció időpontjában lényegesen alacsonyabb volt, 98 ppt. Számos alanynak viszonylag alacsony volt a becsült expozíciós szintje. Kohorszunkban a becsült szérumszint 5., 10.és 25. percentilise az utolsó expozíció idején 18, 21, illetve 37 ppt volt. Tekintettel arra, hogy jelentős számú alany expozíciós szintje csak többszöröse volt a háttérnek, az expozíció-válasz adatok extrapolálása a háttérszintek kockázatának becsléséhez nem tekinthető ésszerűtlennek. A teljes dózis-válasz görbe alakját azonban továbbra is a legmagasabb expozícióval rendelkező munkavállalók határozták meg, akiknél magasabb volt a rák aránya. Ez a dilemma sok kockázatértékelésben jellemző.
az elsősorban patkányokból származó állati adatok nem szolgáltatnak következetes bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a TCDD-re adott karcinogén válasz küszöbértéke alacsony dózisszintek mellett van-e (19). Saját adatainkban a küszöbértékekkel rendelkező modellek (feltételezve, hogy alacsony dózisok esetén nem növekszik a kockázat) nem illettek olyan jól, mint a nélkülük lévő modellek.
vegye figyelembe, hogy adatainkban a rák relatív kockázata (aránya) a háttér expozíció megduplázódása miatt, egy 75 éves élettartam alatt, nagyon kicsi, 1,005-től 1,07-ig terjed. Ez a kis relatív kockázat azonban elegendő ahhoz, hogy a rákos halálozás 10-2 vagy 10-3 nagyságrendű többletkockázatot eredményezzen, mivel a rákos halálozás háttérkockázata 75 éves korig magas (12 százalék).
expozíció-válasz eredményeink egy német kohorsz (20) hasonló eredményeivel együtt támogatják a Környezetvédelmi Ügynökség közelmúltbeli dioxinkockázati értékelését. Az emberi adatoknak a kockázatértékeléshez való felhasználása, amennyiben rendelkezésre állnak az expozícióra vonatkozó mennyiségi becslések, az állatokra vonatkozó adatokkal szemben előnyt jelent az emberre vonatkozó kockázat becslésében, mivel elkerüli a rágcsálókról emberre történő extrapoláláshoz kapcsolódó bizonytalanságokat (21). Esetünkben szerencsések voltunk, hogy ésszerűen jó adatokkal rendelkeztünk az emberi expozíció becsléséhez, felülmúlva a sok epidemiológiai vizsgálatban rendelkezésre álló adatokat; képesek voltunk kihasználni a TCDD hosszú felezési idejét emberben és a szérum TCDD szintek elérhetőségét kohorszunk mintájában.
újranyomtatási kérelmek Dr. Kyle Steenland, Robert A. Taft Laboratories, Országos Munkahelyi Biztonsági és Egészségvédelmi Intézet, betegségellenőrzési és Megelőzési Központok, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-mail: [email protected]).
a szerzők elismerik Dr. Sue Nowlin és Amy Feng, akik értékes programozási segítséget nyújtottak. A kézirattervezettel kapcsolatban értékes megjegyzéseket kapott Dr. Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas és Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli L, Marlow D, Fingerhut M, et al. A retrospect job expozíciós mátrix a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin expozíció becsléséhez.
;
:
-39.
Michalek M, Pirkle J, Caudill s, et al. A Tcdd farmakokinetikája a Ranch Hand művelet veteránjaiban: 10 éves nyomon követés.
;
:
-20.
Piacitelli L, Sweeney M, Fingerhut M, et al. 2,3,7,8-szubsztituált PCDD-k szérumszintje a 2,3,7,8-TCDD szennyezett vegyi anyagoknak kitett munkavállalók körében.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurn P, et al. A poliklórozott dibenzo-p-dioxinok/furánok kumulált expozíciójának becslése és a daganatos halálozás SMR analízise dózisonként egy foglalkozásszerűen kitett kohorszban.
;
:
-62.
Tomaseth K, Salvan A. A 2,3,7,8-TCDD foglalkozási expozíciójának becslése a minimális fiziológiai toxikokinetikai modell alkalmazásával.
;
:
-55.
Pirkle J, Wolfe W, Patterson D, et al. Becslések a felezési ideje 2,3,7,8-TCDD Vietnam veteránok művelet Ranch Hand.
;
:
-71.
SAS Intézet, Inc. SAS Felhasználói útmutató: statisztika, 6.07-es verzió Szerk. Cary, NC: SAS Intézet, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. regressziós modellek a klinikai vizsgálatokban: a prediktorok és a válasz közötti kapcsolatok meghatározása.
;
:
-202.
Egészségügyi Világszervezet. A dioxinok egészségügyi kockázatának értékelése: a tolerálható napi bevitel (TDI) újraértékelése. WHO konzultáció május 25-29, 1998. Genf, Svájc: A WHO Európai Környezetegészségügyi központja és Nemzetközi Kémiai Biztonsági Program, 1988.
Gail M. a környezeti rákkeltő anyagok csökkentett expozíciójának előnyeinek mérése.
;
:
-47.
US Department of Health and Human Services (HHS). Egészség 1999. Budapest, Hungary: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L. dízel kipufogógáz és tüdőrák a teherfuvarozásban: expozíció-válasz elemzések és kockázatértékelés.
;
:
-8.
Hertz-Picciotto I, Smith A. megfigyelések az arzén expozíció és a tüdőrák dózis-válasz görbéjéről.
;
:
-26.
Lubin JH, Pottern LM, Stone BJ, et al. Légúti rák a rézolvasztók kohorszában: több mint 50 éves nyomon követés eredménye.
;
:
-65.
Sewall C, Lucier G. Receptor által közvetített események és az EPA dioxinkockázatok értékelése.
;
:
-22.
Becher H, Steindorf K, Flesch-Janys D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.