absztrakt

a makrofág aktivációs szindróma (mas) a felnőttkori Still-betegség (Still-betegség) potenciálisan halálos szövődménye. Míg egyre több bizonyíték támasztja alá az interleukin – 1 (IL-1) blokádot, mint a Still-betegség ígéretes kezelését, függetlenül attól, hogy a Still-kórhoz kapcsolódó MAS terápiás-e, továbbra sem tisztázott. Beszámoltunk egy 34 éves kaukázusi férfiról, akinek egy évtizedes kórtörténetében TNF-blokádra reagáló szeronegatív ízületi gyulladás volt, aki hirtelen lázzal, szerozitisszel, bicytopeniával, splenomegáliával, hepatitisszel és disszeminált intravaszkuláris koagulációval jelentkezett. Feltűnő hiperferritinémiát figyeltek meg fertőzés, rosszindulatú daganat vagy hemofagocitózis bizonyítéka nélkül a csontvelő biopsziáján. Az NK sejtek nem voltak kimutathatók a perifériás vérben, míg az oldható IL – 2 receptor emelkedett volt. Multiorganikus betegsége a metilprednizolon pulzus terápiával, az Anakinrával és a prednizon szűkülő lefolyásával együtt megszűnt. Ez az eset megerősíti azt az elképzelést, hogy a Still-betegség eredendően készen áll arra, hogy a MAS-t az egyik klinikai fenotípusként manifesztálja azáltal, hogy rávilágít az IL-1 szerepére, amely mind a Still-betegség, mind a kapcsolódó MAS mögött áll.

1. Bevezetés

a Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) magában foglalja a betegségfolyamatok spektrumát, amelyet jól differenciált mononukleáris sejtek felhalmozódása jellemez, amelyek makrofág fenotípusa hemophagocytás aktivitást mutat. Klinikailag a túlzott immunaktiváció szindrómájával jár, amely gyakran életveszélyes multiorganikus betegségben tetőzik, amelyet láz, pancytopenia, splenomegalia, hepatitis, encephalopathia és koagulopathia jellemez. A HLH-t elsődleges (családi) vagy másodlagos HLH-ba sorolják, a citolitikus útfehérjék homozigóta hiányának jelenlététől vagy hiányától függően . Pontosabban, a HLH, amely szisztémás kezdetű juvenilis idiopátiás artritiszben (sJIA), Still-kórban vagy más reumás betegségekben szenvedő betegeknél fordul elő makrofág aktivációs szindróma (MAS). Azonban ezeknek a reumás betegségeknek a fellángolása és a MAS nagyrészt megkülönböztethetetlen a klinikai és laboratóriumi okok alapján, ami jelentős diagnosztikai kihívást jelent a klinikusok számára. Ebben a tekintetben a nyílt MAS kialakulásának 10% – os kockázata mellett az SJIA részeként az sJIA-betegek további 30-40% – ánál lehet szubklinikai MAS a betegség fellángolása során, amely végül nyílt MAS-ban tetőzhet . Ezek a megfigyelések lehetővé tehetik azt a feltételezést, hogy az sJIA és a Still-kór eleve úgy van programozva, hogy az esetek jelentős részében mas-t nyilvánítson ki. Mindazonáltal továbbra sem világos, hogy a Still-betegség terápiás megközelítése alkalmazható-e a Still-betegség másodlagos MAS-jára vagy a HLH-specifikus kezelésre, például a HLH-94 vagy a HLH-2004 protokollra , a betegség súlyosságától függően kell alkalmazni. Példaként, míg az IL-1 blokád nagy figyelmet szentelt a Still-kór ígéretes terápiájaként, nem ismert, hogy ez is hatékony kezelés-e a Still-kórhoz kapcsolódó MAS-k számára, mivel a mai napig csak néhány ilyen esetről számoltak be. Itt egy 34 éves férfiról számolunk be, aki a Still-kór részeként fejlesztette ki a MAS-t, amelyet sikeresen kezeltek ANAKINRÁVAL HLH-specifikus protokoll nélkül, megszilárdítva a fent említett koncepciót, miszerint a MAS lehet A Still-betegség eredendően programozott klinikai fenotípusai.

2. Esettanulmány

a 34 éves kaukázusi Férfit kéthetes kórelőzményben vették fel a kórházunkba lázzal, nem exerciális mellkasi fájdalommal, hasi fájdalommal, súlyos májbetegséggel, thrombocytopeniával és koagulopathiával jellemzett multisystem betegség miatt.

a beteg a felvétel előtt két héttel a szokásos egészségi állapotában volt, amikor motorbalesetben elütött egy szarvast, és szinusz-és bordatöréseket szenvedett. A balesetet követően súlyosbodó láz, éjszakai izzadás, rossz közérzet, diffúz myalgia, nem-exertional mellkasi fájdalom és hasi fájdalom jelentkezett nála.

egy évtizedes kórtörténetében szenvedett szeronegatív gyulladásos ízületi gyulladás, amely szimmetrikus eloszlásban érinti a kis és a nagy ízületeket. Ízületi gyulladása remisszióban volt a külső reumatológus által felírt 50 mg sq heti etanercepttel összefüggésben, amelyet három évvel a bemutató előtt abbahagytak, mivel homályos látás, járászavar és paresztézia alakult ki a disztális alsó végtagokban. Ezek a tünetek az etanercept abbahagyása után megszűntek, így az etanerceptnek tulajdoníthatók. Azóta naponta 200 mg po hidroxi-klorokinnel kezelték. Míg a beteg a jelenlegi bemutatásig nem emlékezett az ízületi gyulladás jelentős fellángolására, tartós enyhe vagy közepesen súlyos ízületi fájdalmat szenvedett. Ízületi tünetei gyakran lázzal, torokfájással, mellhártyagyulladással és elenyésző erythemás kiütéssel járnak. Anyai nagyapja és nagynénje rheumatoid arthritisben szenvedett. Apai nagymamája myasthenia gravis volt. A baleset során egy szarvassal való érintkezés mellett tagadta az állatoknak való kitettséget vagy a beteg érintkezést.

a vizsgálat során a beteg mérsékelt szorongásban volt. A hőmérséklet 39,8 Celsius C volt, a vérnyomás 130/79 Hgmm volt, az impulzus 94 ütés / perc volt, az oxigéntelítettség pedig 98% volt, miközben környezeti levegőt lélegzett. A kötőhártya sápadt és icterikus volt. A felületes nyirokcsomók nem voltak tapinthatóak. A légzési hangok a tüdő kétoldali alsó 1/3-ában csökkentek. Nem volt perikardiális súrlódás. A hasa diffúz, a lép hegye tapintható volt. A jobb váll fölött erythemás makula kiütést észleltek. Nem volt szinovitis. A vizsgálat fennmaradó része figyelemre méltó volt.

laboratóriumi vizsgálatok azt mutatták, leukocita szám 14.900 / 6CL (referencia tartomány: 4000-10, 000 / 6CL; referencia tartomány zárójelben a következő laboratóriumi vizsgálatok), neutrofilek 12.900/1800-7000/1cl), hemoglobin 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), a vérlemezkék száma 21 000/CBL (150 000–400 000/kb), és az eritrocita ülepedési sebessége (ESR) 103 mm/h (0-15 mm/h). Hemoglobinszintje ezt követően csökkent, és elérte a 8,3 g/dL mélypontját a 3.kórházi napon. A vegyszerek szérum kreatinint mutattak 0,7 mg/dL (0,5–1,2 mg/dL), laktát–dehidrogenáz 441 e/L (112-225 E/L), aszpartát-aminotranszferáz 306 e/L (<38 E/L), alanin-aminotranszferáz 343 e/L (<41 e/l), alkalikus foszfatáz 117 e/l (40-129 e/l), albumin 2,9 g/dl (3,4-4,8 g/dl), összbilirubin 3.8 mg/dL (0,1–1,0 mg/dL) és közvetlen bilirubin 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg / dL). A Ferritin jelentősen emelkedett 4542 ng/mL (30-400 ng/mL) értéknél. A triglicerid 125 mg/dL volt (<200 mg/dL). A koagulációs vizsgálatok azt mutatták, hogy a PT-INR 1,61, PT 20,0 másodperc (12,5–14,9 másodperc), aPTT 78,5 másodperc (24,6–33,4 másodperc), D-dimer 13,02 KB/mL (<0,50 KB/mL), és fibrinogén 534 mg/dL (190-450 mg/dl), ami a disszeminált intravascularis COAGULATIO (DIC) pontszám 6, ami megfelel az overt DIC-nek . A vizeletvizsgálat nem mutatott fertőzést. A CT kétoldali pleurális folyadékgyülemet, enyhe splenomegáliát és kis mennyiségű ascitest mutatott. A beteget 3,375 gramm piperacillin/tazobaktám IV-vel kezdték 8 óránként, 1 gramm vankomicinnel 12 óránként, valamint 100 mg intravénás hidrokortizonnal 8 óránként. Tekintettel a lehetséges kullancsexpozíció melletti thrombocytopeniára és súlyos májbetegségre, empirikus kezelést folytattak 100 mg doxiciklinnel 12 óránként IV. Két negatív vérkultúra és jelentéktelen transthoracalis echocardiogram kizárta az endocarditist. A vizelet hisztoplazma antigént nem észlelték. A perifériás kenet nem mutatott intracitoplazmatikus morulákat. Az E. chaffeensis és az R. rickettsii szerológiái negatívak voltak, mint a hepatitis B, a hepatitis C és a HIV esetében. A csontvelő biopszia nem mutatott bizonyítékot hemophagocytosisra vagy hematológiai malignitásra. Az ANA pozitív volt 1/1250 hígításnál (foltos minta), míg a kettős szálú DNS, Smith, Ro, La és RNP antitestek negatívak voltak. A C3 és a C4 73 mg/dl (90-180 mg/dL), illetve 7 mg/dl (10-40 mg/dL) volt. Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Az Antineutrophil citoplazmatikus antitest negatív volt, csakúgy, mint a rheumatoid faktor, a ciklikus citrullinált antitest és a krioglobulin. A betegnél együttesen diagnosztizálták a Still-kórt, amely szerozitiszt, hepatitist és DIC-t mutatott, és intravénás metilprednizolonnal kezdték 1 gramm naponta 3 napig, valamint anakinra 100 mg SQ naponta. Általános állapota jelentősen javult, és a 9.kórházi napon anakinrán engedték ki, és a prednizon kúpos lefolyása volt. A mentesítés után a természetes gyilkos (NK) sejtek kimutathatatlanok voltak a perifériás vérében. Az oldható IL-2 receptor vérmintáját az 5.kórházi napon küldték el, amely enyhén emelkedett 1598 egység/mL-nél (45-1105 egység/mL). Ennek megfelelően a hemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) 5-ből 8 kritériumát teljesítette; láz, splenomegalia, bicytopenia, hyperferritinemia és NK-sejt nélkül . Ettől függetlenül a bicytopenia, a májbetegség és a koagulopathia két hónap alatt megszűnt HLH-specifikus kezelés nélkül. A megnövekedett ferritin és ESR szignifikánsan javult 6 hét alatt 192 ng/mL, illetve 24 mm/óra sebességgel. A szteroid elvékonyodása során a beteg poliartritisz fellángolása alakult ki. Mint ilyen, metotrexátot adtak hozzá, és lehetővé tették számára, hogy elvékonyítsa a prednizont. Ezt követően azonban abbahagyta az Anakinra szedését, és az ízületi gyulladás visszatérő fellángolása kezdett kialakulni. Mivel nem kívánta folytatni az Anakinra öninjekciózását, a metotrexátot mikofenolát-mofetilre állították át. Azóta a beteg jól maradt az ízületi gyulladás jelentős fellángolása nélkül.

3. Beszélgetés

amikor először értékeltük ezt a beteget, a szepszis a fő gondunk, és a beteg ennek megfelelően empirikus antibiotikumokat kapott. Valójában a szepszis és a MAS gyakran megkülönböztethetetlen a klinikai okok alapján. Ezenkívül a láz, a thrombocytopenia és a hepatitis aggodalomra adott okot a kullancs által terjesztett betegségek, különösen az ehrlichiosis miatt, tekintettel potenciális expozíciójára, és mint ilyen, empirikus doxiciklint kapott. Ennek ellenére a kiterjedt fertőző betegségek vizsgálata nem volt feltárva, beleértve a vérkultúrákat, az echokardiogramot, a perifériás vérkenetet és az e szerológiáit. chaffeensis és R. rickettsia. Ezenkívül a beteg általános klinikai állapota javult az immunszuppresszióval összefüggésben, ami valószínűtlenné teszi a fertőző etiológiát.

miután a fertőző betegséget kizárták, a Still-kór fellángolása volt a vezető differenciáldiagnózisunk, tekintettel a már létező betegségre, amelyet láz, torokfájás, szeronegatív ízületi gyulladás és elenyésző kiütés jellemez, valamint a leukocytosis, szerositis, hepatitis és koagulopathia a jelenlegi bemutatón. Később kiderült, hogy nem kimutatható NK-sejtekkel és emelkedett oldható IL-2 receptorral rendelkezik, és így teljesítette a HLH 5-ből 8 kritériumát: láz, splenomegalia, bicytopenia, hyperferritinemia és NK-sejt nélkül . A leukocytosis valószínűleg a Still-kór egyidejű fellángolását tükrözte, és az SLE-t kevésbé valószínűvé tette az alábbiakban ismertetett szerológiai eredmények ellenére. Betegünknek nem volt hepatomegalia vagy lymphadenopathia, amelyek viszonylag gyakoriak, de nem feltétlenül vannak jelen a MAS-ban, és a HLH-2004 kritériumok nem támaszkodnak ezekre a tulajdonságokra . Hasonlóképpen, a csontvelőben nem figyeltek meg hemofagocitózist; fontos azonban szem előtt tartani, hogy a hemofagocitikus képet csak a betegek 70% – ánál figyelték meg egy közelmúltbeli retrospektív esetsorozatban . Valójában a HLH diagnózisa nem feltétlenül igényli hemophagocytosis jelenlétét a csontvelőben . A reumás betegségben szenvedő felnőtt betegek mas diagnózisának egyik fő kihívása a végleges osztályozási kritériumok hiánya ebben a specifikus populációban. E tekintetben még meg kell vizsgálni, hogy a HLH-2004 kritériumok extrapolálhatók-e az MAS-ra. Esetünk teljesítette a Ravelli et al. és Kostik et al. ; fontos azonban szem előtt tartani, hogy ezeket a kritériumokat a gyermekpopulációra, azaz az sJIA-ra fejlesztették ki, de nem a felnőttkori Still-betegségre .

az SLE-re emlékeztető szerológiai jellemzők voltak, beleértve az ANA-t, az APLA-t és a hypocomplementemiát. Azonban a jelenlegi megjelenést megelőző klinikai jellemzők konstellációja, beleértve a lázat, a torokfájást és az elenyésző erythemás kiütést, valamint a neutrofil leukocitózist, inkább Still-betegségre utal, mint SLE-re . A szerológiai eredmények tekintetében fontos szem előtt tartani, hogy a TNF-blokkoló szerek sokféle autoantitestet indukálnak, beleértve az ANA-t és az APLA-t . Ezenkívül egy anekdotikus esetsorozat az APLA magas előfordulásáról számolt be Still-kórban . Tekintettel a multiorganikus betegség súlyosságára, a katasztrofális antifoszfolipid szindróma fontos differenciáldiagnózis volt. A CT-mellkason/hason/medencén azonban nem volt bizonyíték tromboembóliás betegségre, perifériás vérkenete pedig nem mutatott mikroangiopátiás képet. Míg kiderült, hogy hipokomplementémiája van, nem volt bizonyíték immunkomplex-vezérelt patológiára, például glomerulonephritisre, amely a hepatitis súlyosságával együtt arra vezetett minket, hogy a hipokomplementémia valószínűleg a csökkent KOMPLEMENT termelést tükrözi a májbetegség.

az ízületi gyulladása az etanercept hatására remisszióban volt, és a korábbi nyílt vizsgálatok a TNF-gátló terápia hatásosságára utalnak Still-kórban . Továbbá, a multiorgan betegség megszűnt a szteroid és Anakinra nélkül HLH-specifikus kezelés. Együttesen arra a következtetésre jutunk, hogy a Still-kór teljes körű megnyilvánulásait részben elfedte a korábbi TNF-blokkoló terápia, és hogy a TNF-blokkoló szer abbahagyása és a katasztrofális esemény, azaz a motorkerékpár-baleset valószínűleg a Still-betegség fellángolását mutatta be, amely MAS-ban tetőzött.

az elsődleges versus másodlagos HLH eredeti paradigmáját a közelmúltban megkérdőjelezték, mivel egyre több bizonyíték utal a MAS és a családi HLH közötti átfedő genetikai háttérre . Mindazonáltal jól elfogadott, hogy vannak bizonyos betegségek, amelyek hajlamosítják a beteget a HLH-ra, beleértve a fertőzést, a limfoid malignitást és a reumás betegségeket, különösen az sJIA-t és a Still-kórt. Valószínű, hogy a trigger-specifikus vagy az alapbetegség-specifikus terápia a kezelés legfontosabb eleme, és kiküszöböli a HLH-irányított protokoll szükségességét, mint például a HLH-94 vagy a HLH-2004, az esetek többségében ebben a kategóriában HLH. Egy ilyen hipotézist azonban a mai napig nem vizsgáltak szigorúan, ami homályossá teszi a MAS optimális terápiás megközelítését. Ami a Mas-t illeti Still-betegség, sikeres kezelés intravénás immunglobulinnal, metotrexáttal, ciklosporinnal vagy ciklofoszfamiddal szteroiddal/anélkül anekdotikus esetsorozatokról számoltak be . Ezeknek a gyógyszereknek a többsége azonban globálisan immunszuppresszív, és nem célzott hatásuk jelentős morbiditáshoz és halálozáshoz vezet a betegek nagy részében. Ezért kielégítetlen igény volt a betegség mechanizmusainak pontos meghatározására és minimálisan toxikus célspecifikus terápiák kifejlesztésére a Still-kór és a kapcsolódó MAS kezelésében. Az SJIA betegek széruma indukálta az IL-1 transzkripcióját a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben . Egyre több bizonyíték világít rá az IL-1 kiemelkedő szerepére, mint az sJIA vezetőjére, valamint a Still-kórra . Továbbá az IL-1-jelző blokád, például az Anakinra sikeres alkalmazásáról egyre gyakrabban számoltak be azoknál, akiknek mas-ja másodlagos az sJIA-nál . A HLH-ban az IL-1-jelátviteli útvonalhoz kapcsolódó gének fel vannak szabályozva . Ennek ellenére az IL-1 pontos szerepe a MAS patogenezisében továbbra sem tisztázott . az sJIA és a Still-kór számos klinikai, laboratóriumi és immunopatológiai jellemzővel rendelkezik, és kizárólag a megjelenés kora alapján különböztetik meg őket. Legjobb tudomásunk szerint azonban az IL-1 blokád sikeres kezeléséről csak három esetben számoltak be MAS felnőttkori Still-betegség esetén . Betegünk anakinrát kapott egyidejűleg nagy dózisú szteroiddal. Mint ilyen, azt állíthatjuk, hogy klinikai javulása a két gyógyszer vagy szteroid kombinációjának tulajdonítható. Szeretnénk azonban rámutatni, hogy az ízületi gyulladás visszatérő fellángolását szenvedett, miután önállóan abbahagyta az Anakinrát. Ezért úgy gondoljuk, hogy az IL-1 valószínűleg fontos szerepet játszott a betegségében. Végül valószínű, hogy bizonyos MAS-ban szenvedő betegek számára előnyös lehet A HLH-irányított kezelés, szemben az IL-1 blokáddal, még Still-betegség esetén is. Az ilyen betegek pontos azonosításához meg kell várnunk a jövőbeni vizsgálatokat, amelyek tisztázzák a szabályozatlan IL-1-jelátviteli kaszkádra utaló biomarkereket ebben a populációban, valamint az ilyen biomarkerek korrelációját az IL-1 blokádra adott klinikai válaszhoz.

összefoglalva, esetünk nemcsak újra hangsúlyozza az IL-1 kritikus szerepét a Still-kór patogenezisében, hanem további bizonyítékokat is hozzáad ahhoz az elképzeléshez, hogy a MAS a Still-kór velejárója annak bemutatásával, hogy mindkét betegség valószínűleg megosztja az IL-1 által vezérelt gyulladásos utat, mint gyakori betegségmechanizmust.

versengő érdekek

a szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.