Bevezetés
a neuroendokrin daganatok (NETs) lassan növekvő heterogén daganatok, amelyeket általában kedvező prognózissal tekintenek. Ez a heterogén neoplazmák csoportja, amelyet vagy nem működő daganatokként definiálnak, gyakran májmetasztázisokkal társulnak a diagnózis idején, vagy működő daganatok, amelyek peptidhormonokat választanak ki. Ezek a hormonok jellegzetes tüneteket okozhatnak, mint például a kipirulás, a hasmenés és a szívdobogás. A hálók viszonylag ritkák, előfordulási tartományuk 2,5-5,3 / 100 000 (1). A hálók elsősorban a gyomor-entero-hasnyálmirigy neuroendokrin traktusából származnak. A Gastro-entero-hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok (GEP-hálók) lehetnek karcinoid daganatok, amelyek a gyomor-bél traktus endokrin sejtjeiből származnak, vagy hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok (2).
2010 – ben az Európai neuroendokrin Tumor társaság (ENETS) és az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) Egészségügyi Világszervezete (WHO) és tumorcsomó-áttétek (TNM) stádiumrendszere elismerte az új osztályozási rendszert, amely három daganatosztályt azonosított (G1, G2, G3) a proliferatív index (mitotikus index és/vagy Ki 67) meghatározása szerint. Míg a hálók többségét jól differenciált daganatokként ismerik el (G1, G2), a neuroendokrin karcinómák a G3 kategóriába tartoznak (3).
a nyirokcsomók után a máj a NETs metasztázisok domináns helye. A szinkron májmetasztázisok a betegek 75-80% – ában vannak jelen, ami kulcsfontosságú kedvezőtlen prognosztikai tényező. Ha ez megvalósítható, mind az elsődleges tumor, mind a máj áttétek agresszív műtéti kezelése nagymértékben javítja az általános túlélési arányt (4-6). Az elsődleges máj neuroendokrin daganatok rendkívül ritkák, és más primer daganatok kizárásával diagnosztizálják őket. A metasztázisokhoz hasonlóan az elsődleges májhálók fő kezelése a műtéti reszekció (7,8).
jelenleg számos terápiás lehetőség létezik a metasztatikus hálók számára. Ez magában foglalja a műtétet (pl., nyílt reszekció, laparoszkópos reszekció, májtranszplantáció), orvosi terápia (pl. kemoterápia, bioterápia szomatosztatin analógokkal és interferonnal, termikus ablatív technikák (pl. rádiófrekvenciás abláció (RFA), mikrohullámú abláció, krioterápia) és embolizáció transzkatéter embolizációval, kemoembolizációval vagy radioembolizációval.
az RFA egy palliatív lehetőség, amelynek célja a hormonális tünetek megszüntetése és ellenőrzése. Ennek megfelelően laparoszkópos RFA-t javasoltak, amikor más kezelési módok, beleértve a kemoterápiát, szomatosztatin analógok, kemoembolizáció, reszekció sikertelen volt. Akyildiz et al. a neuroendokrin májmetasztázisok rádiófrekvenciás ablációjának egyik legnagyobb leendő tapasztalatáról számolt be. Akyildiz a vizsgálathoz ajánlott kiválasztási kritériumok közé tartozik a maximális daganatméret 10 cm, a daganatok maximális száma tizenöt, kevesebb, mint 20% máj érintettség. A tünetek enyhülését a laparoszkópos RFA-val kezelt betegek 97% – ánál sikerült elérni (9). Ezenkívül Berber et Siperstein bebizonyította, hogy nem volt szignifikáns növekedés a morbiditás ismételt ablációs esetekkel. Ez alátámasztja azt az elképzelést, hogy a laparoszkópos RFA ismétlődés esetén megismételhető (10).
a hisztopatológiai elemzés és a klinikai értékelés mellett a biokémiai profil fontos szerepet játszik a NETs diagnózisában. Szérum 5-hidroxi-indolejsav (5-HIAA) a szerotonin lebontásának terméke 24 órán keresztül nyert vizeletmintában mérhető, nagyon specifikus a hálókra. Az 5-HIAA-szint érzéketlensége azonban más keringő peptidhormonok mérését teszi szükségessé, mint például a Kromogranin a, A Kromogranin a 100% – ban specifikus és nagyon érzékeny marker a NETs számára (11-13). Másrészt a specifikus daganatokat specifikus hormonok jellemzik, mint például a hasnyálmirigy inzulinoma, amely az inzulin és a c-peptid emelkedett szintjével jár; ez igaz a gastrinoma és a Gastrin esetében is. Más markerek minden hálóban közösek, mint például a szinaptofizin, a neuron-specifikus enoláz (NSE) és a kalcitonin (4,14,15).
a képalkotó technikák jelentős szerepet játszanak a májmetasztázisban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében, ide tartozik a szomatosztatin receptor szcintigráfia, a CT-vizsgálat és az MR-képalkotás. Ezek a technikák segítenek kimutatni a májmetasztázisok jelenlétét, megbecsülve a tömeg jellemzőit, eloszlását és elhelyezkedését a főbb erekben. Sajnos mindezek a technikák sikertelenek voltak az alulméretezett májmetasztázisok azonosításában (azaz daganatok <0,5 cm átmérőjű).
Ez a beszélgetés a NETs májáttétek sebészeti kezelésére összpontosít, és megvizsgálja a sebészeti reszekció minden formáját, valamint a májátültetést.
nyílt műtéti reszekció
általában a májmetasztázisban szenvedő NETs betegek a két módszer egyikében vannak jelen: (I) jelentős májbetegség karcinoid szindrómával debulking vagy (II) korlátozott betegség potenciálisan gyógyítható agresszív gyógyító reszekcióval. Számos tanulmány megerősítette a máj metasztázisainak teljes májrezekcióját jelentősen javította a hosszú távú túlélést más konzervatív kezelésekhez képest (5,6,16-18).
agresszív műtéti reszekció növeli a NETs 5 éves túlélését magányos májmetasztázissal 100% – ra. Ahol a disszeminált metasztatikus hálók 51%-os 5 éves túlélési arányt szenvednek műtéti reszekció után (19). Számos tényező, köztük az elsődleges tumor helye, a szövettani fokozat és a májon kívüli metasztatikus helyek jelentős szerepet játszanak a teljes túlélésben (20,21). Az alkalmazott műtéti megközelítés a metasztázisok eloszlásától függ. Az unilobar metasztázisban az elsődleges tumor és a máj metasztázisának reszekciója szinkronban fejezhető be, míg a bilobar metasztázis gyakran hiányos bal lebeny reszekciót és jobb portális véna ligálást igényel, amelyet a jobb lebeny reszekció követ kétlépcsős megközelítésben (22).
az elsődleges tumor és a szomszédos mesenterialis nyirokcsomók reszekciója a túlélési arány jelentős növekedését eredményezi. Az agresszív műtéttel kapcsolatos fő aggodalom a betegbiztonság, a hepatectomia a hasi reszekciókkal együtt jelentős morbiditással és mortalitással járhat, különösen szinkron pancreatectomia (23). A jobb túlélésről Hill et al. amikor a máj reszekció párosul hasnyálmirigy hálók reszekció. Ezt a tanulmányt azonban jelentős szelekciós torzítás miatt kritizálták (24).
a biomarkerek jelentős csökkenése összefügg a tünetek enyhítésével és a betegség kontrolljával. Több nem reszekálható májmetasztázis esetén azonban egyetlen klinikai vizsgálat sem támogatja a műtétet más módozatokkal szemben. Ezenkívül a máj metasztázis reszekciója után a betegség kiújulását jelentették (25).
a műtéten belüli és posztoperatív karcinoid krízis elkerülése érdekében SSAs-sel történő operatív kezelés javasolt. Ez különösen kritikus a metasztatikus működő daganatok esetében, amelyeket gyakran karcinoid szindróma jellemez (26).
profilaktikus kolecisztektómia a hasi feltárás során májmetasztázisban szenvedő NETs betegeknél javallt. Ez a stratégia a szomatosztatin hosszú távú kezelésével járó epekövek elkerülésére, valamint a májáttétek máj artériájának embolizációja miatti epehólyag-nekrózis megelőzésére szolgál (27).
minimálisan invazív laparoszkópos műtét
az elhízást és a zsírmájat gyakran tekintik a metasztatikus májhálók műtéti reszekciójának fő akadályainak. A metasztatikus elváltozások gyakran számos és rendkívül vaszkuláris, a máj metasztatikus elváltozásainak több mint 90% – át a máj artéria biztosítja, így a reszekció technikailag nagyobb kihívást jelent. Ez megmagyarázhatja a metasztatikus májhálós daganatok, például az artériás embolizáció kevésbé invazív megközelítésének tendenciáját (28,29).
a laparoszkópos májreszekció sok sebész számára előnyös műtéti megközelítéssé vált a rövidebb operatív idő, a csökkent vérveszteség és a kisebb vérátömlesztés miatt, ráadásul az általános kórházi tartózkodás is drasztikusan csökkent, bizonyítva a fiziológiai funkciók korábbi javulását és újrakezdését (30-32). Ez a leginkább figyelemre méltó az elhízott betegeknél. Másodszor, kimutatták, hogy a laparoszkópos hepatectomia onkológiailag egészséges, egyenértékű a nyitott műtéttel (32).
laparoszkópos máj reszekció esetén a sebészeknek a beteg ellentétes oldalán kell tartaniuk a pozíciókat. Baloldali daganatok esetén az elsődleges sebész a beteg jobb oldalán van. Ez a helyzet lehetővé teszi az elsődleges sebész számára, hogy jobb kezét a bal oldalsó szegmens alá helyezze, ami lehetővé teszi a máj alacsonyabb visszahúzódását a bemetszéshez és a koszorúér-mellékletek megosztásához. A kézsegítő eszköz a jobb középső hasüregbe van behelyezve, a középvonali port mellett (1. ábra). A jobb májreszekció során a kézsegítő port elhelyezése jobb és laterális helyzetben van, a sebész pedig a beteg bal oldalán helyezkedik el, és behelyezi a bal kezét (2.ábra). A szelektív vaszkuláris izolációt a tűzőgép hepatectomia révén érik el. A reszekció során a májkapszulát bemetszjük, és a parenchyma vastagságát ultrahangos disszektorral vagy tissuelink eszközzel csökkentjük (3.ábra). A parenchima kezdeti 2 cm-es bemetszése után a fennmaradó reszekciót endovaszkuláris tűzőgéppel fejezzük be. A homeosztázist ezt követően argon gerendával érik el, majd biológiai ragasztók alkalmazásával fejezik be.
a közelmúltban közzétettük tapasztalatainkat, amelyek összehasonlítják a Glisson kapszulát laparoszkópos a máj reszekciójának megnyitásához a nettó májmetasztázisok kezelésére. A laparoszkópos máj reszekciója alacsonyabb, 27% Az átlagos 14 hónapos intervallumban, szemben a 47% – kal az átlagos 15,9 hónapos intervallumban nyílt reszekcióban. A laparoszkópos reszekció rövidebb operatív idővel és kórházi tartózkodással jár. A laparoszkópos csoportban a teljes 3 éves túlélés és a 3 éves betegségmentes túlélési arány sorrendben 100%, illetve 73,3%. A szövődmények alacsonyabbak voltak a laparoszkópos csoportban a nyílt műtéti csoporthoz képest. Ezenkívül a laparoszkópos műtét biztonságosnak és megvalósíthatónak tekinthető nagyobb, kisebb, atipikus és még redo hepatectomia esetén is. A metasztázisok száma azonban nem haladhatja meg a négyet, és nem igényel hosszabb hepatectomiát a negatív margók eléréséhez (33).
májátültetés
a májátültetést egy másik műtéti lehetőségnek kell tekinteni, ha mind a műtéti, mind az orvosi kezelés nem szünteti meg a betegséget (34,35). Sajnos a visszatérő májbetegségből származó májátültetés utáni halálozás továbbra is komoly aggodalomra ad okot. Az ötéves ismétlődésmentes arányok 25-50% között változnak (36). A májtranszplantáció megvalósítható lehetőség fiatal betegek számára (<50 éves), nem reszekábilis tumorral, alacsony ki-67 indexszel és nem májbetegséggel (15,37). A gyanús májon kívüli elváltozásokat feltáró laparoszkópiával vagy laparotómiával kell értékelni a májátültetés megkezdése előtt.
a májátültetés előtt az elsődleges daganatot és nyirokcsomókat ki kell választani. Ez segít elkerülni a hasnyálmirigy vagy a bél reszekciójának a transzplantációs művelettel való összekapcsolásával kapcsolatos magas perioperatív kockázatokat (36,38). Ezenkívül a korábbi primer tumor reszekció segít meghatározni a háló kórszövettani jellemzőit, beleértve a Ki-67 indexet, valamint a differenciálódás mértékét, amelyek jelentősek a beteg kiválasztásában transzplantáció. A betegek kiválasztási kritériumai közé tartoznak az alacsony fokú daganatos betegek, G1, tíz százalékos vagy annál kisebb Ki-67 index és 2 vagy kevesebb mitózis nagy teljesítményű mezőnként (39).
a kezelhetetlen karcinoid szindróma és a májelégtelenség tünetei mind a májtranszplantáció indikációi. A transzplantáció kiválasztási kritériumainak azonban biztosítaniuk kell a klinikai javulást. Következésképpen a beteg életminőségének javulásának meg kell haladnia mind a májátültetés, mind az immunszuppresszió jelentős kockázatát (36,40,41).
annak ellenére, hogy a kemoterápiák, az artériás embolizáció és a visszatérő tumor agresszív műtétje javíthatja a túlélési arányt (42), tekintettel a donor szervek iránti igényre és a tisztességes kiválasztási kritériumok szükségességére, a májtranszplantáció ellentmondásos (41).
következtetések
számos műtéti lehetőség áll rendelkezésre a NETs májáttétek kezelésére. A kezelés megválasztása a tünetektől, a metasztázisok eloszlásától, a tumor szövettani jellemzőitől függ. Ennek ellenére nincs bizonyítékokon alapuló adat, amely összehasonlítaná a műtétet más májirányú kezelési lehetőségekkel, például termikus ablációs technikákkal, embolizációval és szomatosztatin analógokkal a metasztatikus Net-ben szenvedő betegek kezelésében. A jövő biztatóbbnak tűnik a változó kezelési lehetőségekkel. Bár az agresszív műtéti reszekció továbbra is a kezelés arany standardja, a tapasztalt laparoszkópos májsebészek laparoszkópos lehetősége biztonságos, megvalósítható és korábbi gyógyulást és kevesebb szövődményt biztosít. A betegeket azonban multidiszciplináris csoport felügyelete mellett kell kezelni annak garantálása érdekében, hogy az összes kezelési lehetőséget feltárják mind a diagnózis, mind a nyomon követés során.
Köszönetnyilvánítás
közzététel: I.a kutatás és a munka minden pénzügyi és anyagi támogatását a Tulane Egyetem és a Tulane Egyetemi Kórház teljes mértékben támogatta; II. a szerzőknek nincsenek pénzügyi érdekeltségeik olyan vállalatokban vagy más jogalanyokban, amelyek érdekeltek a hozzájárulásban szereplő információkban; III) ezenkívül nincs más jelentendő összeférhetetlenség.
- Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Száz évvel a “carcinoid” után: a neuroendokrin daganatok epidemiológiája és prognosztikai tényezői 35 825 esetben az Egyesült Államokban. J Clin Oncol 2008;26: 3063-72.
- Rossi RE, Massironi S, Spampatti MP, et al. Májmetasztázisok kezelése emésztőrendszeri neuroendokrin daganatokban szenvedő betegeknél. J Gastrointest Surg 2012;16: 1981-92.
- Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Az emésztőrendszer neuroendokrin neoplazmáinak nómenklatúrája és osztályozása. Ban ben: WHO az emésztőrendszeri daganatok osztályozása. Franciaország: Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC), Lyon 2010. IARS, 2010: S1-S14.
- Basuroy R, Srirajaskanthan R, Ramage JK. Multimodális megközelítés a neuroendokrin tumor májmetasztázisok kezelésében. Int J Hepatol 2012;2012: 819193.
- Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Máj neuroendokrin metasztázisok: a beavatkozás megváltoztatja az eredményeket? J Am Coll Surg 2000; 190: 432-45.
- Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. A máj neuroendokrin metasztázisainak műtéti kezelése: a reszekció iránti kérelem a túlélés növelése érdekében. J Am Coll Surg 2003;197: 29-37.
- Huang YQ, Xu F, Yang JM, et al. Primer máj neuroendokrin karcinóma: 11 eset klinikai elemzése. Hepatobiliaris Pancreat Dis Int 2010;9: 44-8.
- Yalav O, AK, AK, AK, et al. Elsődleges máj neuroendokrin tumor: öt eset különböző preoperatív diagnózisokkal. Turk J Gastroenterol 2012;23: 272-8.
- Akyildiz HY, Mitchell J, Milas M, et al. A neuroendokrin májmetasztázisok laparoszkópos rádiófrekvenciás termikus ablációja: hosszú távú nyomon követés. Sebészet 2010;148: 1288-93; vita 1293.
- Berber E, Siperstein AE. Perioperatív eredmény a májdaganatok laparoszkópos rádiófrekvenciás ablációja után: 521 eset elemzése. Surg Endosc 2007;21: 613-8.O ‘ Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, et al. A keringő kromogranin A gyors radioimmunvizsgálata: in vitro stabilitás, a neoplasia neuroendokrin jellegének feltárása és a szervi elégtelenség hatásainak értékelése. Clin Chem 1989; 35: 1631-7.
- O ‘ Connor DT, Deftos LJ. A kromogranin a szekréciója peptidtermelő endokrin daganatok által. N Engl J Med 1986; 314: 1145-51.
- Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, et al. Egy poliklonális antiszérum a kromogranin A és B ellen–a neuroendokrin tumorok új érzékeny markere. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:145-55.
- Oberg K, Stridsberg M. Kromograninok mint diagnosztikai és prognosztikai markerek neuroendokrin tumorokban. Adv Exp Med Biol 2000;482: 329-37.
- Steinm XXL T, Kianmanesh R, Falconi M, et al. Konszenzus irányelvek az emésztőrendszeri (neuro)endokrin tumorokból származó májmetasztázisokban szenvedő betegek kezelésére: foregut, midgut, hindgut és ismeretlen primer. Neuroendokrinológia 2008; 87: 47-62.
- Frilling a, Sotiropoulos GC, Li J, et al. Neuroendokrin májmetasztázisok multimodális kezelése. HPB (Oxford) 2010;12:361-79.
- Mayo SC, de Jong MC, Bloomston M, et al. Műtét versus intraarteriális terápia neuroendokrin májmetasztázis esetén: multicentrikus nemzetközi elemzés. Ann Surg Oncol 2011;18: 3657-65.
- Chen H, Hardacre JM, Uzar a, et al. Izolált májmetasztázisok neuroendokrin daganatokból: meghosszabbítja-e a reszekció a túlélést? J Am Coll Surg 1998;187: 88-92; vita 92-3.
- Frilling a, Li J, Malamutmann E, et al. Neuroendokrin tumorokból származó májmetasztázisok kezelése a májbetegség mértékéhez viszonyítva. Br J Surg 2009; 96: 175-84.
- Saxena A, Chua TC, Sarkar A, et al. Az indolens advanced neuroendokrin neoplazmák (nens) radikális májmetasztázisát követő progresszió és túlélési eredmények támogatják az agresszív sebészeti megközelítést. Sebészet 2011;149: 209-20.
- Cho CS, Labow DM, Tang L, et al. A szövettani fokozat korrelál a máj neuroendokrin neoplazmák reszekciója utáni eredménnyel. Rák 2008;113: 126-34.
- Kianmanesh R, Sauvanet a, Hentic O, et al. Kétlépcsős műtét szinkron bilobáris májmetasztázisok az emésztőrendszeri endokrin daganatokból: biztonságos megközelítés a radikális reszekcióhoz. Ann Surg 2008;247: 659-65.
- D ‘ Angelica M, Martin RC 2., Jarnagin WR, et al. Major hepatectomia egyidejű pancreatectomiával előrehaladott hepatobiliáris rák esetén. J Am Coll Surg 2004;198: 570-6.
- Hill JS, McPhee JT, McDade TP, et al. Hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok: a műtéti reszekció hatása a túlélésre. Rák 2009;115: 741-51.
- Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metasztatikus endokrin daganatok: orvosi kezelés, műtéti reszekció vagy májátültetés. Világ J Surg 1996;20: 908-14; vita 914-5.
- Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Konszenzusos jelentés a szomatosztatin analógok használatáról a gasztroenteropancreatikus rendszer neuroendokrin tumorainak kezelésére. Ann Oncol 2004;15: 966-73.
- Benkel M, Brasch F, Neumann JD, et al. Az epehólyag rosszul differenciált neuroendokrin kissejtes karcinóma. Zentralbl Chir 2012;137: 71-2.
- Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, et al. Májmetasztázisok kezelése neuroendokrin daganatokban szenvedő betegeknél: átfogó áttekintés. Int J Hepatol 2011;2011: 154541.
- Atwell TD, Charboneau JW, Que FG, et al. A májra áttétes neuroendokrin rák kezelése: az ablatív technikák szerepe. Cardiovasc Intervent Radiol 2005;28: 409-21.
- Morino M, Morra I, Rosso E, et al. Laparoszkópos vs nyitott máj reszekció: összehasonlító tanulmány. Surg Endosc 2003;17: 1914-8.
- Polignano FM, Quyn AJ, de Figueiredo RS, et al. Laparoszkópos versus nyitott máj szegmentectomia: prospektív, eset-egyeztetett, szándék-to-treat elemzése a klinikai eredmények és a költséghatékonyság. Surg Endosc 2008;22:2564-70.
- Buell JF, Thomas MT, Rudich S, et al. Tapasztalat több mint 500 minimálisan invazív májkezeléssel. Ann Surg 2008;248: 475-86.
- Kandil E, Noureldine SI, Koffron a, et al. A laparoszkópos és nyílt reszekció eredményei neuroendokrin májmetasztázisok esetén. Sebészet 2012;152: 1225-31.
- Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Iránymutatások a gastroenteropancreaticus neuroendokrin (beleértve a karcinoid) tumorok (NETs) kezelésére. Bél 2012; 61: 6-32.
- Grossman EJ, Millis JM. Májtranszplantáció nem hepatocelluláris carcinoma malignitás esetén: Jelzések, korlátozások és a jelenlegi irodalom elemzése. Máj Transpl 2010;16: 930-42.
- Le Treut YP, gr Bcgoire E, Belghiti J, et al. A metasztatikus endokrin daganatok májtranszplantációja utáni hosszú távú túlélés előrejelzői: 85 esetű francia multicentrikus jelentés. Am J Transzplantáció 2008; 8: 1205-13.
- Pavel M, Baudin E, Couvelard a, et al. Enets konszenzus Irányelvek a foregut, midgut, hindgut és ismeretlen primer neuroendokrin neoplazmákból származó máj-és egyéb távoli metasztázisok kezelésére. Neuroendokrinológia 2012; 95: 157-76.
- M. D. A., Tagkalos E., Paul A., et al. Májtranszplantáció neuroendokrin hasnyálmirigy-daganatok májmetasztázisaihoz: túlélésen alapuló elemzés. Transzplantáció 2011; 91: 575-82.
- Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. A neuroendokrin tumorok patológiás osztályozása: a nómenklatúra, az osztályozás és a staging rendszerek áttekintése. Hasnyálmirigy 2010; 39: 707-12.
- Lang H, Oldhafer KJ, Weimann a, et al. Májátültetés metasztatikus neuroendokrin daganatok esetén. Ann Surg 1997;225: 347-54.
- Frilling a, Malago M, Weber F, et al. Májátültetés metasztatikus endokrin daganatokban szenvedő betegek számára: egyközpontú tapasztalat 15 beteggel. Máj Transpl 2006;12: 1089-96.
- Gregoire E, Le Treut YP. Májátültetés primer vagy szekunder endokrin daganatok esetén. Transpl Int 2010;23: 704-11.